468 例胸腺瘤患者的临床病理特征及预后的回顾性队列研究

　　胸腺瘤是前纵隔最常见的肿瘤之一，来源于一组不同的胸腺上皮细胞，具有独特的临床病理特征，并伴有多种副肿瘤症状。传统分类以占 80% 以上的细胞成分命名，分为上皮细胞型、淋巴细胞型和上皮淋巴细胞混合型。另一种胸腺瘤分类为皮质型、髓质型和混合型。目前临床病理学大多采用 WHO 2015 年版胸腺瘤组织学分类法，将其分为 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型、微结节性胸腺瘤伴淋巴样间质、化生性胸腺瘤、其它罕见胸腺瘤，C 型曾被划入胸腺癌[-]。虽然该分类在国际上是众所周知的，但其在评估预后方面的价值仍存在争议。临床上，更多的医生使用 Masaoka 分期来评估预后[-]。在我们的研究中，我们调查了来自复旦大学附属华山医院 468 例平均随访 5.7 年的胸腺瘤患者，并比较了队列中的临床病理特征和预后。

　　回顾性分析复旦大学附属华山医院 2009～2019 年收治的 587 例胸腺瘤手术切除患者的临床资料。疾病诊断通过手术切除组织病理确诊。纳入标准：术前胸部增强 CT 明确前纵隔占位并且存在手术指征，无手术禁忌，术后病理明确为胸腺瘤/癌，并且自愿且能够积极电话或门诊随访的患者。排除标准：资料不全、伴其它慢性疾病、患其它肿瘤、失访患者。最终纳入 468 例患者。根据手术方式不同，将患者分为两组，其中胸骨正中切口组 336 例（72%）、胸腔镜组 132 例（28%）。对患者的一般情况、手术方法、重症肌无力（myasthenia gravis，MG）情况、WHO 病理分型、Masaoka 分期、术中出血量等资料进行整理。其中 WHO 病理分型采用 2015 年版 WHO 病理分型，并纳入常见类型 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤。

　　本研究中，患者行胸骨正中切口或胸腔镜剑突下胸腺切除术。正中开胸切口通过胸骨锯于剑突下沿着胸骨正中劈开至颈下胸骨柄处；胸腔镜手术为剑突下入路，主操作孔在剑突下，分别沿着主操作孔两侧肋弓旁开8～10 cm作孔，作为辅助操作孔，主操作孔内泵入二氧化碳以维持一定的操作和观测空间。除手术切口不同外，手术操作均分离胸腺包膜和胸膜的边界，释放胸腺，分开到无名静脉的顶部。暴露胸腺双顶极后，完全剥离。结扎胸腺至无名静脉的分支静脉，切断。分离胸腺双底极后，切除双侧膈神经内侧、心包前的胸腺、肿瘤及周围脂肪组织。胸腔镜手术具有创伤小的优势，但操作难度偏大，并且清理侵犯心包或血管的胸腺瘤的能力有限。故胸腔镜手术选择术前评估 Masaoka Ⅰ～Ⅱ期患者为主。

　　所有患者均由我科团队跟踪随访。随访于 2020 年 5 月 15 日结束，随访时间（5.7±2.8）年。随访方式包括电话随访和门诊随访。随访终点为胸腺瘤复发、转移或者死亡。

　　采用 SPSS 20.0 统计软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用 t 检验；计数资料以频数描述，组间比较采用卡方检验或 Fisher 确切概率法。通过 Kaplan-Meier 方法和 log-rank 检验来评估累计无进展生存率（PFS）。采用多因素 Cox 回归模型分析评价性别、年龄、WHO 病理分型、Masaoka 分期、MG 状态、术中出血量、手术时间、手术方法等因素对 PFS 的影响。P≤0.05 为差异有统计学意义。

　　该研究已通过复旦大学附属华山医院伦理委员会审批，批准号：KY2016-231。

　　本研究共纳入患者 468 例，其中男 234 例（50.0%）、女 234 例（50.0%），年龄 21～83（49.6±18.7）岁。按 WHO 病理分型划分：A 型 38 例、AB 型 44 例、B1 型 44 例、B2 型 222 例、B3 型 108 例、C 型 12 例。按 Masaoka 分期划分：Ⅰ期 186 例、Ⅱ期 120 例、Ⅲ期 140 例、Ⅳ期 22 例。334 例患者有 MG 症状；见。胸骨正中切口与胸腔镜手术时间（P=0.376）、术中出血量（P=0.537）差异均无统计学意义。术后活动性出血，胸腔镜手术 8 例、胸骨正中切口手术 37 例；术后复查胸部 X 线片或胸部 CT 考虑膈肌上抬临床判断为膈神经损伤，其中胸腔镜手术 9 例、胸骨正中切口手术 31 例；术后胸腔积液增加且乳糜试验阳性考虑为乳糜胸，其中胸腔镜手术 1 例、胸骨正中切口手术 7 例；见。

　　术后随访时间（5.7±2.8）年，随访期内死亡 38 例，复发转移 40 例。死亡原因均为肿瘤进展转移导致的器官功能衰竭。复发转移病例主要来自 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤；见。设置进展、复发和死亡为阳性事件，多因素 Cox 回归分析显示，WHO 病理分型（HR=2.93，P=0.014）和 Masaoka 分期（HR=3.31，P<0.001）可评估患者预后；见。

　　基于 WHO 病理分型，A 型和 AB 型患者无死亡、复发和转移，B1 型、B2 型、B3 型和 C 型患者 5 年累计无进展生存率分别为 95.7%、81.4%、67.5% 和 50.0%，死亡、复发和转移患者分别为 2 例、40 例、28 例、8 例，差异有统计学意义（P<0.001）；见。

