收藏｜ 2021年 Cell主刊脑科学重要成果汇编
01
嗅觉神经元通过转录组变化反映对气味的响应
动物嗅到的不同味道会被初级神经元探测到，然后将气味的信息输送到脑回路中加以区分，从而建立起对于不同气味的响应。但是感觉神经元在更长时间尺度上是如何对环境气味线索进行响应和适应还不甚清楚。为了揭开长时程动物适应气味的感觉神经元响应机制，近日，美国哈佛大学医学院Sandeep Robert Datta研究组在Cell?发表了相关文章。
该工作发现小鼠的嗅觉神经元通过独特的、嗅觉受体依赖的特异性转录组变化来反映感觉神经元在更长时程中对气味的响应。这种转录水平的变阻器效应是系统性的，从而可以支持气味环境线索的适应，不同的感觉神经元亚型可以将气味转化为多个功能性基因的表达水平的持续性变化，从而动态性地适应新环境。
02
岛叶皮层神经元介导动力行为的神经基础
北京时间2021年12月10日凌晨0时，美国冷泉港实验室李波研究组在Cell在线发表题为“A genetically defined insula-brainstem circuit selectively controls motivational vigor”的研究论文，揭示了岛叶皮层神经元介导动力行为的神经基础。
该研究通过结合在体钙信号成像、光遗传学、病毒标记策略、光纤记录以及丰富多样的小鼠定量行为学范式，发现了岛叶皮层深层(layer 5B)神经元到脑干（brainstem）孤束核（nucleus tractus solitarii）的神经环路在调控动力行为中发挥重要作用。
03
自闭症的肠道菌群新研究
自闭症谱系障碍(ASD)是一种表现为社交和交流困难、限制性和重复性行为以及异常的感觉反应的神经发育疾病。自闭症谱系的遗传和表型测量模型促进较少多样性的饮食、减少微生物组的多样性。
发表在Cell上的文章，对来自澳大利亚自闭症生物库和昆士兰双胞胎青少年大脑项目的参与者进行的大型自闭症粪便宏基因组学研究，发现自闭症谱系障碍诊断和肠道微生物群间的直接联系可忽略，而与ASD相关的限制性兴趣与更少的饮食多样性、更少的微生物分类多样性和更松散的粪便一致性相关。
04
颅缝再生挽救神经认知行为缺陷
2021年1月7日，美国南加州大学研究团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上发表了一篇新研究，题为“Cranial suture regeneration mitigates skull and neurocognitive defects in craniosynostosis”，科学家们成功地使功能性颅骨缝线再生，纠正颅骨畸形，使颅内压正常化并挽救神经认知行为缺陷。基于MSC的颅缝再生为逆转这种破坏性疾病中的颅骨畸形和神经认知异常提供了一种治疗方案。
05
p53或是引起神经退行性变的中枢调节因子
为了分析由ALS相关蛋白聚集引起的神经变性的表观基因组学情况，梅奥诊所Leonard Petrucelli实验室在Cell上在线发表了标题为“p53 is a central regulator driving neurodegeneration caused by C9orf72 poly(PR)”的文章。
该研究开发了适用于原代神经元的ATAC-seq的改进版本，发现C9orf72-ALS / FTD相关的poly（PR）可显著激活与染色质可及性相关的蛋白表达，其中涉及到肿瘤抑制基因p53的转录靶标，提示p53可能作为poly（PR）引起的神经退行性病变的调节因子发挥作用。
06
利用微电极列阵记录人脑信号
定位大脑中的不同部位并确定它们如何与思想、行动及其他神经功能相对应，这是神经科学研究的中心问题。先前利用fMRI（核磁共振成像）扫描及EGG（脑电图）的研究可以使研究人员粗略地得出与不同类型神经活动关联的大脑区域，但不能定位到单个神经元的活动。
3月26日，Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上发布一篇论文，研究人员报道了他们将微电极列阵植入两组人脑，从而将运动功能定位到了低至单个神经细胞的水平上。本研究揭示了被认为只控制某一身体部位的某一区域实际上操控着广泛的运动功能，并阐明了不同神经元如何彼此协调。
07
研究人员发现抗抑郁药新作用原理
