产前遗传咨询与预防
关键点
1.产前遗传咨询需要由接受过专业培训的专业人员，按照规范和流程，向有遗传性疾病风险的患者或家属传递系统、全面、正确的信息，帮助患者或家属做出正确临床决策的过程。
2.产前遗传咨询需要严格遵守相应的规范、流程和伦理原则，是帮助患者或家属做出正确的选择和决定，而不是替他们做决定。
3.产前遗传咨询的原则是：提供尽量多的信息，“非指导性”，知情同意，知情选择。
产前遗传咨询是指向可能具有遗传性疾病风险的病人或家属传递信息，提供相应的婚育建议的过程。具体说，是指由从事医学遗传的专业人员，针对咨询者所提出的问题，进行诊断，判断其发病的原因，判断遗传病的遗传方式和预后、复发风险率等，并提出具体建议供咨询者参考的过程。产前遗传咨询的过程涉及产科学、儿科学、医学遗传学、医学伦理学等许多学科内容，因此需要有通过考核获得资质的专业遗传咨询人员承担。
通过产前咨询，及时发现遗传性疾病的病人和携带者，通过包括产前诊断在内的一系列的预防性措施，避免遗传病患儿的出生，降低出生缺陷的发生率，提高人群遗传素质和人口质量。
在受孕前或孕期，通常有以下指征时，应当建议进行遗传咨询：①夫妇双方的任何一方患有遗传病或先天畸形或不明原因的智力低下；②曾孕、育过遗传病患儿或先天畸形儿；③家族成员患有遗传病或先天畸形；④生育过不明原因智力发育低下患儿，发生过不明原因死胎者，不明原因的反复流产；⑤母亲属于高龄（母亲预产期年龄大于35岁者）；⑥母亲产前筛查高风险；⑦近亲婚配；⑧孕前长期接受不良环境或孕早期接受不良环境影响；⑨有某些慢性病的孕妇等。
即完全尊重咨询者自己的意愿。目前普遍实行的原则是当事者必须知情、被检查者和家人有权利自己做出决定，特别是有关遗传学检查和再生育的问题。这种选择不受任何外来压力和暗示的影响。
遗传咨询、遗传病诊断和治疗应该平等地提供给所有需要并且选择遗传学服务的人。
遗传咨询的重要特征是对咨询者的教育。包括以下内容：①疾病特征、病史、疾病变异范围；②遗传或非遗传的基础；③如何诊断和处理；④在不同家庭成员中发生或再发的机会；⑤对经济、社会和心理可能产生的影响；⑥为因疾病带来困难的病人家庭介绍相应的求助机构；⑦改善或预防的策略。
在对咨询者进行教育的时候，许多遗传学家和咨询师赞同公开所有有关信息，但就“有关信息”的内容一直存在争议。多数人赞成应该告知咨询者有关遗传病的诊断，包括难以接受的诊断。但也有人认为对于一些诊断，在不涉及风险增加且当事人不要求时，可不告知。为了达到让咨询者知情的目的，咨询师应向咨询者公开所有咨询者能理解和与做出决定有关的信息。
在咨询过程中，咨询师必须没有偏好地陈述信息，而不能有任何鼓励采取某种特别措施的目的。坚持非指导性的方式是遗传咨询定义中最基本的特征，咨询中应没有任何优生学的动机。
现在的遗传咨询所采取的心理治疗模式是针对咨询者的焦虑和罪恶感两大心理特点而设立的。咨询师必须了解每一个咨询者的社会地位、文化、受教育程度、经济能力、情感和经历，聆听、理解和运用这些信息。
一方面，有关咨询者本人或后代的家族史、携带者状态、诊断或遗传病风险的信息可能成为潜在的烙印，并可能成为雇主或保险公司歧视当事人而不给予医疗保险的理由。另一方面，知道个体的基因型，有时不仅可以对个体本人，也可以对家庭成员提供重要信息。当风险较严重、且具备有效的预防措施存在的时候，咨询师有责任告知病人家属有关遗传信息。
