达芬奇机器人与电视胸腔镜肺癌根治术后乳糜胸危险因素的倾向性评分匹配研究

　　根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据[]，2020年全球新发肺癌病例达220万，位居新发癌症第二位，首次被乳腺癌超越，然而其仍是中国年新发和致死率最高的癌症。目前，对于多数肺癌患者，仍首选根治性肺叶切除及系统性淋巴结清扫，同时应尽可能为患者行微创手术，包括电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）和机器人辅助胸外科手术（robot-assisted thoracic surgery，RATS）[]。术后乳糜胸是肺部手术的重要并发症，其通常表现为胸腔积液或胸腔引流增加并伴随乳白色液体流出，且常与进食有关。乳糜胸可由肺叶切除术及淋巴结清扫术中胸导管及其分支的损伤引起。目前一些研究[]表明，RATS可能是术后乳糜胸的独立危险因素。对于上述两种微创手术方式术后乳糜胸发生率差异的研究较少，同时术后乳糜胸的危险因素也尚无明确定论。我们对同期行RATS与VATS肺癌根治术患者的相关临床资料进行了回顾性分析，使用倾向性评分匹配，减少混杂因素带来的偏倚，对比两者术后乳糜胸发生率的差异，分析微创肺癌根治术后乳糜胸可能的危险因素，并探讨可能的处理及防治办法。

　　回顾性分析2012年6月—2020年9月于北部战区总医院胸外科行微创肺癌根治术患者的临床资料。纳入标准：（1）行RATS或VATS；（2）接受肺叶切除加系统性淋巴结清扫术；（3）术前检查心肺功能可耐受手术，无手术禁忌证；（4）病理证实切除病灶为恶性肿瘤。排除标准：（1）未能R0切除病变或术中转为开胸手术；（2）因乳糜胸以外原因再次手术；（3）病理证实切除病灶为转移性癌。

　　最终纳入1 083例患者，其中男578例、女505例，平均年龄（60.6±9.4）岁。根据手术方式将患者分为两组：RATS组（499例）和VATS组（584例）。

　　RATS组：患者取健侧卧位折刀位，采用三臂法[]，使用达芬奇机器人专用戳卡，于腋后线第7或8肋间切1.5 cm小口作进镜口，分别在腋前线第5肋间和肩胛线第7或8肋间切0.8 cm小口作操作臂口，腋中线第7肋间切3～4 cm小口作辅助操作口。VATS组：患者取健侧卧位，胸部垫高，于腋中线第7或8肋间切1.5 cm小口作进镜口并置入戳卡，于腋前线第4或5肋间切3～5 cm小口为操作口。如果术前病理或术中快速冰冻病理回报为恶性，则均行肺叶切除加系统性淋巴结清扫。

　　乳糜胸的诊断标准：（1）胸腔引流量增多；（2）术后第2 d恢复正常饮食，引流液呈乳白色牛奶状；（3）对胸腔引流液进行乳糜试验，苏丹Ⅲ染色呈阳性。24例患者确诊为术后乳糜胸。

　　24例患者均按照本中心术后乳糜胸治疗流程进行处理：所有患者首选保守治疗，首先给予低脂、高蛋白饮食，观察患者24 h胸腔引流量，若患者引流量≤500 mL/24 h，继续低脂、高蛋白饮食控制。若患者引流量＞500 mL/24 h或饮食控制超过5 d未愈则选用其它保守治疗方案：（1）夹闭胸腔引流管；（2）化学性胸膜固定术：经胸腔引流管向胸腔注射红霉素0.25 mg+利多卡因0.1 g+高渗糖水20 mL，引流管夹闭2 h，嘱患者每15 min翻身摇晃，效果不佳者可反复多次注射治疗；（3）皮下注射奥曲肽。若患者经保守治疗后连续出现引流量≥1 000 mL/24 h超过72 h，且无减少趋势则行胸导管结扎术。术前4～6 h口服100～150 mL橄榄油，术中寻找、游离胸导管并寻找漏口，一旦发现漏口，双重缝扎漏口远、近两端，最后于下肺静脉水平结扎隔上胸导管。

