文献学习｜｜脑肿瘤的症状管理
脑肿瘤患者具有较高的死亡率，并常受到肿瘤本身或治疗引起的各种症状的困扰。因此，脑肿瘤的治疗原则是在提高生存的同时保证生活质量。本文节选自2022年10月发表在《Neuro-oncology》上的一篇文章，重点关注脑肿瘤患者的认知、癫痫、疲乏、疼痛和精神等症状管理策略。
一、认 知
神经认知功能是脑肿瘤患者及其家人最关心的问题。它指的是获取和处理信息的心理过程。神经胶质瘤患者最典型的神经认知领域包括注意力、执行功能、语言和记忆。在诊断时，大约90%的恶性脑肿瘤患者至少在一个神经认知领域存在神经认知缺陷，影响日常功能。脑肿瘤患者的神经认知缺陷可能有很多原因，如肿瘤本身、抗肿瘤治疗（如放疗）或支持性治疗（如抗癫痫药物），但最有可能是这些因素的联合作用。
一项荟萃分析显示，肿瘤切除对注意力、语言、学习或记忆有积极影响，但对术后即时和6个月随访时的执行功能有负面影响。此外，清醒手术对神经认知领域产生了积极影响。
关于辐射如何影响原发脑肿瘤患者认知功能的研究数据很有限。对于脑转移患者，由于神经认知毒性备受关注，全脑放疗已被频繁研究。在两项随机对照试验中，与全脑放疗相比，针对术腔的立体定向放射外科在6个月时引起的神经认知功能恶化显著减少，而总生存期相似。与传统全脑放疗相比，避开海马部位的全脑放疗（HA-WBRT）可以导致神经认知恶化的风险显著降低，而总生存期相似。
尽管质子治疗可能比光子治疗有更好的长期的神经认知结果，但发表的数据仍然很少。在最近的一项针对新诊断的胶质母细胞瘤患者的II期试验中，中位随访48个月后，质子治疗并不能预防认知障碍。
一些试验评估了药物预防脑肿瘤患者神经认知功能下降或改善神经认知功能的能力。多奈哌齐（Donepezil）是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。一项III期试验表明，与安慰剂相比，在具有严重神经认知缺陷患者中，Donepezi治疗后，神经认知功能的某些领域得到了改善，但主要终点（总体神经认知综合评分）没有显著差异。在一项随机的III期试验中，兴奋剂右旋苯丙胺（dexamphetamine）也没有改善脑肿瘤患者的神经认知能力。运动或瑜伽等非药物干预可能是某些患者的一种选择，但对神经认知有影响的证据有限。
总之，（1）清醒手术切除肿瘤似乎对神经认知功能有有益的影响；（2）立体定向放射外科或避开海马的全脑放射治疗，可降低脑转移患者神经认知功能下降的风险；（3）目前还没有药物或非药物被证明可以预防或治疗神经认知能力下降。
二、癫 痫
癫痫发作是脑肿瘤症状之一，不同肿瘤类型其发病率不同。在脑转移瘤患者的发病率为15%-30%，2级胶质瘤为80%。目前的指南不鼓励对没有癫痫发作的脑肿瘤患者使用抗癫痫药物进行一级预防。强烈建议在第一次癫痫发作后使用非酶诱导的抗癫痫药物治疗，因为它们与其他药物（包括皮质类固醇和全身治疗）没有或只有有限的相互作用。
左乙拉西坦（Levetiracetam）是一种非酶诱导的抗癫痫药，是脑肿瘤患者最常用的一线抗癫痫药物。最近一项综述评估了抗癫痫药物对伴有癫痫的胶质瘤患者的疗效，苯妥英、普瑞巴林和左乙拉西坦的疗效最高，左乙拉西坦治疗失败率最低。在一项回顾性研究中，比较了左乙拉西坦与丙戊酸一线单药治疗1435例伴有癫痫的胶质瘤患者的抗癫痫效果，结果显示左乙拉西坦的疗效明显优于丙戊酸，而毒性水平相似。在左乙拉西坦引起的不可耐受的不良反应中，几乎一半是精神来源。因此，不建议有焦虑症或抑郁症等精神障碍史的患者使用左乙拉西坦。
在脑肿瘤患者中，布瓦西坦（Brivaracetam）已被证明耐受性良好，可有效降低癫痫发作频率。一些研究评估了拉考沙胺（lacosamide）或吡仑帕奈（perampanel）作为癫痫发作不能控制的脑肿瘤患者的附加药物，并显示出良好的疗效和耐受性。
大约三分之一的伴有癫痫的胶质瘤患者需要不止一种抗癫痫药，因为单药控制效果不佳。在合理综合治疗的基础上，建议将不同作用机制的抗癫痫药联合治疗。
在抗肿瘤治疗后长期无癫痫发作的低级别胶质瘤患者中，可以由患者和医生共同决策是否停用抗癫痫药物。
在临终阶段，癫痫更为普遍，是住院的一个常见原因。癫痫发作药物治疗应继续进行，对于吞咽困难的患者，可考虑口服溶液或皮下注射左乙拉西坦、氯硝西泮，或鼻内或皮下注射咪达唑仑。
总之，（1）在无禁忌症的情况下，左乙拉西坦是首次癫痫发作患者首选的一线抗癫痫药物；（2）与丙戊酸相比，左乙拉西坦是一种更有效的一线单药抗癫痫药物，耐受性相似；（3）吡仑帕奈（perampanel）和拉考沙胺（lacosamide）似乎耐受性良好，是有效的抗癫痫药物；（4）对于有吞咽困难的终末期患者，鼻内咪达唑仑或口服氯硝西泮是治疗选择。