最近，有研究人员在《Cell》期刊上发表了题为“Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors”的论文。新研究的发现挑战了关于抗抑郁药作用的主流观点。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和其他传统抗抑郁药的作用被认为是基于它们增加了突触中5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平，而氯胺酮，一种新的速效抗抑郁药，被认为是通过抑制神经递质谷氨酸受体发挥作用的。
神经营养因子调节神经系统的发育和可塑性。尽管所有抗抑郁药都会增加大脑中脑源性神经营养因子（BDNF）的数量和信号传导，但迄今为止，该药物被认为是通过5-羟色胺（又名血清素）或谷氨酸受体间接作用于BDNF的。最新在《细胞》杂志上的新研究表明，抗抑郁药可直接与BDNF受体TrkB结合。这一发现挑战了5-羟色胺或谷氨酸受体在抗抑郁药中的主要作用。
08
用益生菌治疗大脑疾病，改善社交行为！
越来越多的证据表明，肠道微生物组能通过“肠-脑轴”来帮助调节大脑功能。因此，寻找神经系统疾病的原因和治疗方法时，不能只局限于大脑。
北京时间3月11日，发表在《Cell》上的一项最新研究中，来自美国贝勒医学院领导的研究团队发现，肠道微生物也会导致与复杂神经系统疾病相关的某些症状。因此，解铃还需系铃“人”，基于微生物的疗法，即用肠道细菌可以治疗特定的大脑疾病，改善社交行为。
09
人类大脑为什么比猩猩脑大
2021年3月，一项发表在Cell 杂志上的新研究首次发现了人类大脑发育得比黑猩猩和大猩猩大脑更大的可能机制（人类大脑中的神经元是黑猩猩和大猩猩的三倍）。这项由英国剑桥医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室的研究人员主持的研究发现了一个关键的分子开关，这个分子开关可以使类人猿的大脑类器官生长得更像人类的大脑类器官，反之也可行。
10
燃烧卡路里的"潜在"开关找到了？！
多少人曾梦想“随便吃，不长胖”。在科学家的努力下，这一梦想或将不再是空想。顶尖学术期刊《细胞》发表一项研究，找到了一个控制卡路里燃烧的开关GPR3。在基因编辑的小鼠体内，过量表达GPR3，能让它们在高热量饮食下依旧保持代谢健康！在治疗肥胖病上，这个发现有着重要的意义。
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破解帕金森病致病蛋白详细结构
日前，顶尖学术期刊《细胞》在线刊登了一篇研究论文，圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）结构生物学家孙吉博士领衔的团队，首次破解了人类LRRK2全长蛋白的高分辨率结构，为LRRK2的生理和病理作用提供了机制上的见解。这项成果对开发新疗法治疗帕金森病提供了结构上的洞见，开辟了一条特异性靶向异常LRRK2蛋白的研究途径。
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保护视网膜神经节细胞的关键因子
2021年7月22日，美国西奈山伊坎医学院眼科系和神经科学系陈波副教授研究团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell上发表了一篇新研究，题为“Preservation of vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells”。他们发现钙离子/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（CaMKII）是保护视网膜神经节细胞（RGCs）的关键因子。 Cell Press细胞出版社微信公众号邀请作者团队对该论文进行了解读，旨在与广大科研人员深入分享该研究成果以及一些未来的展望。
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首次构建出线虫整个神经系统的完整基因表达图谱
人类的大脑有1000亿个神经元，而秀丽隐杆线虫只有302个。秀丽隐杆线虫雌雄同体共存在118种神经元类型。
在一项新的研究中，美国范德堡大学细胞与发育生物学系研究助理教授Seth Taylor和David Miller教授与来自哥伦比亚大学和耶鲁大学的研究人员一起构建出秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）雌雄同体神经系统中所有神经元的基因表达图谱。他们的数据补充了这种线虫神经系统的已知接线图，首次绘制了整个神经系统中每个神经元的基因表达的完整图谱。相关研究结果近期发表在Cell期刊上。