　　24例患者经上述治疗流程处理后，23例痊愈，病死1例。其中2例患者保守治疗无效后行手术治疗，1例行经右胸胸导管缝扎术，术中未见明显漏点，给予胸导管根部缝扎。另1例行胸腔镜经右胸胸导管结扎术，术中见一胸导管破口位于气管与上腔静脉间，奇静脉上方，将破口局部缝扎并结扎胸导管根部。2例患者术后均痊愈。

　　采用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析。倾向性评分匹配通过多变量逻辑回归模型建立，该模型考虑了以下变量：手术年龄、性别、吸烟史、家族史、基础疾病、肿瘤位置、病理类型、病理分期。使用k最邻近分类算法进行匹配，卡钳值为0.01，比例为1∶1，无替换。分类变量用频数（%）表示，组间比较采用Pearson's χ2检验；连续性变量符合正态分布的用均数和标准差（±s）描述，不符合正态分布的用中位数和上下四分位数［M（P25，P75）］描述，组间比较采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验。采用单因素logistic回归分析进行单因素分析，对单因素分析有意义的相关影响因素进行多因素logistic回归分析，估计比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。P≤0.05为差异有统计学意义。

　　本研究已通过北部战区总医院伦理委员会审批，批准号：Y（2021）064号。

　　为了减少本研究数据集内潜在混杂因素带来的偏倚，我们将RATS组（499例）和VATS组（584例）进行1∶1倾向性评分匹配，卡钳值为0.01，无替换，变量包括：手术年龄、性别、吸烟史、家族史、基础疾病、肿瘤位置、病理类型、病理分期。匹配后，共868例患者（两组各434例）进入本次分析，两组基线资料在平均手术年龄、性别、吸烟史、家族史、基础疾病、病理分期等方面差异均无统计学意义（P>0.05）；见。

　　术后24例（2.8%）患者确诊乳糜胸，其中RATS组17例（3.9%），VATS组7例（1.6%），RATS组的术后乳糜胸发生率高于VATS组（3.9% vs. 1.6%，P=0.038），然而RATS组在清扫淋巴结组数和个数方面明显多于VATS组［（5.4±1.6）组vs.（4.4±1.8）组，P<0.001；（18.9±9.2）枚vs.（14.6±9.4）枚，P<0.001］。RATS组术中出血量明显少于VATS组［40（30，50）mL vs. 100（100，200）mL，P<0.001］，术后住院时间（P=0.256）和带管时间（P=0.504）方面两组间差异无统计学意义；见。

　　868例患者中有24例（2.8%）患者出现了术后乳糜胸，其中乳糜胸组男性患者18例（75.0%），女性患者6例（25.0%）；非乳糜胸组男性患者421例（49.9%），女性患者423例（50.1%），两组差异有统计学意义（P=0.015）。乳糜胸组有吸烟史患者18例（75.0%），无吸烟史患者6例（25.0%）；非乳糜胸组有吸烟史患者335例（39.7%），无吸烟史患者509例（60.3%），两组差异有统计学意义（P=0.001）。乳糜胸组行RATS患者17例（70.8%），行VATS患者7例（29.2%）；非乳糜胸组行RATS患者417例（49.4%），行VATS患者427例（50.6%），两组差异有统计学意义（P=0.038）。乳糜胸组淋巴结清扫组数为（6.2±1.5）组，非乳糜胸组淋巴结清扫组数为（4.9±1.8）组，差异有统计学意义（P<0.001）。在肿瘤位置、淋巴结清扫个数等方面，两组差异无统计学意义（P>0.05）；见。

　　将术后乳糜胸与非乳糜胸患者临床资料比较中差异有统计学意义（P≤0.05）的相关因素进行单因素分析，结果显示，性别（P=0.021）、吸烟史（P=0.001）、手术方式（P=0.045）和清扫淋巴结组数（P<0.001）是术后乳糜胸的潜在影响因素；见。

