穿越沧桑，聪慧如故：抵抗痴呆的大脑与来自修女的启示
《夜空中最亮的星》系列之三：
2023年3月24日，浙江大学包爱民教授团队在国际权威期刊《阿尔茨海默病与痴呆》（Alzheimer's & Dementia）上发表论文，针对人脑样本展开研究，探讨岁月沧桑中大脑抵抗痴呆的生物学策略。
阿尔茨海默病中的“大脑韧性”是科学一个意外的发现。在整理这篇推文的时候，被最早报道韧性病例的一篇论文深深打动：大卫·斯诺登博士在科学论文中，用罕见的长篇的深情的笔触，怀念了玛丽姐妹生前的点点滴滴，并致意那些当初欣然决定献出大脑的修女们。
玛丽姐妹没有想到她的大脑会成为一束光，照亮了人类攻克阿尔茨海默病的另外一个战场。出现在包爱民课题组论文中的52位大脑捐献者，也不会预见到他们的大脑会怎样改变人类的未来。
在对抗神经系统疾病的征程中，人脑始终是科学的导师，如夜空中最亮的星，指明科学该去的方向。
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撰文：林叶知
顾问：包爱民
审核：章京，蒋笑莉
85岁以上，每3到4人中，就有一位是阿尔茨海默病患者。
常见的令人绝望。
这或许是自然律跟人类开的一个玩笑：当医学发达到可以把身体其他器官修修补补，延长使用寿命的时候，大脑竟然成了先报废的零部件。有福到皓首，却无福享安然。
究竟是什么报废了我们的大脑，神经科学锁定了两个高度嫌疑“人”：β淀粉样蛋白和磷酸化的Tau蛋白。这是两个毒性蛋白，分别以淀粉样斑块与神经纤维缠结的形式存在于病人大脑中，日积月累地损害着神经元。出现时消无声息，经年后积累扩散，终会在一个临界点，触发认知障碍的产生。
出现在阿尔茨海默病患者大脑内的两种异常蛋白聚集：黑色三角所指的是Tau蛋白磷酸化导致的神经纤维缠结；箭头所指的是由β淀粉样蛋白形成的淀粉样斑块。（图片来自于网络）
这两种蛋白与阿尔茨海默病密不可分，在诊疗指南中，它们是阿尔茨海默病的病理诊断指标，有它们的大脑就是阿尔茨海默病的大脑。它们也是药物研发的攻坚目标，科学致力于研究将它们清除的方法，人类将摆脱痴呆噩梦的理想寄托于此。
直到1990年代末与2000年代初，在一项著名的人脑样本研究中，出现了令人错愕的意外。
01 玛丽姐妹和抵抗痴呆的大脑
玛丽姐妹出生于1892年，是北美圣母学校修女会的修女，也是一位初中数学老师。北美圣母学校修女会始建于1859年，修道院遍布美国多地，以在全美与全球创办学校与开展教育为主旨，修女们大多是教育工作者。
在人类认识阿尔茨海默病的征程中，这个修女会是一座意味深远的里程碑，她们是著名的“修女研究”(the Nun Study)的参与者，玛丽姐妹也是其中一员。
事情的起因，来自于科学家的请求。修女们严格、规范、又类似的生活方式，让研究者可以排除种种繁杂与无法确定的变量，更容易发现导致疾病的真正原因。对医学而言，修女群体是不可多得的研究对象。
1991年，明尼苏达大学流行病博士大卫·斯诺登(David Snowdon)造访修道院，心怀忐忑地向老年修女们讲述了自己研究计划：他计划就阿尔茨海默病展开研究，以帮助未来的人活的更久更好。他希望这些老年修女们能够成为他的研究对象：参与研究计划的修女们，每年要做一次认知功能测试，并且在去世后要捐出自己的大脑。
“修女研究”是一项持续性的研究计划，由斯诺登博士在1986年开启。1990年，美国国家老化研究院的赞助，使这项研究得以延伸为一项多学科的大型科学与医学研究计划。图为斯诺登博士与最早同意参与研究的修女握手。——图文选自大卫·斯诺登所著《优雅地老去》（Aging with Grace）。
修女们的热情回应出乎他的意料。尤其是当她们得知自己的死亡也可以成为一种教育方式，让人类有机会学习更多知识的时候，这些曾经的教师们把这项研究看作一个机会，让她们可以继续终其一生的教育使命。
全美共有687名修女参与了这项研究。研究共持续了30余年，687名修女去世的平均年龄为85岁（70-102岁），其中31%在生命尽头仍然保持了良好的认知能力。
玛丽姐妹是这31%中的一员，她在101岁时走到生命的终点，始终意识清晰，思维敏锐，眼神清澈，笑容绽放。
但是她去世后的大脑却令人大吃一惊。
斯诺登博士发现，与其他脑功能正常的姐妹不同，玛丽姐妹的大脑中布满了淀粉样蛋白斑块与神经纤维缠结，符合中等进展程度的阿尔茨海默病患者的诊断标准。
也就是说，玛丽姐妹的大脑虽然受到了毒性蛋白的攻击，但却保持了完好的脑功能。
玛丽姐妹，是首例被发现的“无症状”的阿尔茨海默病患者。
687位修女的认知水平评分，每一个点代表一位修女。箭头所指的点为玛丽姐妹的评分，她始终保持完好的心智状态。（图片来自参考文献4）
后来更多人脑研究表明，这份“大脑有损伤但认知无症状”的“恩典”并不只属于玛丽姐妹一人，约有10%的脑功能健全的老人，都被这样“恩待”了。
于是，神经科学向心理学借来了一个词：韧性（resilience），来形容这些“任毒蛋白堆积，我自岿然不倒”的神奇大脑。
02 赢在终点的大脑，男女有别
“大脑韧性”的概念横空出世后不久，阿尔茨海默病的另一个神秘之处也引发了广泛关注。
全世界65岁以上的患者中，有2/3是女性，女性患病概率是男性的2倍。不仅如此，在同样患病的老人中，女性患者痴呆恶化的速度也比男性患者更快。
为什么阿尔茨海默病会男女有别？
