CTIT半月情报站｜升板有道，晚期转移性NSCLC血小板减少治疗探索
*仅供医学专业人士阅读参考
晚期非小细胞肺癌全身骨转移患者，面对多次放化疗后血小板减少的升板“实战”。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最为常见的类型，约占肺癌的80%-85%，其5年生存率较低，仅为10%-20%。NSCLC早期缺乏特异性症状，大多数患者发现时已是中晚期，约30%-70%的患者会发生骨转移[1-2]。对于发生骨转移的患者，局部姑息性放射治疗是最重要的治疗方式之一，可有效缓解疼痛和保留骨的功能和完整性[2]。在治疗过程中，肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是导致抗肿瘤治疗减量、延迟或终止的常见不良反应之一，影响患者的生存和预后。因此，积极应对CTIT成为晚期骨转移NSCLC患者的重要管理手段。
本期让我们跟随连云港市第二人民医院张建国医师分享的1例放化疗期间出现血小板减少症的晚期转移性NSCLC患者病例，以及连云港市第二人民医院刘桂荣教授对该病例诊疗过程的精彩点评，探索CTIT升板治疗新方案。
病例提供专家简介
张建国 副主任医师
江苏省中西医结合学会亚健康专业委员会委员
江苏省抗癌协会科普专业委员会委员
连云港市癌症康复与姑息治疗专业委员会秘书
连云港市安宁疗护学会理事
连云港市安宁疗护学会肿瘤康复专业委员会委员
病例信息
一般资料
基本情况
患者，男，68岁。因“左肺腺癌ⅣB期化放疗后2年，骨转移放疗后20天”入院。
现病史
患者2020年2月因“间断咳嗽、咳痰5月余”至外院就诊。2020-02-17胸部CT示:左肺门旁占位伴左上肺阻塞性肺不张，纵隔淋巴结肿大，右上肺良性小结节。脂肪肝。
2020-02-25支气管病理：行气管镜见左肺新生物，活检病理：腺癌。免疫组化结果：Ki67（60%+），TTFI（3+），CK（3+），NapsinA（3+），P40（-），CK5/6（-），Syn（-）。基因检测：无驱动基因突变。全身骨显像（2020-03-03）示：全身多骨骼异常核素浓聚，考虑多发骨转移（颅骨、脊柱多枚椎体、双侧多根助骨、右侧肩胛骨、骨盆等全身处骨骼见异常核素浓聚）。2020-03至我科就诊。
既往史
直肠癌手术史（20年前）、有冠心病、前列腺增生，慢性胃炎病史。
个人史、家族史及婚育史无特殊
体格检查
T 36.2℃，P 90 次/min，R 20 次/min，BP 125/75 mmHg，身高：177 cm，体重：82 kg，体表面积：2.08 m2，KPS（卡氏功能状态）评分：90 分，NRS评分（疼痛数字评分）：1 分。神清，皮肤巩膜无黄染，颈部淋巴结未触及肿大。胸廓、呼吸无异常。气管居中，双肺呼吸运动对称，叩诊清音，呼吸音清晰。心音正常，心律整齐，未闻及明显杂音。腹平坦，下腹可见一长约10 cm陈旧性手术瘢痕，未见腹壁静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波。腹软，无压痛、反跳痛，未触及肿块。生理反射存在，病理反射未引出。
辅助检查
影像学检查
胸部CT增强扫描（2020-03-13）示：两肺纹理增多，左肺门影增大，见团片状稍高密度影，大小约5.3*5.5CM，左上叶支气管远端未见显示，右中肺见结节样稍高密度影，直径约0.6CM，纵隔内见增大淋巴结，心影增大，心包增厚，局部见少量积液，两侧胸膜未见明显增厚，两侧胸腔少许积液。（图1）
图1 2020-03-13 CT检查
诊断
左肺腺癌（T3N3M1c，ⅣB期）
直肠癌术后
治疗经过
患者治疗经过
2020-03-17、2020-04-06行“培美曲塞二钠1.0gd1+卡铂0.6gd2”方化疗两周期，二周期化疗后患者出现肝功能异常，考虑药物性肝损伤，予保肝降酶等治疗，停化疗，予放疗。