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痛觉感受器TRPV1如何感知多种自然界的刺激物？
结构生物学被熟知从分子层面的细节去帮助理解宏观现象的发生发展机制，尤其得益于单颗粒冷冻电镜技术的日趋成熟和广泛应用。随着AlphaFold2在蛋白结构预测的骄人战绩，结构生物学的研究方向和未来被热烈讨论。不可否认，蛋白预测会从现有和潜在的其他角度促进科学研究，而基于实验数据的结构生物学需从更创新和更深刻的角度解答科学问题。
北京时间2021年9月7日晚23时，美国加州大学旧金山分校程亦凡实验室和David Julius实验室在Cell杂志发表研究论文——“Structural snapshots of TRPV1 reveal mechanism of polymodal functionality”。
该研究在施加不同天然刺激物和模拟不同生理环境的条件下，借助于单颗粒冷冻电镜技术分别解析了辣椒素受体TRPV1一系列的中间态构象和激活机制，观察到多种关闭和开放状态，揭示了与多重配体作用位点偶联相关的结构元件，比较了不同大小阳离子通过时的蛋白行为，探讨了激动剂与内源脂类分子竞争结合位点的计量关系，同时也描述了酸条件下的蛋白构象重排。
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疫情期间社交隔离对人体神经回路的影响
社交平衡是一种个人能力，用于检测社会联系的数量和质量、将其与指挥中心中已建立的设定点进行比较，并调整为寻求通过效应系统表现的最佳社交联系所花费的精力。当社交联系缺乏或过多时，就会分别成为正向或负向刺激。长时间的社交互动不足会引起设定点的调整适应，从而使重新进入以前的最佳状态成为一种过剩的体验。
2021年3月9日，美国加利福尼亚大学、魏茨曼科学研究院及萨克生物研究学院的研究团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上发表了一篇新研究，题为“The neural circuitry of social homeostasis: Consequences of acute versus chronic social isolation”，研究人员以先前的社交平衡模型为基础，纳入了对环境条件持续变化的适应，例如长时间的隔离。
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阿尔茨海默病研究新策略
美国艾伯特爱因斯坦医学院的Ana Maria Cuervo和Evripidis Gavathiotis两位教授团队着力于了解自噬缺陷在神经退行性疾病中的分子基础，近日他们在《Cell》中发表了一项重要的工作，揭示了分子伴侣介导的神经元自噬调节处于蛋白质聚集风险的一个蛋白质组子集，且与阿尔茨海默氏病相关的脑蛋白毒性相关。
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有治疗抑郁症等精神疾病潜力的致幻剂药物，如何降低副作用？
致幻剂在治疗抑郁症和创伤后应激障碍等神经精神疾病方面显示出了希望。然而，由于它们的幻觉副作用，一些研究人员正试图找出既能提供致幻益处又不会引起副作用的药物。在4月28日出版的Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell（《细胞》）上。
研究人员表示，他们开发出一种名为psychLight的遗传编码荧光传感器，并识别出了一种候选药物。这种传感器可以通过指示化合物何时激活血清素2A受体，筛查产生幻觉的可能性。
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示果蝇嗅觉神经环路的发育机制
北京时间2021年9月21日晚23时，美国斯坦福大学骆利群实验室在Cell发表研究论文，题为“Cellular bases of olfactory circuit assembly revealed by systematic time-lapse imaging”。
骆利群实验室的李童超及其同事们在本文利用活体成像对果蝇嗅觉神经环路的发育进行了研究。神经的特异性生长和环路的组装被认为是大脑发育领域的核心问题。
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乙酰化tau蛋白是创伤性脑损伤的一种病理生理因子