　　基于 Masaoka 分期，Ⅰ～Ⅳ期患者 5 年累计无进展生存率分别为 96.1%、89.2%、68.6% 和 19.3%，死亡、复发和转移患者分别为 4 例、16 例、42 例、16 例，差异有统计学意义（P<0.001）；见。

　　基于 MG 状态，我们发现 MG 患者可能会有更好的预后。5 年累计无进展生存率：MG 组为 87.3%，非 MG 组为 78.2%，死亡、复发和转移 MG 组为 38 例，非 MG 组为 40 例（P<0.001）；见。

　　基于手术方法，胸腔镜组与胸骨正中切口组患者 5 年累计无进展生存率分别为 82.4% 和 83.8%，死亡、复发和转移在胸腔镜组为 16 例，在胸骨正中切口组为 62 例，差异无统计学意义（P=0.904）；见。

　　A 型、AB 型胸腺瘤以 MasaokaⅠ、Ⅱ期居多，而 MasaokaⅢ、Ⅳ期多见于 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤。大多数研究者发现，B2 型和 B3 型胸腺瘤是研究的主要组织学类型，占总数的 70.5%[]。本研究中，MasaokaⅠ期患者数量最多（39.7%）；在预后方面，B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤预后差于 A 型、AB 型和 B1 型胸腺瘤。WHO 病理分型和 Masaoka 分期参数可评估患者预后，HR 值分别为 2.93 和 3.31。

　　从 A 型或 B1 型到 C 型，PFS 逐渐降低，并且从 MasaokaⅠ到Ⅳ期，PFS 也逐渐降低。有文献[-]报道，Masaoka 分期和 WHO 病理分型与 PFS 无显著相关性，但它们之间并不平行。根据 Masaoka 分期的 Meta 分析研究[]，Ⅰ期胸腺瘤 5 年、10 年和 20 年生存率分别为 92%、89% 和 79%，Ⅱ期分别为 94%、88% 和 76%，Ⅲ期分别为 83%、75% 和 64%，Ⅳ期分别为 76%、52% 和 39%。Tseng 等[]的研究结果与此相似：Ⅰ期 5 年和 10 年生存率分别为 100% 和 95%，Ⅱ期分别为 91.4% 和 81.3%，Ⅲ期分别为 73.9% 和 46.2%。研究还发现，Ⅲ期和Ⅳ期的生存率差异有统计学意义（P=0.008），但 5 年和 10 年生存率相比差异无统计学意义（P=0.12）。

　　在本研究中，大部分的患者都有 MG（71.4%），这一结果可能有入院偏差，因为我院神经内科 MG 患者收治较多，体检发现胸腺瘤从而收治入我科。本研究发现 MG 胸腺瘤患者有更好的预后。结合 Cox 回归分析，我们认为 MG 症状可使患者更早接受治疗（更容易接受胸部 CT），没有 MG 症状的患者可能更容易耽误体检时机。当然，这需要更多的随机对照研究来证明。其他研究者发现与 A 型和 AB 型胸腺瘤相比，B1～C 型胸腺瘤临床晚期发生率较高（37/63 vs. 9/43，P<0.001），从 A 到 C 型胸腺瘤 Masaoka 分期有增加的趋势（P<0.001）。AB 型、B1 型和 B2 型胸腺瘤 MG 的发生率明显高于其它类型胸腺瘤（23/63 vs. 6/44，P=0.009）；Masaoka 临床早期的 MG 发生率明显高于 Masaoka 临床晚期（29/80 vs. 12/59，P=0.042）[]。一些研究表明，胸腺瘤患者合并 MG 与预后良好有关。有研究[]证明，胸腺瘤 MG 患者的 5 年和 10 年生存率分别为 90% 和 86%，而非 MG 患者的 5 年和 10 年生存率分别为 85% 和 75%（P=0.046）。另一项研究[]还表明，有和无 MG 胸腺瘤患者的 10 年生存率分别为 82% 和 62%（P=0.001）。

　　胸腔镜手术是一个相对较新的微创手术技术，由于手术设备购入数量限制，在随访中我们发现胸腔镜手术比传统开胸手术要少，并且胸腔镜更多运用于 Masaoka 分期Ⅰ～Ⅱ期。两种术式术中出血量及手术时间差异无统计学意义，术后并发症包括活动性出血、膈神经损伤、乳糜胸，差异也无统计学意义。但胸腔镜手术创口较胸骨正中切口更加美观，更容易被患者接受。在其它相关研究[]中，胸腔镜手术创伤小、出血量少，可能是未来早期胸腺瘤切除的首选方法。对 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤及 Masaoka Ⅲ～Ⅳ期患者应慎重决定手术方案选择，本研究胸腔镜纳入 Masaoka Ⅲ～Ⅳ期病例数较少（n=30），且与胸骨正中切口纳入 Masaoka Ⅲ～Ⅳ期病例数（n=132）存在差异（P<0.001），故无法评估胸腔镜手术患者的远期临床预后，需要未来更多的数据进行探讨。

　　综上所述，我们通过回顾性分析研究发现，WHO 病理分型和 Masaoka 分期对临床预后的提示作用是显著的。合并 MG 胸腺瘤患者预后良好，提示早期诊断和治疗胸腺瘤具有重要意义（合并 MG 症状的患者更容易选择就医检查，从而发现胸腺肿瘤并采取治疗措施）。对早期（MasaokaⅠ～Ⅱ期）患者，胸腔镜手术比开胸术创口更美观、更容易被患者接受。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：陈晓峰负责论文设计；谈宇龙、王安、陆周一、许东、王轩、郝振华、施梦、黄达宇、张慧君负责数据整理与分析；谈宇龙负责论文初稿撰写；陈晓峰、王邵华、马勤运负责论文审阅与修改。