2020-04-28至06-01始行左肺病灶放疗，95%PTV=50Gy/25f。
一线治疗疗效评估：
胸部CT：2020-04-25示患者影像学疗效评价为部分缓解（PR）；2020-05-28示患者影像学疗效评价为PR。
图2 一线治疗后疗效评估
2020-06-03、2020-06-24行“培美曲塞二钠1.0gd1+卡铂0.6gd2”方案化疗两周期。
2020-08-02查胸部CT示病情进展，2020-08-04至10-13行“多西他赛120mgd1，每3周一次（Q3W）"方案化疗四周期。（二线治疗）
二线治疗期间及治疗结束后疗效评估：
胸部CT：2020-08-02示患者影像学疗效评价病情进展（PD）；2020-09-18示患者影像学疗效评价为PR；2020-12-01示患者影像学疗效评价为PR。
图3 二线治疗前、中、后CT检查
图4 抗肿瘤治疗经过
注：WBC，白细胞计数；PLT，血小板计数；CR，完全缓解
患者血小板减少症治疗经过
患者2021-9-14后线放疗后三线化疗期间出现III度血小板减少，予重组人血小板生成素（rhTPO）升血小板治疗后疗效不佳，2021-9-18，PLT持续下降至23×109/L，2021-9-19予以血小板输注后，2021-09-20测PLT为97×109/L。（图5）
图5 第一次血小板减少升血小板治疗过程
患者2022-2-16经后线放化疗后出现骨髓抑制，血小板降至47×109/L，2022-2-16至2022-2-22予以单药口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕 5mg 每日一次（qd）治疗，2022-03-02测PLT为102×109/L，患者血小板减少显著持续改善。（图6）
图6 使用海曲泊帕升血小板治疗过程
病例总结
目前，晚期NSCLC的治疗手段多样，驱动基因阳性的患者，靶向药物常是一线治疗选择。而驱动基因阴性的患者，以含铂双药化疗为主的治疗仍为一线选择。本例患者一经诊断即为晚期NSCLC伴多发骨转移患者，基因检测显示无驱动基因突变。结合《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022》[1]的推荐，予以培美曲塞联合卡铂治疗。因肝脏毒性等药物不耐受原因，根据CSCO指南的进一步推荐，二线采用多西他赛治疗。患者经治疗后肺癌原发灶稳定，但后续发生骨转移病灶进展。
骨转移是NSCLC患者预后差、死亡率高的主要原因之一，局部姑息性放疗是最重要的治疗方式之一，《中国肿瘤整合指南》指出Ⅳ期肺癌患者存在较大异质性，基于放疗的局部治疗作用，当转移灶压迫症状明显或有疼痛或骨相关事件高发者，建议姑息性胸腔放疗至少35Gy/10Fx，故予以该患者骨转移症状明显部位（右下肢、腰骶椎、上颌骨）姑息放疗。后线采用化疗联合免疫治疗药物卡瑞利珠单抗治疗。对于晚期化疗联合免疫治疗的患者，KEYNOTE-001、PEMBRO-RT等研究均提示[3,4]，在免疫参与的Ⅳ期肺癌治疗中，放疗参与有更多机会。
本例患者肺癌晚期、高龄、体质弱，有冠心病史，首次使用吉西他滨化疗后出现Ⅳ度血小板减少，行rhTPO治疗疗效不佳，经血小板输注后好转。在长春瑞滨化疗、卡瑞利珠免疫治疗及骨转移姑息放疗期间再次出现血小板减少、白细胞低下等骨髓抑制表现，使用TPO-RA海曲泊帕后，血小板得到及时提升，使患者得以顺利完成姑息放疗，提高了患者生活质量，保证了患者生命安全。
海曲泊帕是恒瑞医药自主研发的1类新药，作用于TPO受体的跨膜区，对比rhTPO，不影响内源性TPO与TPO受体结合位点的结合，具有潜在叠加升血小板效应，升板更稳定。在2023年欧洲内科学大会上，海曲泊帕化疗导致的血小板减少症（CIT）领域多中心随机双盲对照Ⅱ期临床研究结果公布，临床结果显示[5]，与安慰剂相比，海曲泊帕（起始剂量7.5mg/d）可显著提升实体瘤患者的治疗有效率（60.7% vs 12.9%；OR：10.4）。此外，海曲泊帕具有更好的安全性和口服的便利性，在传统药物疗效不佳/使用不便时，为抗肿瘤治疗的顺利进行，提供了新的诊疗思路和方法，且保证了晚期NSCLC患者的生存质量。