随着产前诊断工作的广泛开展，其所带来的道德、伦理问题也日益突出。产前诊断常涉及一个新生命的存亡问题，如从事遗传和产前诊断工作的医务人员完全不懂有关的道德、伦理问题，后果将会很严重。从合乎普遍的伦理、道德标准来讲，产前诊断应该对可以严重影响个体生存质量、缺乏有效治疗方法、给个体和家庭带来巨大痛苦和负担的疾病进行诊断，然后做出相应的正确处理。有些疾病，如单纯唇裂、多指，简单的先天性心脏病等，虽然也痛苦，但并不影响生存及智力，这些胎儿是否有生存的权利？很多国家将24周后（国内定为28周）的胎儿视为有生机儿，出生后有存活能力，做决定时应考虑胎儿的利益。在孕24周后发现胎儿存在不严重影响其生存质量的异常、或出生后可以治愈的疾病时，在检查其未合并染色体异常或其他脏器结构异常后，原则上不应建议终止妊娠。在国内一些大的医疗机构，对于28周后涉及终止妊娠的问题都需要通过伦理委员会表决。这一委员会由临床遗传医生、临床遗传检验专家、心理医生、社会工作者、行政领导和法律顾问等组成。其职责是处理与遗传疾病诊断有关的医疗纠纷、遗传歧视、遗传伦理等难题，既保护从事遗传病服务的专业人员，也保证病人的权利和利益。
为了准确判断咨询者所提出的问题是否是遗传性疾病，并提供可靠的咨询，建议采用以下步骤：①询问病史；②临床检查和实验室检查确定诊断；③确定是否是遗传病；④确定遗传的类型，推算家庭成员的遗传风险；⑤向咨询者解释遗传信息；⑥讨论可能的选择，帮助家庭根据自己的情况作出合适的决定。
应详细询问先证者和咨询者家族中其他病人的发病史的情况，如详细的发病过程、治疗情况等。对于家族中有多例发病的病史，要了解每例发病的共性和个性，必要时还需亲自询问其他发病者的详细情况。收集的家系资料包括有关成员的年龄、性别、健康状况，以及已故成员的病史和死亡原因，还需询问是否近亲婚配等。
然后将收集的信息制成家系图，采用系谱分析法进一步分析。所谓系谱分析是指用规定的符号、按一定的格式，将被调查家系的发病情况绘制成图谱，分析疾病在家族中的传递特征。系谱中不仅包括患病个体，也包括全部健康的家族成员。
根据需要进行详细的体格检查，特别注意检查是否存在常见的遗传综合征的症状，选择生化、内分泌、染色体核型分析和分子生物学诊断方法进行辅助诊断。如有需要还需对家系的其他患病者进行必要的体格检查和辅助检查。
在确定是否是遗传病的过程中，还要明确遗传病、先天性疾病和家族性疾病这三个概念是有区别的。遗传病是指完全或部分由遗传因素（染色体、致病基因等）决定的疾病。遗传病多表现为先天性，如21-三体综合征、色盲等，但是也可后天发病，例如假肥大型肌营养不良多在儿童期发病。先天性疾病是指胎儿在出生之前就存在或出生后立即发生的疾病。先天性疾病除了包括遗传病，还包括因为母体环境因素引起的胎儿疾病，例如孕期母体感染风疹病毒造成的胎儿多发性出生缺陷等。而家族性疾病是指同一家族中一人以上发病的疾病。家族性疾病常为遗传病，但也可能是相同的不良环境因素所引起的。例如缺碘引起甲状腺功能减退所导致的呆小症，在同一家族中就可能有多人发病的情况，但是只要纠正了不良的环境就可以避免其重复发生，也不是遗传病。也并不是所有的遗传病都具有家族史，例如染色体疾病，其畸变主要发生在亲代生殖细胞的形成过程中，因此临床上很少发现一个家族有两个以上发病者的情况，即使是单基因疾病，先证者的疾病也可能是新的基因突变造成的，也可以没有任何家族史。
从遗传方式看，人类遗传病大致可分单基因遗传病、多基因遗传病、染色体病等几类。
1.单基因遗传病 发生受一对等位基因的控制，其遗传遵循孟德尔遗传定律，而环境因素基本不起作用。根据致病基因的性质和所处的染色体不同，又分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性染色体显性遗传、性染色体隐性遗传等。
（1）常染色体显性遗传：致病基因在常染色体上，呈现显性遗传，也就是说，只要一对等位基因中的一个为致病基因，即发病。其遗传的特点有：男女患病的机会均等。除非是发生新的突变造成的，家系中每代都有病人：先证者的双亲中至少有一位也是病人；先证者的同胞约有一半为病人；先证者的后代中约有一半也是病人。家族中未患病成员的后代中无病人。