一项小型的尸检研究报道，在AD患者和慢性创伤性脑病患者的脑中均存在tau蛋白乙酰化的增加。另有多项研究也发现在神经变性疾病尤其是AD中tau蛋白乙酰化的增加。然而，这些研究并未阐明这些改变的始动因素或病理意义。那么，tau蛋白乙酰化水平的升高是否是TBI后发生AD等神经变性疾病的原因呢？
2021年4月，来自美国克利夫兰医疗中心的Andrew A. Pieper教授团队于Cell杂志上在线发表了一篇文章，解答了这一问题，题目为“Reducing tau acetylation?is neuroprotective in brain injury”。
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神经免疫之瘙痒篇——嗜碱性粒细胞的新角色
瘙痒作为一种神经感觉反射，为我们提供了一种祛除外界刺激的保护机制。然而，长期慢性瘙痒（临床工作定义为持续超过六周及以上的瘙痒）却常常代表一种病理状态，多种皮肤病、内脏功能不全等均有慢性瘙痒的表现。那么问题来了，是不是一种疾病只可能出现一种瘙痒形式呢？
美国圣路易斯华盛顿大学瘙痒和感觉疾病研究中心（Center for the Study of Itch and Sensory Disorders, Washington University School of Medicine, St. Louis）的Kim教授团队于美国东部时间1月14日在Cell期刊在线发表了最新研究成果：特应性皮炎（一种慢性过敏性疾病）具有慢性瘙痒（Chronic Itch）和瘙痒骤然加重（AcuteItchFlare）两种不同发病机制的瘙痒形式。
阅读链接：Cell重磅：神经免疫之瘙痒篇——嗜碱性粒细胞的新角色
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大脑的免疫监视从未间断
在过去的几十年里，越来越多的证据表明大脑和免疫系统确实在相互作用，“免疫特权”的观点已经有些站不住脚了。例如，研究人员追踪了患有脑部疾病动物的免疫细胞从血液进入神经系统的过程；还观察到缺乏某种免疫细胞的小鼠存在认知缺陷......
近日，发表在国际顶级学术期刊《Cell》上的一项研究中，来自美国华盛顿大学的神经科学家Jonathan Kipnis领导的研究团队揭示了针对中枢神经系统免疫监视的确切机制。免疫系统时刻监视着大脑，就像它在其他组织中时一样。唯一例外是，这种情况不是发生在组织内，而是大脑把所有的免疫活动都推向边界外。该研究确定了进化如何实现这种免疫平衡：它一方面限制了中枢神经系统中免疫反应的危险性，同时仍能提供对疾病的保护。
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大脑调控运动机制又有重要新发现
中脑运动区（the mesencephalic locomotor region，MLR）是大脑中脑位置的一个区域，该区域可以整合来自许多脑区的信息并进行上行和下行的投射，将运动信息传递给各个脑区。
MLR包括4个亚区，分别为pedunculopontine nucleus?(PPN), the rostro-caudally contiguous area of the pre-cuneiform和cuneiform nuclei?(pCnF和CnF), 以及?the adjacent mesencephalic reticular formation?(mRT)。
这些区域交织着谷氨酰胺能和GABA能神经元，其中PPN还包括一些胆碱能神经元。这些神经元的位置分布和对应功能现在还不是很清楚。近日，瑞士的巴塞尔大学的Silvia Arber团队在Cell杂志发表文章，揭示了中脑运动区神经元的身体运动功能多样性。
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小鼠脑皮层和海马发育转录组及3D基因组图谱
哺乳动物基因组的转录和三维（3D）结构在神经发育及其疾病中都起着至关重要的作用。但是，单脑细胞的3D基因组结构尚未解决。出生后对单细胞转录组和3D基因组的动力学知之甚少。
2021年1月22日，北京大学谢晓亮团队与Karl Deisseroth团队合作在Cell 在线发表题为“Changes in genome architecture and transcriptional dynamics progress independently of sensory experience during post-natal brain development”的研究论文，该研究通过对数字转录组学（MALBAC-DT）和二倍体染色质使用高分辨率的基于多重退火和循环的扩增循环，生成了发育中的小鼠皮质和海马体的转录组（3,517个细胞）和3D基因组（3,646个细胞）。
