用于治疗癌症的ERα+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂组合的制作方法

　　专利名称：用于治疗癌症的ERα+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂组合的制作方法

　　技术领域：

　　本发明实施方案涉及治疗癌症的组合物和方法。更具体地，本发明涉及用于治疗癌症的ERa+配体与HDACi的组合。

　　发明简述 本发明某些实施方案提供ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂组合。本发明某些实施方案提供治疗有效量的ERa+配体和治疗有效量的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的组合。在某些实施方案中，这些组合包括药盒和药物组合物。在某些实施方案中，ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂在物理上混合。在其它实施方案中，ERa+配体和組蛋白脱乙酰化酶抑制剂在物理上分开但结合在单独剂型(例如单独的药丸或胶嚢)中。在某些实施方案中，所述单独剂型包含在胶嚢中的或作为药片的不同部分的分开的小球或颗粒。在其它实施方案中，ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂在物理上分开但包含在同 一个包装中。在某些实施方案中，将ERa+配体配制成第一组合物，将组蛋白脱乙酰化酶抑制剂配制成第二组合物，其中所述第 一和第二药物组合物物理上分开，但包含在同一个包装中。 在某些实施方案中，ERa+配体与组蛋白脱乙酰化酶抑制剂之比为约l:10-约1:50。在某些实施方案中，ERa+配体与组蛋白脱乙酰化酶抑制剂之比为约l:10-约1:20。 ERa+配体与组蛋白脱乙酰化酶抑制剂之比为约l:20-约1:30。 ERa+配体与组蛋白脱乙酰化酶抑制剂之比为约l:30-约1:40。 ERa+配体与组蛋白脱乙酰化酶抑制剂之比为约l:40-约1:50。 在某些实施方案中，该组合用于治疗癌症。在特定实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在某些实施方案中，ERa+配体和/或組蛋白脱乙酰化酶抑制剂在手术前给予。在其它实施方案中，ERa+配体和/或组蛋白脱乙酰化酶抑制剂在手术后给予。 在某些实施方案中，作为非限制性实例的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂选自如下物质辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、 N-羟基-N，-3- p比。定基辛二酰胺(pyroxamide)、间-羧基肉桂酸双羟酰胺(M-carboxycinnamic acid bishydroxamide) (CBHA)、 曲古才中菌素(trichostatin)A(TSA)、曲古抑菌素C、水杨羟肟酸(SBHA)、壬二异羟^t酸(azelaic bishydroxamic acid) (ABHA)、壬二-l-异羟月亏酸-9-酰苯胺(azelaic-l-hydroxamate-9-anilide) (AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己异羟肟酸(6画(3-chlorophenylureido carpoic) hydroxamic acid) (3C1画UCHA)、oxamflatin、 A-161906、 scriptaid、 PXD-101、 LAQ-824、含有异羟肟酸的环肽(CHAP) 、 ITF-2357 、 MW2796 、 MW2996 、 trapoxin A 、 FR901228(FK228或Depsipeptide(缩肽))、FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、WF27082、 chlamydocin、 丁酸钠、异戊酸盐、戊酸盐、4-苯基丁酸盐(4-PBA)、 4-苯基丁酸钠(PBS)、精氨酸丁酸盐、丙酸盐、丁酰胺、异丁酰胺、苯基乙酸盐、3-溴丙酸盐、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸盐、CI-994、 MS-27-275 (MS-275或SNDX-275)、 MS-27-275的3，-氨基衍生物、MGCD0103和Depudecin。在某些实施方案中，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂为I类选择性组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。在特定实施方案中，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂为SNDX-275。 在不同实施方案中，作为非限制性实例的ERa+配体选自如下物质Faslodex、 ZK-191703、 SR16234、 RW58668、 GW5638。在特定实施方案中，ERa+配体为Faslodex。在某些实施方案中，ERa十配体为选择性雌激素受体减量调节物(SERD)。 在某些实施方案中，本文公开的组合进一步含有另外的抗癌剂或组合物。在某些实施方案中，所述作为非限制性实例的另外的抗癌剂选自(或抗癌组合物包含)如下物质长春新碱(vincristine)、多柔比星(doxorubicin,)、 L-天冬酰胺酶、顺铂(cis-platium)、白消安(busulfan)、诺安托(novantrone)、 5-Fu (氟尿嘧咬)多柔比星、环磷酰胺、表柔比星(epirubicin)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、卡培他滨(capecitabine)、顺4白(cisplatin)、 卡4白(carboplatin)、 依才乇泊苦(etoposide)、 长春碱(vinblastine)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀(herceptin))曲妥珠单抗(阿瓦斯丁(avastin))、酪氨酸激酶抑制剂、拉帕替尼(lapatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、 索才立3一尼(sorafenib)、促黄体激素释放激素(LHRH)、戈舍瑞林(gosrelin)、亮丙立德(leuprolide)、双膦酸盐类、帕米膦酸盐(pamidronate)和唑来膦酸盐(zoledronate)。 在某些实施方案中，本发明提供治疗患者癌症的方法，其包括给予患者治疗有效量的ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。某些实施方案涉及在罹患实体瘤的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予患者有效量的ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂组合。在特定实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症为耐药性癌症。 在本文提供的不同实施方案中，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂选自辛二酰苯胺异羟將酸(SAHA)、 N-羟基-N，-3-吡咬基辛二酰胺、间-羧基肉桂酸双羟酰胺(CBHA)、曲古抑菌素A (TSA)、曲古抑菌素C、水杨羟肟酸(SBHA)、壬二异羟肟酸(ABHA)、壬二-l-异羟肟酸-9-酰苯胺(AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己异羟將酸(3Cl-UCHA)、 oxamflatin、A匿161906、 scriptaid、 PXD-101 、 LAQ-824、含有异羟將酸的环肽(CHAP)、 ITF画2357、 MW2796、 MW2996、 trapoxinA、 FR901228 (FK228或Depsip印tide)、 FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、WF27082、chlamydocin、 丁酸钠、异戊酸盐、戊酸盐、4-苯基丁酸盐(4-PBA)、 4-苯基丁酸钠(PBS)、精氨酸丁酸盐、丙酸盐、丁酰胺、异丁酰胺、苯基乙酸盐、3-溴丙酸盐、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸盐、CI-994、MS-27-275 (MS-275或SNDX-275)、 MS-27-275的3'-氨基衍生物、MGCD0103和Depudecin。在某些实施方案中，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂为I类选择性组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。在特定实施方案中，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂为SNDX-275。