　　将单因素分析有统计学意义的相关影响因素纳入logistic回归模型，结果显示有吸烟史［OR=4.344，95%CI（1.149，16.417），P=0.030］、清扫淋巴结组数增加［OR=1.680，95%CI（1.221，2.311），P=0.001］是术后乳糜胸的独立危险因素；见。

　　乳糜胸是肺部手术少见而重要的并发症，肺癌根治术后乳糜胸发生率为1.4%～4.0%[,-]。乳糜胸发生的原因是不同程度的淋巴引流中断，导致乳糜液漏入胸膜腔。乳糜液中含有大量淋巴细胞、电解质、蛋白质、脂肪等，如果大量丢失达30%，患者可能出现严重并发症，如：营养障碍、心力衰竭、免疫抑制等，甚至可能导致患者死亡[]。本组病例中死亡患者1例，RATS术后第6 d死于心肺功能衰竭。

　　目前，包括肺叶切除和系统性淋巴结清扫的肺癌根治术是肺癌外科治疗的首选方式。相比较于微创肺癌根治术，传统开胸肺癌根治术手术风险高，患者术后生活质量往往受影响[]。因此目前主流手术方式为微创肺癌根治术。作为精确微创外科的代表，从2011年起，RATS 可完成胸外科领域常见的手术[]。Kent等[]的研究表明，RATS的并发症发生率、死亡率以及住院时间均低于或短于VATS。达芬奇机器人拥有3D视野并且在稳定性、分辨率和放大倍数等方面具有优势，灵活的器械臂可以进行更为精细的操作，这使RATS在淋巴结清扫时更加彻底，甚至可能出现过度清扫，造成副损伤。本研究中RATS清扫淋巴结组数和个数多于VATS，同时RATS术后乳糜胸发生率高于VATS，且差异具有统计学意义（P<0.05），其原因可能与更彻底的淋巴结清扫有关。同时RATS仍然显示了术中出血量少的优势，这与既往研究[]结果一致。本研究最终发现有吸烟史、清扫淋巴结组数增加是术后乳糜胸的独立危险因素，而RATS仅为术后乳糜胸的潜在影响因素，未能确认RATS是术后乳糜胸的独立危险因素之一。

　　微创肺癌根治术后乳糜胸的发生与多种因素有关，其中淋巴结清扫为主要因素之一。Kutlu等[]认为淋巴结清扫是术后乳糜胸的主要原因，发生率为1.46%。Akin等[]提示淋巴结清扫与术后乳糜胸密切相关，发生率为1.9%。对此可能的解释是，由于纵隔淋巴结拥有与胸导管主干相连通的较大胸导管分支，所以当进行肺叶切除及淋巴结清扫时有可能损伤胸导管及其分支。胸导管损伤易发生于清扫左锁骨下动脉根部、隆突下的淋巴结时，以及清扫融合到肺底和肺门的肿大淋巴结时[]，本组病例中通过手术明确胸导管破口1例，位于奇静脉上方，气管与上腔静脉间。本研究表明，清扫淋巴结组数增加是术后乳糜胸的独立危险因素。当清扫淋巴结组数增加时，淋巴结清扫更加彻底，必然增加损伤胸导管及其分支的风险，这与既往研究结论相符。同时，淋巴结清扫在给患者带来更大生存获益的同时，也会造成更大创伤，出现更多术后并发症[]。肺叶切除加淋巴结清扫一直以来被认为是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的标准手术方式，但对早期NSCLC患者纵隔淋巴结清扫程度一直存在较大争议。部分研究[-]发现在早期NSCLC中相比于淋巴结清扫，淋巴结采样和叶特异性淋巴结清扫同样可获得满意的预后。叶特异性淋巴结清扫是根据肿瘤所在肺叶清扫相应的纵隔淋巴结和肺门淋巴结。具体标准为左肺上叶清扫第4L、5、6组淋巴结，右肺上叶清扫第2R、4R组淋巴结，双肺下叶清扫第7、8、9组淋巴结，肺门和肺内淋巴结于肿瘤所在肺叶切除时被一并清扫。右肺中叶因无特定的淋巴引流规律，仍需行淋巴结清扫。Hishida等[]认为在临床Ⅰ～Ⅱ期NSCLC中实施叶特异性淋巴结清扫术是可行的，叶特异性淋巴结清扫与淋巴结清扫相比，总体生存无明显差异。我们认为叶特异性淋巴结清扫可以作为早期NSCLC的标准手术方式。