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灵长类迄今最高分辨率的大脑三维基因组图谱
2021年1月27日，中国科学院昆明动物研究所宿兵研究员、北京大学生命科学院李程研究员与中国科学院数学与系统科学研究院张世华研究员的研究团队合作在Cell杂志在线发表题为“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”的文章。该研究构建了灵长类迄今最高分辨率的大脑三维（3D）基因组图谱，通过跨物种多组学分析和实验验证，揭示了三维基因组参与大脑发育的进化机制。
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颠覆传统，艾伦脑研究所分析130万个细胞
哺乳动物大脑中的同型皮质（isocortex）和海马结构（hippocampal formation，HPF）在感知、认知、情感和学习中发挥着至关重要的作用。但是，仍需进行系统的研究，详细了解这些脑区的具体细胞类型及分布，以便理解大脑不同区域皮质之间的相互联系及其内在功能。
2021年5月17日，艾伦脑科学研究所曾红葵团队在Cell在线发表题为“A taxonomy of transcriptomic cell types across the isocortex and hippocampal formation”的研究论文，该研究分析了覆盖整个成年小鼠同型皮质和HPF的约130万个细胞，并得出了转录组细胞类型分类法，揭示了谷氨酸能和GABA能神经元类型的完整组成。
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在噪音的环境中，大脑保持鲁棒性的神经机制
人和动物如何保持高度的稳健性（鲁棒性），以生存于复杂多变的充满噪音的环境中？其背后的大脑神经机制是什么呢？
北京时间2021年7月1日晚23时，美国贝勒医学院的陈广博士，李诺博士与斯坦福大学的博士生Byungwoo Kang和Shaul Druckmann博士等合作在Cell发表论文，揭开了大脑保持鲁棒性（robustness, 稳健性）的神经机制。
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重审小鼠体内胶质细胞向神经元转分化现象
北京时间2021年9月27日晚23时，美国得克萨斯大学西南医学中心的张春立团队在Cell上发表了题为“Revisiting astrocyte to neuron conversion with lineage tracing in vivo”的文章，是继科学家们开辟了体内原位神经再生法后，首次重审小鼠体内胶质细胞向神经元转分化现象。
该研究运用谱系追踪法系统地证明过表达NeuroD1或敲低Ptbp1并不能把体内星形胶质细胞转分化为神经元。那些所谓的“新生神经元” 只不过是大脑本身的原位神经元。
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海马神经元在认知地图理论中的新作用
已有大量研究表明啮齿类动物海马神经元具有物理空间位置编码功能，在“认知地图”（cognitive?map）理论中，海马提供的位置信息对于认知地图的构建具有不可或缺的作用。然而海马神经元是否可以直接编码抽象的认知元素还从未得到过证实。
来自加州大学伯克利分校的研究人员首次发现灵长类动物前背侧海马神经元（CA1和CA3）具有类似于位置细胞的编码抽象价值空间（abstract?value space）的能力，为进一步丰富和扩展认知地图理论提供了新的证据。
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声音和信息在大脑中是同时处理
经过多年研究，神经科学家发现了人类大脑中处理语言声音的新途径。
8月18日发表在Cell（《细胞》）上的研究结果表明，听觉和语言处理是并行的。这与长期以来认为大脑先处理听觉信息，然后将其转化为语言信息的理论相矛盾。
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