全球首个青少年成人SMA临床诊疗指南发布，口服小分子药物利司扑兰获得I级推荐丨奇
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青少年成人脊髓性肌萎缩症（SMA）患者迎来了里程碑事件。
2023年5月14日，由中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会联合北京协和医院神经科崔丽英教授、戴毅教授组织全国同仁共同编写的《青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南》（下文简称《指南》）在北京正式发布[1]，中国罕见病联盟执行理事长李林康参与了《指南》发布会，并发表重要讲话。这意味着在全球范围内，第一部针对青少年和成人SMA患者的临床诊疗指南诞生。
《指南》发布
众所周知，SMA是一种致死性的常染色体隐性遗传病。据最新估算，我国现存患者约3万，并以每年2000例的速度增加[2]。自2016年多种疾病修正治疗（DMT）药物相继获批以来，SMA患者生存期得以延长，越来越多的儿童甚至婴幼儿SMA患者进入青少年期和成年期。
中国罕见病联盟执行理事长李林康在《指南》发布会上发表重要讲话
“然而与婴幼儿/儿童SMA患者相比，青少年和成人SMA患者的关注度相对较少，国内外均缺少系统全面的临床诊疗指南。”戴毅教授告诉奇点网，“为了给青少年和成年SMA患者做一个真正有价值的临床诊疗指南，我们召集了12个专科的198位一线临床专家。”
北京协和医院神经病学系主任崔丽英教授在《指南》发布会上致辞
据了解，为一种罕见病的规范诊疗汇集如此多的不同学科专家共同献计献策，在国内尚属首次。由于它也是青少年和成人SMA诊疗的首个指南，对各级医疗机构开展SMA的多学科诊疗无疑具有重要的指导意义，甚至对其他国家相关指南的制定也有参考价值。
口服小分子利司扑兰获得I级推荐
目前在全球范围内已有3种DMT药物获批上市，其中利司扑兰和诺西那生已经在中国获批上市，且均纳入国家医保。这两种药物均通过调节SMN2基因前体mRNA的剪切，提高功能性SMN蛋白的水平[1]。利司扑兰是一个小分子药物，可以透过血脑屏障，在中枢与外周均可分布，提高中枢及外周SMN蛋白水平[3]，口服给药，服用便捷，可实现居家治疗；而诺西那生是反义寡核苷酸药物，需通过鞘内注射的方式给药[1]。在本次发布的指南中，两个药物获得了最强推荐强度的I级推荐。
戴毅教授介绍《指南》要点
“利司扑兰之所以能获得I级推荐，是因为它有一个非常高质量的随机对照临床研究——SUNFISH研究，”戴毅教授说，“这个临床研究纳入的患者病情轻重程度和临床实际比较相符，达到了主要终点，且安全性较好，所以我们给了最高级别的I级推荐。”
戴毅教授提到的SUNFISH研究第二部分为III期国际多中心（包括中国）双盲、随机、安慰剂对照研究，共纳入了180例2-25岁的2型或3型患者[4]，其中包含16例中国SMA患者。在研究的第12个月，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受利司扑兰治疗的患者运动功能测试（MFM32）总分较基线显著改善，治疗组与安慰剂组的差异为1.55（P=0.016）。在安全性方面，利司扑兰治疗组无导致退出、剂量调整或中断治疗的不良事件发生。据了解，SUNFISH研究也是目前唯一一个纳入青少年和成人SMA患者的大型随机对照临床研究。
值得一提的是，在今年3月份的MDA大会上，研究人员发布了SUNFISH研究4年随访结果[5]，利司扑兰治疗12个月的MFM32评分改善稳定维持到了48个月，这进一步证实了利司扑兰治疗2型或3型SMA患者的长期有效性。戴毅教授也表示，“SUNFISH研究的4年数据为利司扑兰的临床使用提供了更多证据。”
利司扑兰对2型和3型SMA患者长期有效