　　本研究同时发现，有吸烟史是术后乳糜胸的独立危险因素。这可能与烟草的慢性刺激有关，长期吸烟者其纵隔淋巴结可能反应性增生或形成钙化，术中清扫淋巴结更易损伤淋巴管导致术后乳糜胸。有研究[-]表明，吸烟可能对淋巴结炎症反应、免疫功能、大小等多方面产生影响，但仍缺乏吸烟对纵隔淋巴结直接影响的证据。此外，相关研究[,,-]表明，右肺手术后乳糜胸发生率较高。本研究中术后乳糜胸患者24例，右侧18例（18/524，3.4%），左侧6例（6/344，1.7%），可能原因有：（1）右侧肺癌的发病率更高；（2）右侧纵隔淋巴结的边界更广，导致右侧胸导管分支更为脆弱；（3）从左胸膜腔向右侧引流的乳糜量大于从右向左引流的乳糜量[]，高引流量使右支受损时更容易发生乳糜胸。

　　目前，乳糜胸的治疗包括保守治疗、手术干预和胸导管栓塞。保守治疗的目的是减少乳糜量、促肺复张、减少胸腔中的死腔、营养支持和预防脓毒症[]。文献[,-,]报道约80%～90%的患者可经保守治疗治愈，本研究中保守治疗治愈率为87.5%，与既往研究相符。当保守治疗无效时，需行手术治疗，而手术治疗的时机仍有争议。Kutlu等[]报道，早期手术干预显著降低了术后乳糜胸的死亡率，因此提出，当连续出现胸腔引流量≥1 000 mL/24 h时，手术干预需在7 d内进行。Takuwa等[]认为，如果术后前24 h的胸腔引流量超过500 mL，建议进行手术干预。Zabeck等[]建议胸腔引流量≥900 mL/24 h或保守治疗超过1周，应立即行手术干预。保守治疗时间过长或连续的胸腔引流量增多都会造成乳糜液大量丢失，增加患者出现严重并发症的风险，甚至导致患者死亡。本中心经保守治疗后连续出现引流量≥1 000 mL/24 h超过72 h，且无减少趋势，则行手术治疗。

　　关于微创肺癌根治术后乳糜胸的预防，有研究[]报道，患者术前口服脂肪制剂，可使术中胸导管及其分支充盈，易于辨别，降低损伤风险。若术中损伤胸导管及其分支，可发现白色乳糜液于损伤部位漏出，为术中修补漏口提供条件。目前本中心食管癌手术患者常规术前4～6 h口服100～150 mL橄榄油，而有高危因素（需行淋巴结清扫，有吸烟史等）的肺癌患者，我们也建议术前口服橄榄油。此外有研究[]表明，吲哚菁绿诱导术中近红外荧光胸导管显像可以有效显示胸导管、定位漏口，帮助术中预防胸导管损伤以及损伤后胸导管修复结扎。

　　本研究还存在一定的不足。由于是回顾性研究，存在回忆偏倚。样本量小，且是单中心研究，有待大样本、多中心研究论证其研究结果。综上所述，RATS清扫淋巴结更彻底，术中出血量少，相比VATS术后乳糜胸发生率略高。术前有吸烟史和术中清扫淋巴结组数更多的患者术后更易出现乳糜胸。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：刘德宇负责整理与分析数据、撰写论文初稿等；许世广、徐惟、刘博负责对论文设计提出意见；李博、王希龙、胡博潇、王仕祺、修语池负责监督数据整理与分析过程；王述民负责设计、审阅与修改论文等。