所以当夫妻双方有一方为病人时，后代中有1/2的机会发病；当夫妻双方都是病人时，后代中有3/4的机会发病；而夫妻双方都不是病人时，后代不会发病。还有一种特殊的情况，就是父母均正常，但是生育了一个患儿，这种情况是因为新发生的突变，再次生育时再发风险很低。
常见的常染色体显性遗传疾病包括：迟发性成骨发育不全症、成年多囊肾病、神经纤维瘤病、多发性家族性结肠息肉症、肌强直性营养不良等。
（2）常染色体隐性遗传：致病基因在常染色体上，呈隐性遗传，只有两个等位基因都是致病基因，该性状才会得到表达，受累病人被称为纯合子。其遗传的特点是：男女患病机会均等。在家系中病人的分布是散发的，通常无连续传递的现象。病人的双亲往往表型正常；病人的同胞中有约1/4是病人，在表型正常的同胞中有约2/3为携带者；病人的后代均为携带者。在近亲结婚的家系，常染色体隐性遗传疾病的发病率增高。
所以当夫妻双方一方为病人时，其后代一般不会发病，但是后代均为携带者；而夫妻双方表型均正常，但是生育了一个患儿，其再次生育时，有1/4的几率再次生育患儿；如果夫妻双方均为病人时，其后代全部是病人。但是也有特殊情况，如果夫妇双方的致病基因不在同一位点时，即使双方都是病人，后代也是正常的。
常见的常染色体隐性遗传疾病包括：镰状细胞贫血、β-地中海贫血、苯丙酮尿症、半乳糖血症、肝豆状核变性、先天性肾上腺皮质增生等。
（3）X连锁显性遗传：致病基因在X染色体上，并呈现显性遗传。其遗传的特点是：女性病人较男性病人约多一倍，但是症状常较轻。在家系中常可见连续传递的现象。病人的双亲中至少有一名是病人；病人的同胞中有约1/2是病人；女性病人的后代中约1/2为病人；男性病人后代女性均发病，而男性都正常。
所以当丈夫为病人，妻子正常时，女儿全部发病，儿子均正常；当妻子为病人，丈夫正常时，子女有1/2几率发病；当双方都为病人时，女儿全部发病，但是儿子有1/2的机会正常。
X连锁显性遗传的疾病有抗维生素D佝偻病等。
（4）X连锁隐性遗传：致病基因存在于X染色体，为隐性遗传。其遗传的特点是：男性病人为主。男性病人的母亲是携带者，或病人；如其母亲为携带者，则男性病人的兄弟中约1/2发病；如其母亲为病人，则男性病人的兄弟全部发病。如果女性是病人，则其父亲一定是病人，而其母亲至少是携带者，其同胞至少有1/2的机会发病。
所以当丈夫为病人时，儿子全部正常，而女儿全部为携带者；而妻子患病时，儿子全部患病，而女儿全部为携带者。
常见的X连锁隐性遗传的疾病有色盲、睾丸女性化、血友病B等。
（5）Y连锁遗传：致病基因位于Y染色体上。其遗传的特点是：所有的病人均为男性；疾病在家族中随Y染色体代代遗传，也就是说病人的父亲一定是病人，其儿子也一定是病人。
外耳道多毛症就是一种Y连锁的遗传病。
2.多基因遗传病 由两对以上致病基因的累计效应，并联合环境因素所导致的疾病称为多基因遗传病。多基因疾病不遵循经典的孟德尔遗传规律遗传，因此对再发风险的估计比较复杂，一般根据该病的群体发病率、遗传度、亲缘关系、亲属中已发病人数及病变严重程度来估算再发风险度。
一般而言，对于某种多基因遗传疾病，与病人的血缘关系越近，发病风险越大；家族中患病人数越多，发病风险越大；病人的病情越重，家系中的复发风险越大；此外当某种多基因遗传疾病在人群中存在发病的性别差异时，病人家系中不同性别的人其发病几率也不同。
糖尿病、精神分裂症、哮喘等疾病都是多基因遗传病。
3.染色体病 是指因染色体数目异常或结构异常所致的遗传病。常染色体病病人一般出生后即可表现出较严重的临床症状，如21-三体综合征、18-三体综合征等。而性染色体病的表现主要在生殖器官或性征，所以常常在发育期或婚育期才被发现。
染色体病形成的原因多是因性细胞成熟的过程中，发生了染色体不分离或染色体丢失所造成的非整倍体，或是父母生殖细胞中心发生的染色体结构畸变造成的。因此大多数染色体病均呈现散发而无家族的聚集性，具体的再发几率需根据不同的情况分析。
