《科学》子刊：新冠病毒破坏了嗅觉神经元的支持细胞，导致嗅觉功能受损

　　最近，国外的新冠病毒感染人数还在节节攀升，毫无平息之态。

　　经过了过去几个月的“磨炼”，大家基本已经充分了解了新冠病毒感染可能出现的症状，发烧，乏力，丧失嗅觉......丧失嗅觉是典型症状之一，虽然其他类型的病毒感染也可能出现这一症状，但表现多是类似鼻炎[1]，新冠病毒却基本没有，而且其他病毒感染导致的嗅觉丧失的恢复需要几个月[2-4]，新冠病毒只需要几周[1]。

　　这就说明，新冠病毒和其他病毒在导致嗅觉丧失这一点上似乎有不同的机制，一般病毒是直接损伤嗅觉神经元，那新冠病毒又是攻击的谁呢？

　　

　　图片来自pexel.com

　　最近发表在《科学·进展》杂志上一项研究[5]给出了答案。哈佛大学医学院的研究人员发现，嗅觉神经元并不表达可以和新冠病毒结合的ACE2受体，表达ACE2的是为嗅觉神经元提供代谢和结构支持的支持细胞，以及一些干细胞和血管周细胞。嗅觉丧失是因为它们受到攻击后，嗅觉神经元无法独立地完成气味信号的传递导致的。

　　人的鼻腔上皮分为呼吸上皮和嗅觉上皮，它们包含的细胞类型和功能都不同。呼吸上皮与上呼吸道大部分相连，一般认为它起到把呼吸进鼻腔的空气进行加湿的作用，主要包含的细胞有基底细胞、纤毛细胞、分泌细胞和微绒毛细胞。

　　嗅觉上皮负责气味检测，主要包含嗅觉神经元、支持细胞和基底细胞。

　　嗅觉神经元靠纤毛上的受体识别气味信号，传递给大脑。支持细胞则组成嗅上皮的黏液层，方便气味分子的分子运动，接触神经元的纤毛，并且在结构上支撑嗅觉神经元，对潜在的破坏性物质进行吞噬或者发挥解毒作用。基底细胞分为两种，球形基底细胞和水平基底细胞，分别负责正常上皮周转过程中再生为嗅觉神经元和组织损伤时作为干细胞被激活。

　　为了搞清楚新冠病毒的攻击目标，研究人员先是定量化地分析了另一项研究中，四个人的鼻活检样本中的基因表达情况，发现嗅觉神经元既不表达ACE2受体，也不表达帮助新冠病毒和ACE2受体结合的蛋白酶TMPRSS2，但在支持细胞和水平基底细胞中却发现了它们的表达。

　　

　　嗅上皮中不同类型细胞的AXE2和TMPRSS2的表达情况，嗅觉神经元（OSN）均没有表达

　　通过对比呼吸上皮和嗅上皮，研究人员发现，支持细胞在嗅上皮中表达频率最高，但仍略低于呼吸上皮中的纤毛细胞和分泌细胞。另外，虽然所有类型的基底细胞都表达ACE2，但嗅上皮中的基底细胞的表达频率也要低于呼吸上皮的。

　　嗅上皮中支持细胞ACE2和TMPRSS2的表达水平和非鼻呼吸道中的相似，基于下呼吸道也是新冠病毒已知的感染部位之一，研究人员认为，嗅上皮中的这些除了嗅觉神经元之外的细胞，可以受到新冠病毒的直接感染。

　　在小鼠中进行的实验同样表明，ACE2和TMPRSS2不在嗅觉神经元表达，而只在嗅上皮的另外两类细胞中表达。对嗅上皮的免疫染色实验也证实了，ACE2在支持细胞中表达，而且特异性地定位在了支持细胞的微绒毛上。

　　

　　嗅上皮顶端高倍放大图像，支持细胞微绒毛上有ACE2表达（绿），但与嗅觉神经元的纤毛（蓝）不重叠

　　病毒在侵染细胞时，会造成细胞损伤和再生，研究人员还利用小鼠研究了在这种情况下，ACE2表达的情况。

　　损伤后，ACE2和TMPRSS2在支持细胞和激活的水平基底细胞中表达，水平基底细胞我们提到过，在组织损伤时会作为干细胞被激活，再生为嗅上皮细胞，这意味着，嗅上皮的再生能力在新冠病毒感染时可能受损。

　　最后，研究人员还检查了嗅球中ACE2和TMPRSS2的表达情况。嗅球是端脑皮质的一部分，是嗅觉的初级神经中枢，原则上来说，嗅球受损也会引起嗅觉丧失，和嗅觉神经元受影响与否无关。

　　分析结果同样表明，嗅球中的神经元也不存在ACE2的表达，而只在血管细胞，主要是血管周细胞中表达，这些细胞参与血压调节、炎症反应和维持血脑屏障。

　　研究人员重新分析了10个神经系统不同区域的测序数据集，发现这些部位的神经元几乎都没有ACE2和TMPRSS2的表达，和免疫染色的结果一致。

　　综合这些发现，研究人员认为，新冠病毒和其他经呼吸道感染的病毒有所不同，它造成的嗅觉丧失是通过攻击支持细胞和基底细胞等细胞，“孤立”嗅觉神经元，造成了嗅觉神经元的功能障碍，而非是直接攻击嗅觉神经元导致的。

　　

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　　研究人员表示，新冠病毒不直接针对嗅觉神经元可能是个好消息，这意味着患者嗅觉丧失的恢复应该比较快，但另一方面来说，非神经元的细胞会受到新冠病毒攻击也让人感到担忧，像血管周细胞，它既然负责维持血脑屏障，那受到攻击后出现漏洞，就有可能让病毒趁势进入大脑，而病毒进入大脑会带来怎样的影响还是未知的。

　　研究的通信作者Sandeep Robert Datta博士表示，研究人员们迫切地需要对来自感染者的组织进行更深入的研究，“我们还需要知道比现在更多的信息”[6]。

　　参考资料：

　　[1] Lechien J R , Chiesa-Estomba C M , Siati D R D , et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study[J]. 2020.

　　[2] Welgelussen A, Wolfensberger M. Olfactory Disorders following Upper Respiratory Tract Infections[J]. Advances in oto-rhino-laryngology, 2006: 125-132.

　　[3] Duncan H J, Seiden A M. Long-term Follow-up of Olfactory Loss Secondary to Head Trauma and Upper Respiratory Tract Infection[J]. Archives of Otolaryngology-head & Neck Surgery, 1995, 121(10): 1183-1187.

　　[4] Cavazzana A, Larsson M, Munch M, et al. Postinfectious olfactory loss: A retrospective study on 791 patients[J]. Laryngoscope, 2018, 128(1): 10-15.

　　[5] https://advances.sciencemag.org/content/early/2020/07/28/sciadv.abc5801

　　[6] https://www.sciencenews.org/article/covid-19-coronavirus-sense-smell-brain-nerve-cells

　　

　　本文作者 | 应雨妍