抛开女性受教育程度，社会分工等复杂因素对认知的影响之外，科学家从生理学角度提出了可能的原因，比如：女性抑郁症与自身免疫疾病发病率都显著高于男性，而这两种疾病都与阿尔茨海默病高度相关。除此之外，流行病学数据统计发现，更年期晚的女性，患病概率较低，说明雌激素的波动也是导致痴呆的风险因素。
Charlene Zeisset，圣母学校修女会修女，也是一名医生。她身后摆列的是“修女研究”中捐献者的大脑。“修女研究”为阿尔茨海默病带来了很多重大发现。（图片来自网络）
男女有别的发病率，让“大脑韧性”变得更加神秘。人们意识到，对玛丽姐妹这样的老年女性而言，赢在终点的大脑，意味着需要对抗衰老与性别劣势的双重挑战，比男性更多了一层光环。
这层光环吸引了很多科学家，尤其是女性科学家，包爱民教授是其中之一。为了研究女性大脑应对痴呆的策略，包爱民课题组收集了52例大脑，31例来自女性，21例来自男性。它们都有两种毒性蛋白的聚集，都在主人生前保持了正常的脑功能——都是靠“韧性”赢了痴呆的大脑。实验人员将这些大脑根据性别进行对比，希望找到属于女性的成功的逻辑。
在痴呆进程中最早出现病变的内嗅皮层，实验人员看到了一幅独属女性的“抗争”画面：虽然衰老导致了全身性的雌激素水平下降，但是在女性的“韧性大脑”中，雌激素水平与活性都随年龄逐渐增高，与脑功能相关的神经活动也是越老越活跃，这些变化有可能是她们免于痴呆的原因。所以，“岁月从不败美人”不是躺赢的结果，为了维持正常的脑功能，女性大脑比男性大脑付出了更多的“努力”。
03 老年痴呆的恩典叙事
阿尔茨海默病于1906年首次被报道，在相当长的一段时间内，并未引起广泛关注。从1980年代直至今日，随着人类寿命不断的增加，它成了世界范围内的公共卫生事件。
长久以来，人们认为两种毒性蛋白以不由分说的姿态导致了疾病，并投入海量资金研究如何清除大脑中的毒性蛋白，希望可以借此留住意识流失的脚步。但阿尔茨海默病如同药物研发的天坑，数以亿计的资金砸下去，溅出来的，是屈指可数的几个疗效有限的药物。
科学似乎进入了一个错综复杂的迷宫，进退维谷，迫切地需要一张更大的地图，或者一个另辟蹊径的角度。
“大脑韧性”的发现，让科学对人脑的复杂性再次心生敬畏。
它告诉我们痴呆不是阿尔茨海默病的必然结果。如果能够明白“韧性大脑”被恩待的原因，人类可以绕过毒性蛋白，安度清澈的晚年。
在神经科学研究中，人脑永远是科学的导师。
玛丽姐妹不会想到，她们的慷慨，开启了阿尔茨海默病研究的“恩典策略”时代。
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国家脑库增龄队列志愿者招募：
本文中提到的著名的修女研究，属于增龄队列研究。受试者在安度晚年的同时，接受研究者的定期随访，并在去世后捐献大脑，经过病理分析后，与生前随访的纪录一起为人类讲述大脑的奥秘。
目前，国家脑库共建单位浙江大学医学院第一附属医院正在推进一项增龄队列研究，面向社会招募800名60-90岁的志愿者，免费提供定期体检与医疗咨询。若您有意以玛丽姐妹的方式参与神经科学探索之旅，欢迎与我们联系。也恳请您以合适的方式帮我们转告有此心愿的老人家。增龄队列招募详情请点击蓝色字体：“国家脑库”推出重磅计划！面向全社会招募。
参考文献：
1.Chen XL, et al.,Sexuallydimorphic?age-related molecular differences in the?entorhinal?cortexof cognitively intact elderly: Relation to early Alzheimer's changes.Alzheimers Dement. 2023 Mar 24. Online ahead of print. doi: 10.1002/alz.13037
2.Gómez-Isla T, Frosch MP.?Lesions without symptoms: understanding?resilience?to?Alzheimer?diseaseneuropathological?changes.?Nat Rev Neurol. 2022 Jun;18(6):323-332. doi: 10.1038/s41582-022-00642-9.
3.Ferretti MT, et al., & Women’s Brain Project and the Alzheimer Precision Medicine Initiative. Sex differencesin?Alzheimer?disease?- the?gateway?to precision medicine.?Nat Rev Neurol. 2018 Aug;14(8):457-469. doi: 10.1038/s41582-018-0032-9.
4.Snowdon DA.?Aging and Alzheimer's?disease:?lessons?from the?Nun?Study.?Gerontologist. 1997 Apr;37(2):150-6. doi: 10.1093/geront/37.2.150.
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