以唐氏综合征为例。唐氏综合征有21-三体型、易位型两种类型，而不同型别再发风险是不同的。21-三体型是常见的一种，它的发生与父母的核型无关，系因减数分裂中21号染色体没有分离造成的。生育过21-三体型唐氏综合征病人的夫妻，再次发生的几率增加，一般为1％～2％。易位型则是因为21号染色体与其他的染色体发生了罗伯逊易位造成的。病人的双亲之一往往是易位型的携带者，他们再次生育时，仍有约1/3的机会再次生育唐氏综合征病人。
在对咨询者的情况明确诊断后，应当进行充分的交谈，告知其疾病发生的可能原因、再次发生的风险、发生的后果，以及目前可以提供的诊断和治疗手段等信息。就产前咨询而言，还可以根据不同时段提供更为详尽的建议。
1.婚前、孕前 对于影响婚育的先天畸形或遗传性疾病，分为四种情况：不能结婚，暂缓结婚，可以结婚但禁止生育，限制生育。这些限定是为我国相关法律明确规定的或者是为多数学者认可的原则，其中法律规定的部分是强制性的，必须执行。
（1）禁止结婚：直系血亲和三代以内的旁系血亲；患有
可能严重危害配偶身体健康的疾病，如麻风病、性传播疾病未经治愈前不能结婚；严重精神病，包括精神分裂症与躁狂抑郁性精神病，须经治疗好转并且两年以上没有复发才能考虑结婚；重度智力低下者。
（2）暂缓结婚：急性传染病；心、肝、肾等重要器官疾病，未治愈或疾病未减轻和稳定者；尿道下裂、先天性无阴道等生殖器官发育异常，应先治疗后再结婚。
（3）可以结婚，不宜生育：各种类型的严重的遗传病，只要估测其发生风险大于10％，就被认为是高风险，应建议避免生育，如常染色体显性遗传病（包括强直性肌营养不良、软骨发育不全、成骨发育不全）、多基因遗传病（重症先天性心脏病、精神分裂症等）、染色体病等。
（4）限制生育：严重的性连锁隐性遗传病（指血友病、进行性肌营养不良等），应限制生育，选择女性胎儿。
2.孕期 应向孕妇介绍各种产前诊断的方法，明确诊断后提出终止妊娠、继续妊娠，或在下次妊娠中接受配子移植、植入前诊断等方法。
因为遗传病相对少见，因此进行孕期咨询的大多数孕妇都不是遗传咨询，而是因为在孕前或孕期可能接受过不良环境暴露的咨询，其中又以药物暴露最为常见（详见本章第四节）。其余的不良暴露包括：酒精暴露、环境和职业暴露、细菌、病毒感染、电离辐射等。
1.酒精暴露 已经明确认定酒精滥用会导致畸形。宫内接触酒精带来的后遗症包括称为胎儿酒精综合征（FAS）的一系列典型畸形症状，及儿童时代出现的轻微行为障碍。
过量饮酒或者酗酒妇女的后代有可能出现胚胎中毒和畸形等严重后果。美国公共卫生部建议“怀孕妇女或者正在考虑怀孕的妇女不要饮用酒精饮料……”这是一个合理、保守又简单的建议。对于酗酒孕妇，至少在每个场合将饮酒控制在5杯以下，并且减少饮酒频率，那么其后代的健康程度会大大增加。而且减的量越大，效果越好。同时还应告知无意间少量饮酒的孕妇，目前证据显示，孕期少量的、不频繁的饮酒并不增加胎儿畸形的发生率。
2.环境和职业暴露 目前已知的职业和环境暴露中，甲基汞、铅和多氯联苯等因素对生殖的毒性作用是明确的，还有更多的因素对于胎儿的作用并不明确。
由于孕妇健康意识增强，越来越多的人关注和担忧孕期毒物暴露的问题，为怀孕妇女提供咨询的人员应当确定不同的毒物是否可以构成危害，以及引发畸形的暴露阈值和暴露时间等信息。对于因资料不够无法做评估者，可以告诉她们评估有不确定性，并提供一些相应的信息有助于她们做出决定。
3.微生物感染 孕期感染微生物的不同结局依赖于微生物的不同特性、感染时的孕周、母体的免疫状态和微生物对胎儿宿主的作用机制。母体感染对胎儿的影响从无明显影响到流产、死产、早产、胎儿畸形、宫内生长障碍等多种表现形式。在宫内感染的微生物中，最常引起注意的就是宫内TORCH感染，TORCH一词是由数种导致孕妇患病，并能引起胎儿感染，甚至造成新生儿出生缺陷的病原微生物英文单词的首字母组成，包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和其他的病原微生物。