点评专家简介
刘桂荣 教授
连云港市第二人民医院主任医师, 安宁疗护中心主任
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会肺癌学组委员
中国老年学和老年医学学会老年综合评估分会第一届委员
江苏省老年医学学会缓和医疗和安宁疗护分会副主任委员
江苏省老年医学学会肿瘤学分会委员
江苏省医师协会临床精准医疗专业委员会第一届委员会姑息治疗学组委员
连云港市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
连云港市安宁疗护工作专家组成员
连云港市安宁疗护学会第一届理事会副会长
连云港市安宁疗护学会第一届理事会常务理事
连云港市抗癌协会理事
连云港市医养结合协会理事
2020年度荣获国家卫生健康委员会医政医管局“改善医疗服务突出贡献工作者”
专家点评
医学界：本例晚期NSCLC多发性骨转移患者在放化疗以及免疫治疗期间出现血小板急剧减少的原因是什么？具体发生机制如何？
放疗、化疗，以及各种细胞治疗和免疫治疗是导致肿瘤患者血小板减少的重要原因，不同抗肿瘤治疗手段导致血小板减少症的发生机制各不相同，作用于血小板生成、分布、凋亡和破坏等各个环节。研究表明，20%-30%的患者化疗后会出现血小板减少。卡铂、吉西他滨、紫杉醇等常用化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时对造血干细胞和原始巨核细胞也无选择性地杀伤，对巨核细胞生产血小板也产生明显的抑制作用[6]。随着化疗药物剂量的增加，导致骨髓血小板生成显著减少甚至停止。
放疗可导致造血干细胞（HSC）的凋亡、分化异常、老化以及造血微环境损伤，从而引发长期骨髓抑制，严重可危及生命。放疗影响HSC的主要机制包括[7]：放射引起DNA双键断裂，激活p53，进而激活凋亡蛋白最终导致造血干细胞凋亡；放疗引起抑癌基因p53水平较高时，造血干细胞自我更新停滞，处于静息状态，导致无法分化形成祖细胞及其下游巨核细胞（MKs）；放射可刺激p38途径和/或激活p21途径，两种途径最终汇聚于p16，导致造血干细胞衰老；微环境改变，骨髓脂肪化等。血管内皮生长因子（VEGF）可促进辐射诱导后血小板减少症的血小板恢复，辐射可诱导内皮细胞的形态学改变和凋亡，降低人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中的表达VEGF，进一步加重血小板减少的程度。此外，MKs对骨髓基质细胞的粘附是造血的重要过程，放疗引起的HUVEC损伤会削弱MKs的粘附、迁移和血小板生成。
免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中发挥着优异的疗效，是肿瘤治疗的重要进展之一。与化疗药物和放疗直接损伤骨髓不同，免疫检查点抑制剂导致血小板减少症是继发的自身免疫反应之一，即继发免疫性血小板减少症，其发生率为2.8%[8]。免疫检查点抑制剂引发血小板减少的具体机制尚不清楚，可能与活化的T细胞及免疫检查点的潜在移除相关。
本例患者在抗肿瘤治疗期间两度出现血小板急剧减少，虽然免疫治疗过程中采用的PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）可能引起Ｔ细胞过度活化从而导致血小板减少，但整体发生概率较低。因此，分析本例患者血小板减少更可能的原因：一方面考虑多发骨转移造血功能差出现重度骨髓抑制反应；另一方面可能与化疗药物吉西他滨治疗引起的骨髓抑制以及多发骨转移后的多次姑息性放疗导致的HSC受损有关。