利司扑兰治疗SMA的另一个重要临床研究是FIREFISH研究。与SUNFISH研究不同，FIREFISH研究入组的是病情更严重的1型SMA患者。这些患者如果没有及时得到有效的治疗，大多数会在两岁之内死亡。因为伦理的原因，FIREFISH研究没有设置安慰剂组，而是将自然史作为研究的外部对照。
近两年来，FIREFISH研究的数据两次发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上，证实利司扑兰可以增加1型SMA患者血液中功能性SMN蛋白的水平[6]，以及改善患儿的运动功能[7]。去年发表在《柳叶刀·神经病学》上的研究证实，治疗24个月后，患儿运动功能持续改善，并达到了发育的运动里程碑[8]。
“FIREFISH研究是个非常好的研究，研究成果发表在很多顶级期刊上，它证明利司扑兰的安全性和有效性都是可靠的。此外，它也是FDA批准利司扑兰的重要里程碑式研究。”戴毅教授告诉奇点网，“我们指南的制定过程中，也参考了FIREFISH研究的结果。不过，由于指南的证据级别非常明确地指出了需要随机对照研究，因此FIREFISH这个单臂研究没有被纳入《指南》。”
SUNFISH研究和FIREFISH研究汇总
也正是因为这个原因，利司扑兰1级推荐的证据级别是B级。不过，戴毅教授强调：“证据级别的差异只是现有循证医学证据的总结，并不直接代表治疗效果的好坏，《指南》中所有I级推荐的药物在临床使用中均可根据患者不同情况选用，没有先后之分，推荐强度代表了指南制定专家对相关药物的认可程度。”
“但是我们确实也看到，FDA和我们国家的NMPA都明确提出罕见病的患者数量少，临床实验实施难度大，特别是一些危及生命的重大的疾病，开展随机对照的实验，在伦理上可能有很大的风险，是可以用以既往高质量自然史研究作为对照的单臂试验来替代，这个完全适用于SMA。”戴毅教授补充到，“FIREFISH的结果是非常重要的，而且无论是安全性和有效性结果都是可靠的，只是说在我们指南制定列出来的证据级别的参考的里头，它确实很强调随机对照的临床实验。所以在这一点上，我们也根据流行病学团队的要求，做了一点这样的调整。”
实际上，除了戴毅教授重点介绍的SUNFISH和FIREFISH研究之外，近年来还有很多真实世界数据发表[9-17]。这些研究涉及约400例来自美、德、英、法等9个国家的1-3型SMA患者，他们的年龄分布在2月龄到70岁，研究结果均表明利司扑兰安全有效。此外，还有研究发现，利司扑兰治疗12个月时，平均治疗依从率为0.95，平均治疗持续时间为330.4天[18]。
真实世界数据证实利司扑兰疗效、安全性
以上数据不仅说明利司扑兰安全有效，而且依从性和持续性好，这些数据也进一步证明利司扑兰获得《指南》的1级推荐是实至名归。
SUNFISH研究临床终点的选择很有创新性
青少年和成人SMA患者临床表型有很强的异质性，这一点从《指南》对SMA国际分型的修订中可见一斑。
“我们在青少年和成人SMA患者的诊疗过程中发现，1型/2型的分型非常好，它有明确的起病年龄和运动里程碑界限。”戴毅教授告诉奇点网，“但是到了3型，越向青少年/成人这个方向进展，现行国际分型的欠缺就越突出。在临床实践中，3b型的患者病情轻重程度差异太大了，有的到40岁还可以行走，有的七八岁就已经坐轮椅，还有些患者存在严重脊柱侧弯，但他们都被分到3b型。”
为了更精准地区分严重程度不同的患者，更好地制定治疗和随诊方案，《指南》专家组对SMA国际分型做了进一步的细化，新增了一个3c型。3c型的特征为12岁后发病，行走能力长期保持，且终生无明显脊柱侧弯。巧的是，在给3c分型找学术支撑证据的时候，专家组发现澳大利亚新南威尔士大学的研究人员在2017年也提出了类似的观点[19]。这也为本次指南中SMA分型的修订提供了一定的支撑。
修订版SMA国际分型