　　在某些实施方案中，ERa+配体选自Faslodex 、ZK-191703、 SR16234、 RW58668、 GW5638。在某些实施方案中，ERa+配体为选择性雌激素受体减量调节物(SERD)。在特定实施方案中，ERa+配体为Faslodex。 在某些实施方案中，序贯给予ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。在某些实施方案中，以基本上同时给予的方式给予ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。在某些实施方案中，同时或并行给予ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。在某些实施方案中，通过将ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂注射到实体瘤来将其给予患者。在某些实施方案中，患者为哺乳动物。在某些特定实施方案中，患者为人。 某些实施方案涉及包含有效量的ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂与药学上可接受载体的药物组合物。 在某些实施方案中，作为非限制性实例的HDACi选自以下物质辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、 N-羟基-N，-3-吡咬基辛二酰胺、间-羧基肉桂酸双羟酰胺(CBHA)、曲古抑菌素A (TSA)、曲古抑菌素C、水杨羟肟酸(SDHA)、壬二异羟肟酸(ABHA)、壬二-l-异羟肟酸-9-酰苯胺(AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己异羟肟酸(3Cl-UCHA)、oxamflatin、 A-161906、 scriptaid、 PXD-lOl、 LAQ-824、含有异羟肟酸的环肽(CHAP) 、 ITF-23 57 、 MW2796 、 MW2996 、 trapoxin A 、 FR901228(FK 228或Depsipeptide)、 FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、 WF27082、 chlamydocin、 丁酸钠、异戊酸盐、戊酸盐、4-苯基丁酸盐 (4-PBA)、 4-苯基丁酸钠(PBS)、精氨酸丁酸盐、丙酸盐、丁酰胺、异 丁酰胺、苯基乙酸盐、3-溴丙酸盐、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸 盐、CI-994、 MS-27-275 (MS-275或SNDX隱275)、 MS-27-275的3'画氨 基衍生物、MGCD0103或Depudecin。在特定实施方案中，组蛋白脱 乙酰化酶抑制剂为SNDX-275。