三、疲 乏
疲乏是最常见的症状之一，高达90%的恶性胶质瘤患者会出现。脑肿瘤患者的疲劳可能是多因素引起的，包括肿瘤本身、抗肿瘤治疗（如放疗）和对症治疗（如抗癫痫药物）。
2016年的一篇综述没有发现任何证据表明（非）药物干预可能改善脑肿瘤患者的疲乏。从那时起，对几种干预措施进行了评估。
在一项试点随机对照试验中，胶质瘤患者在家接受远程指导，每周进行3次有氧训练，每次20-45分钟，与对照组相比，他们的疲乏程度较低。一项基于认知行为干预的综合护理方案显示，与接受常规护理相比， 随访3个月，胶质瘤患者的疲乏症状有所改善。
非药物干预，如瑜伽、教育、在线解决问题疗法（一种低强度的认知行为疗法），并没有显著改善脑肿瘤患者的疲乏。
近年来，阿莫达非尼（armodafinil）在胶质瘤患者中进行了II期（n = 54）和III期（n = 328）双盲安慰剂对照试验，但没有改善疲乏。其他药物干预如多奈哌齐（Donepezil）或右旋苯丙胺（dexamphetamine）在改善疲劳方面最终也不成功。
总之，药物不应作为治疗疲乏的常规药物，应鼓励患者尝试非药物干预（如有氧训练）。
四、疼痛和头痛
头痛是脑肿瘤患者的常见症状，有4%-62%的患者会受到影响。部分患者头痛可由肿块效应或水肿引起的颅内压升高引起，通过药物治疗或手术干预降低颅内压可缓解。
脑肿瘤及其治疗可破坏血脑屏障，导致血浆和蛋白质外渗，引起血管源性水肿，并可导致颅内压升高。脑水肿在脑肿瘤患者中发病率很高，并导致局灶性神经功能缺损、癫痫、恶心、呕吐和头痛等症状。
皮质类固醇可用于治疗脑水肿。地塞米松因其效力高、半衰期长、有限的盐皮质激素作用，已成为神经肿瘤学的首选皮质类固醇药物，但其可能有显著的长期不良反应，如肾上腺功能不全、糖尿病、免疫抑制和由此产生的机会性感染、肌病以及神经精神方面的影响，因此应尽可能限制使用。
血管紧张素II受体阻滞剂氯沙坦（losartan）与地塞米松进行了一项双盲、安慰剂对照、随机III期试验，75例新诊断的胶质母细胞瘤患者在放疗期间接受治疗。然而，在两个治疗组之间没有发现显著差异。
在减少脑水肿方面，比皮质类固醇更有效的替代药物是VEGF抑制剂贝伐珠单抗，尽管缺乏大规模的前瞻性试验。
除了头痛，大约13%-25%的脑肿瘤患者还遭受身体疼痛的折磨。它的管理是多模式的，采用的方法类似于全身性癌症患者的疼痛管理，包括WHO的“三阶梯止痛”。在一项针对胶质瘤患者的调查中，大约85%的患者表示使用基于大麻的疗法可以缓解疼痛，但在另一项前瞻性试验中，医用大麻未能证明能改善胶质瘤患者的疼痛。近年来，很少有研究探讨恶性脑肿瘤患者头痛或身体疼痛的治疗方法。
总之，（1）地塞米松是治疗脑胶质瘤患者水肿和头痛的首选药物，因其使用广泛和低成本，但短期但和长期的不良反应是常见的；（2）贝伐珠单抗可能是地塞米松的一种替代治疗方案，用于减少放射治疗相关的脑水肿；（3）镇痛药也可以考虑。
五、精神症状
神经行为症状在脑肿瘤患者中很常见。在胶质瘤患者中，患者报告的抑郁患病率约为15%，焦虑的患病率约为25%。在一项系统综述中，报告的人格和/或行为改变的患病率差异很大，在胶质瘤患者中范围在8%至67%之间。精神病在脑肿瘤患者中的研究较少，目前患病率尚不清楚。
近年来研究了几种治疗脑肿瘤患者精神症状的非药物干预。在对115名有抑郁症状的胶质瘤患者的随机对照试验中，在线解决问题疗法（一种低强度的认知行为疗法）与对照组相比，并没有减少抑郁。然而，在一项包括150名胶质瘤患者的随机对照试验中，与对照组相比，以回忆疗法为基础的治疗组（即讨论过去的活动、事件和经历）的患者抑郁和焦虑较少。
有随机对照试验表明评估认知行为干预的综合治疗导致胶质瘤患者抑郁和焦虑水平降低。
目前，针对脑肿瘤患者抑郁症的药物治疗，还没有进行高质量研究。一项随机对照试验发现，右旋苯丙胺（dexamphetamine）没有能够改善脑肿瘤患者神经认知、生活质量和情绪方面等情感症状。
总之，（1）对精神症状的药物干预是有限的，但非药物干预可能改善抑郁症状；（2）应筛查可能引起精神症状的药物（如类固醇、左乙拉西坦）。
参考文献：Koekkoek JAF, van der Meer PB, Pace A, et al. Palliative care and end-of-life care in adults with malignant brain tumors. Neuro Oncol. 2022;noac216.
敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。
撰 稿：盖菁菁
审 校：张俊平