患者表型的异质性，显然会增加疗效评价的难度。在SMA的临床研究中，研究人员会根据患者疾病的严重程度选择合适的研究终点评估量表，目前比较常用的量表有Hammersmith运动功能量表扩展版（HFMSE）和运动功能测试（MFM32）等。
SUNFISH主要研究终点采用了MFM32量表，而没有采用HFMSE量表，与它的入组人群特征有关。SUNFISH研究入组人群年龄在2-25岁之间，纳入了广泛、异质的2/3型SMA。在SUNFISH第二部分纳入人群中，32%的患者重度脊柱侧凸，41%的患者HFMSE＜10分（最低分0分），而且未排除任何形式挛缩。这个研究纳入人群虽然符合真实世界患者特征，但他们的基线数据也因此更差。
“在临床的诊疗中，我们注意到，很多量表都存在‘天花板效应’和‘地板效应’。”戴毅教授解释到，“例如，有些症状较轻的患者基线评分可能已经接近满分了，还有些病情较重的患者基线评分较低，在治疗中很难看到获益，这两类患者的疗效很难观察。总体来说，HFMSE量表可能适用于功能状态居中的一些患者，不能太好，也不能太差。相对来说，MFM32量表比较全面。”
近年来，也有研究系统评估过HFMSE和MFM32的优劣势。简单来说，HFMSE量表似乎更适合更强壮的患者，而MFM32量表对于捕捉非常虚弱患者的活动和可能发生的变化更敏感[20,21]。
“SUNFISH研究选择MFM32作为主要终点，还是很有创新性的。因为SUNFISH研究入组的患者年龄跨度和疾病严重程度的跨度确实都更大一些。”戴毅教授补充到，“对于入组的基线水平较差的患者而言，HFMSE量表可能并不十分合适，MFM32量表更适合去捕捉患者运动能力的提升和治疗效果，特别是对于上肢和身体轴位的运动评估。”
罕见病指南仍需要方法上的创新
据统计，自1993年我国发布首部指南以来，截止2018年底，共发布指南984部，但其中针对罕见病制订的指南仅为10部（占比约1%）[22]。制定罕见病指南的难度可见一斑。
制定有价值临床实践指南的基石是高质量的临床研究证据，然而在罕见病研究中，由于罕见疾病患者数量极少、临床试验实施难度较大等诸多因素，难以按照常规方案开展高质量的临床研究，这也导致符合指南要求的临床研究较少，限制了指南的制定。因此，创新性证据体系或许能打破罕见病指南的困局。
《指南》发布会现场
“对于罕见病患者或者诊治罕见病的医生来说，他们可能都想知道那种药物对特定患者的治疗效果更好。在没有直接证据的情况下，就只能应用一些间接的办法，匹配调整间接比较（MAIC）就是其中一种。它可以通过调整患者的基线特征，让两个不同的药物开展间接的、尽可能减小偏差的比较。”戴毅教授说，“例如，从FIREFISH和ENDEAR/SHINE试验长期结果的MAIC分析来看，利司扑兰可能在1型SMA患者的治疗上具有一定的优势。”
“当然，由于研究完成时间相差数年，研究人群存在差异，以及研究终点不完全相同，所以这样的比较只能给出间接的提示，并不能基于这个比较得出明确的结论，”戴毅教授补充道。
实际上，面对罕见病指南制定的困境，全球不同的组织机构都在寻找应对的方法。例如，2013年，欧盟委员会资助了“罕见病最佳实践（RARE-Bestpractices）项目”，并成立了致力于罕见病指南方法学研究与实践的RARE-Bestpractices联盟[23]。
2019年RARE-Bestpractices工作组提出了罕见病指南制订的证据综合框架，包括利用系统化的观察表格收集基于专家的证据，病例注册登记方法，采用间接的研究证据，定性研究等方法[24]。
“随着临床研究数据的不断积累，以及创新性研究方法进入罕见病指南证据体系，未来的罕见病临床实践指南会越来越完善。”戴毅教授说，“也必将指引SMA的治疗走向更好的明天。”
参考文献：
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本文作者丨BioTalker