　　在某些实施方案中，ERa+配体选自Faslodex、 ZK-191703、 SR16234、 RW58668、 GW5638。在特定实施方案中，ERa+ 配体为Faslodex。在某些实施方案中，ERa+配体为选择性雌激素受体 减量调节物(SERD)。 在某些实施方案中，通过由肠内、静脉内、腹膜内、吸 入、肌肉内、皮下和口服组成的一种或多种途径将所述组合给予患者。 在某些实施方案中，通过相同途径给予ERa+配体和HDACi。在其它 实施方案中，通过不同的途径来给予ERa+配体与HDACi。 某些实施方案涉及含至少一种另外的抗癌剂或组合物 的药物组合物。在某些实施方案中，所述作为非限制性实例的至少一 种另外的抗癌组合物选自以下物质长春新〃喊、多柔比星、L-天冬酰 胺酶、顺铂、白消安、诺安托、5-Fu(氟尿嘧啶)多柔比星、环磷酰胺、 表柔比星、吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、顺 铂、卡铂、依托泊苷、长春碱、曲妥珠单抗(赫赛汀)曲妥珠单抗(阿瓦 斯丁)、酪氨酸激酶抑制剂、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替 尼、索拉非尼、促黄体激素释放激素(LHRH)、戈舍瑞林、亮丙立德、 双膦酸盐类、帕米膦酸盐和唑来膦酸盐。

　　发明详述 癌症是全世界的重大健康问题。尽管在癌症的检测和治 疗方面一直有进展，但当前还没有用于预防或治疗人癌症的普遍成功的方法可用。例如，在美国和其它国家，妇女中的乳^^癌和卯巢癌4艮 普遍。在妇女中乳腺癌尤其是与癌症有关的死亡的第二位的原因，每

　　年超过180,000名美国妇女罹患此病。北美妇女得乳腺癌的几率为八 分之一。目前控制该病依赖早期诊断(通过常规乳腺筛查程序)和积极 治疗联合，积极治疗可包括诸如手术、放射疗法、化疗和激素疗法等 多种治疗中的一种或多种。 核激素受体为在大部分发育、生理和调控程序中起重要 作用的受配体调控的转录因子。目前核受体超家族由特征为具DNA 和配体结合活性的48种不同蛋白质组成。受体可分为已确认的核 受体，其配体和内分泌途径已确立，例如雌激素受体(ER)、糖皮质激 素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR);孤独核受体，尚未确定其配体。 核激素受体功能的一般机理包括作为异二聚体、同型二聚体或在某些 情况下作为单体结合DNA。类固醇受体例如ER、 MR和GR作为同 型二聚体结合。很多已确定配体的孤独受体作为异二聚体与RXR作 用。这些受体包括PPAR、 LXR、 FXR和视黄酸受体(RAR)。 一旦结 合DNA,则受体可通过经由特定的蛋白质间的相互作用所实现的多蛋 白复合体募集，在激动剂存在下激活转录，或在缺乏激动剂时阻遏转 录。这些复合体含有酶例如组蛋白乙酰转移酶(辅助激活因子复合体) 和组蛋白脱乙酰化酶(辅阻遏物复合体)，它们分别改变染色质结构以 允许或抑制基因表达。某些受体具有配体独立活性，导致在缺乏任何 结合的小分子时募集辅助激活因子或辅阻遏物复合体。 从糖皮质激素第一次在临床上使用的50年内，业已证 明核受体是极好的治疗靶标，美国销售最好的200种药物中有30种 调节这些耙标的活性和功能。这些药物的治疗性应用普及到大范围的 人类疾病，包括能育性(fertility)、内分泌失调、癌症、炎症、高血压、 哮喘和代谢病。对典型的内分泌受体例如ER、 GR和MR的研究已证 明，在所有已确定出这些细胞内受体的配体的实例中，核受体显露为 用于药物发现的有效靶标，其理想地适于用小分子药物来干扰。

　　三十多年来，靶向雌激素受体a (ERa)的活性一直是乳 腺癌治疗的主流。抗雌激素治疗的改进已包括使用选择性雌激素受 体调节剂(SERM)，例如他莫昔芬(tamoxifen)和雷洛昔芬(raloxifene); 雌激素受体拮抗剂，例如Faslodex (氟维司群(fblvestrant));和芳香酶 抑制剂，例如Arimidex (阿那曲峻(anastrozole)) 、 Femara (来曲唑 (letrozole))和Aromasin (依西美坦(exemestane))。尽管抗雌激素治疗在 乳腺癌预防和治疗方面一直有效，且在总存活率方面有显著提高，但 仍需要作改进，尤其是在IV期乳腺癌的治疗中。该组的生存时间中 值为18-24个月，在该组中采用激素疗法提供20-30%的响应率和9-11 个月的无疾病进展生存。激素疗法的总存活率为24-30个月。还观察 到当先前的激素疗法失败时，用第二和第三线激素疗法可获得到显著 响应。Faslodex (氟维司群)("7-a-[9-(4,4,5,5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基] 雌甾-1，3，5-(10)-三烯-3,17-|3-二醇")已被批准用于绝经后妇女的第二线 治疗，具有17-20%的响应率并5.4-5.5个月的疾病进展时间。Faslodex 的化学结构为 組蛋白脱乙酰化酶(HDAC)最初在酵母中鉴定为通过组 蛋白中存在的赖氨酸的去乙酰化作用而在调节基因表达中起关键作 用的酶。已经鉴别了 ll种人HDAC，基于序列和功能同源性将它们 再分为I类(HDAC1、 2、 3、 8、 11)和II类HDAC(HDAC4、 5、 6、 7、 9、 10)。另外，有7种依赖去乙酰化酶的辅因子，将其分为III类 HDAC或sirtuins。组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(HDACi)诱导组蛋白尾部 高度乙酰化，导致DNA染色质结构松弛并再激活受抑基因。另外， 临床前研究业已证明，HDACi具有抑制肿瘤细胞生长和存活的多种细