有关妊娠期微生物感染咨询要根据微生物的种类、感染发生的时间以及对感染诊断的准确程度进行综合的建议。
4.电离辐射 分娩前胎儿暴露于电离辐射是一个令人焦虑且经常产生误解的问题。胎儿的辐射损害可以分为两种主要类型：致畸作用（器官形成时）和致癌作用（中孕期和晚孕期）。对于多数产前诊断影像学检查来说，导致胎儿畸形、生长或智力发育迟缓、死胎或儿童期癌瘤的风险很小。按照目前的知识，大多数放射检查没有基因损害的显著风险。在妊娠的任何阶段，产前接触诊断性辐射通常不是建议治疗性流产的合法理由。
1.遗传学咨询中的伦理争论 医学伦理学以自主、行善、避恶和公正为基本准则。WHO在1997年还发布了遗传咨询中的伦理原则，包括：尊重人们和家庭，包括透露全部信息、尊重人们的决定以及提供准确而无偏倚的信息；保护家庭完整；把与健康有关的所有信息全部透露给个人和家庭；保护个人和家庭的隐私不受雇主、保险商和学校的不公正侵扰；告知个人和家庭关于遗传信息可能被单位第三者误用；告知个人让血亲知道亲属可能有遗传风险是个人的伦理责任；告知个人如果他们想要孩子的话，怎样把他们携带者的身份透露给配偶、伙伴的知识，并告知这个透露对婚姻可能会有有害影响；告知人们他们有道德上的义务去透露可能影响公共安全的遗传状态；尽可能提供不偏不倚的信息；采取非指令性方式，除了有治疗方案者；在无论何时有可能的时候，让儿童和未成年人介入影响他们自己的决定；如属恰当和需要，有再次联系的义务。
但是在具体的咨询和决策中，在不同的文化背景下，不同的医生遵循的原则却可能是有所区别的，尚存在争论。以唐氏综合征为例，根据自主和知情的原则，孕期孕妇接受咨询后，自愿进行唐氏综合征的筛查；如果筛查为高风险，则应进一步向孕妇及家属说明筛查的意义，确诊实验的方式、流程、风险等情况，尊重病人的选择，考虑是否进行产前诊断以及产前诊断的方法；孕期经过产前诊断明确为21-三体综合征的胎儿，应当向孕妇与其丈夫全面告知有关唐氏综合征的发病原因、可能预后等情况，尊重孕妇和丈夫的选择，选择保留胎儿继续妊娠或是流产。在各个阶段的咨询过程中，避免强制性的检查或强制性的处理措施。也就是在整个咨询的过程中遵循“非指导性原则”。但是对于唐氏综合征等虽然能够存活，但是导致长期病残的异常，也有一些专家持有不同的态度。本着降低家庭和社会负担的考虑，在咨询中更多地采用有明确倾向的“指导性原则”。
对于不同的先天缺陷，1997年英国皇家妇产科学会提出，在孕期检测到的胎儿缺陷可根据临床后果进行分类和区别指导：致死性异常；可能存活但导致长期病残的异常；适合于宫内治疗的异常；可能造成一过性或短期疾病的异常。这其中较少引起伦理争论的为致死性异常，大多数咨询医生都会选择“指导性原则”对孕妇进行指导；而对于后三种情况，则更多的医生主张“非指导性原则”。
目前在我国，尚无相关的法律规定。产前咨询时采用“非指导性原则”，但是根据孕妇的理解能力充分交流，保证并可证明孕妇的决定是在知情同意的情况下做出的，是合理的选择。
2.咨询中的沟通技巧 沟通技巧在遗传咨询中占有重要的地位。
例如，虽然我们有“自主”的原则和咨询中“非指导性原则”的主张，但是在咨询的过程中当医生过于中立，有时会给病人推诿、漠不关心或逃避责任的感觉。所以在沟通的时候，应当可以采用举例说明等一些沟通的技巧，在保证提供全面信息的情况下，结合孕妇的实际情况，提供各种措施的可能后果和优缺点，以及各种风险发生的几率等一系列信息，帮助孕妇做出选择。
语言的交流上，避免用照本宣科和生硬的医学术语向病人解释，对于文化层次较低、理解能力受到一定限制的孕妇和家属，在咨询的过程中更应当采用通俗的语言向病人进行相关信息的介绍。
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