医学界：如何评价本例患者的升血小板治疗过程？对于放疗导致的血小板减少症，TPO-RA在治疗中发挥着怎样的作用？
本例患者在放疗及吉西他滨化疗后出现首次出现血小板减少症，根据CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症指南（2022版）》[9]（以下简称《CTIT指南》）推荐，首先为其选择rhTPO治疗，经治疗后疗效不佳，患者血小板持续下降，予以血小板输注后患者PLT迅速缓解，进行后续抗肿瘤治疗。随着病情进展，患者由于多发性骨转移，多次放疗后出现骨髓抑制，再次发生血小板急剧下降，考虑到该患者前次血小板减少应用rhTPO后疗效不佳，血小板输注虽能有效缓解血小板减少症，但考虑到其可能增加输血反应和传染病感染风险，并增加医疗费用，还可能产生血小板抗体而造成无效输注或者输注后免疫反应，因此，结合《CTIT指南》推荐为该患者应用了TPO-RA海曲泊帕治疗。
此外，早期的基础研究显示[10]，TPO-RA可通过促进造血干/祖细胞（HSPC）中的非同源末端连接（NHEJ）DNA修复，增强HSPC基因组稳定性并促进HSPC的存活和功能，对于肿瘤治疗中放疗诱导的HSPC损伤具有预防作用。本例患者经TPO-RA海曲泊帕治疗后，血小板减少显著缓解，且后续停药后，患者血小板持续缓解，保证了患者抗肿瘤治疗的顺利完成，助力改善了患者的生存质量。
医学界：基于循证证据和指南推荐，谈谈新一代TPO-RA海曲泊帕在CTIT治疗领域的应用前景？
新一代口服TPO-RA海曲泊帕在结构上进行了升级，能够有效提升患者血小板水平，在临床实践中也表现出良好的安全性，且其用药更为简便，有助于提高患者的依从性。有研究显示TPO-RA对于化疗导致的CIT也有治疗作用。虽然该类药物尚未被获批CIT为适应证，但鉴于CIT治疗的困难及出血风险的严重性，在评估CIT患者的病情及治疗情况后，TPO-RA（如海曲泊帕）也是一种可考虑的选择；TPO-RA对晚期实体瘤CIT患者显示出一定的PLT恢复作用，可以减轻肿瘤患者接受化疗后PLT下降的程度，缩短血小板减少持续时间，减少血小板输注次数。研究显示，TPO-RA海曲泊帕单药治疗可使晚期肺癌CIT患者PLT计数恢复正常，并且可以有效预防高龄高风险肿瘤患者发生CIT，应答率高达100%。其联合rhTPO治疗可使CTIT患者的PLT快速恢复，中位治疗时间较单药组缩短3天[11,12]。总的来说，TPO-RA海曲泊帕为抗肿瘤治疗导致的血小板减少症提供了全新且有效的治疗选择。
此外，《肿瘤治疗所致血小板减少症指南（2022版）》中TPO-RA类药物也获得2B类推荐，相较于重组人白介素-11（rhIL-11）和rhTPO以及血小板输注，口服TPO-RA治疗血小板减少在便捷性方面具有一定优势，适合于院外管理和远程管理，进一步扩大了新一代TPO-RA的临床应用。
就本例患者而言，经过海曲泊帕治疗后，患者血小板减少症均快速持续缓解，保障了多程抗肿瘤治疗疗效的稳定，提高了晚期NSCLC患者的后续生存质量。通过本例患者的诊疗经过，可见海曲泊帕在需要多程放疗的晚期肿瘤患者CTIT治疗中具有广泛的应用潜力，相信新一代TPO-RA海曲泊帕能为提高肿瘤患者治疗疗效及生存质量带来更多临床获益。
参考文献：
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[12].2022 ASH. 3772 Combination of Thrombopoietin Receptor Agonist and Recombinant Human Thrombopoietin for Treating Cancer Therapy Induced Thrombopenia.
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