　　(CO(CH2)jCF2CF3胞效应。 《些术'语 除非另外定义，否则本文所用所有技术和科学术语具有 与要求保护的主题所属领域技术人员通常理解的相同的含义。在本文 术语存在多种定义的情况下，以本节定义为准。当作出对URL或其 它这样的标识符或地址的引用时，应该理解这样的标识符可能改变， 互联网上的具体信息可能作短暂停留，但通过搜索互联网或其它合适 的参考来源，可找到等同内容的信息。那儿的参考资料证明这样的信 息的有效性和公共传播。 应该理解，前述一般说明和以下详细说明仅为例示性和 解释性，并非限制要求保护的任何主题。在本申请中，除非另外明确

　　指出，否则单数的使用包括复数。应该注意，除非上下文明确另外指 出，否则如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式"一个"、"一种" 和"所述"包括复数的所指对象。还应该注意，除非另外指出，否则使 用"或"意指"和/或"。此外，术语"包括"以及其它形式例如"包含"、"含 有"和"涵盖"的使用为非限制性。 可在包括以下参考著作中找到标准化学术语的定义 Carey和Sundberg "Advanced ORGANIC Chemistry (高级有机化学) 第四版，，A巻(2000)和B巻(2001)， Plenum Press, New York。除非另外 指出，否则采用本领域技术范围内的以下常规方法质谱分析、NMR、 HPLC、 IR和紫外/可见光谦分析和药理学方法。除非提供特定定义， 否则采用的与本文所述实验室方法和分析化学技术、合成有机化学技 术和医学及药物化学技术有关的术语为本领域已知术语。标准技术可 用于化学合成、化学分析、药物制备、调配和递送及治疗患者。可例 如用药盒制造商说明书或如本领域常用技术或如本文所述来实施反 应和纯化技术。通常可用本领域熟知常规方法并如整个本说明书中引 用和论述的各种一般和更特定的参考文献中所描述，来实施前述技术 和方法。为提供稳定部分和化合物，可由本领域技术人员选择遍及本

　　12说明书各处的基团和其取代基。

　　本文所提出的化合物可作为互变异构体存在。互变异构 体为可通过迁移氬原子互相转化的化合物，其伴有单键和邻近双键的 转换。在可能发生互变异构现象的溶液中，存在互变异构体的化学平 衡。互变异构体的准确比例依赖几种因素，包括温度、溶剂和pH。 某些互变异构体对实例包括

　　<formula>formula see original document page 13</formula> HDAC是包括至少18种酶的家族，分为3类(I类、II 类和III类)。I类HDAC包括但不限于HDAC1、 2、 3和8。可在细 胞核中发现I类HDAC，认为其与转录调控阻遏物有关。II类HDAC 包括但不限于HDAC4、 5、 6、 7和9,其既可在细胞质又可在细胞 核中发现。认为III类HDAC为NAD依赖性蛋白质，其包括但不限 于Sirtuin蛋白家族成员。sirtuin蛋白的非限制性实例包括SIRTl-7。 本文所用术语"选择性HDAC"指不能与所有三类HDAC都进行显著互 相作用的HDAC抑制剂。本文所用"I类选择性HDAC"指与HDAC 1 、 2、 3、 8或11中的一种或多种相互作用但不能显著与II类HDAC(即 HDAC4、 5、 6、 7和9)相互作用的HDAC抑制剂。 本文所用术语"HDAC抑制剂"指能够抑制组蛋白脱乙酰 化酶活性的化合物。该治疗剂种类能够阻滞血管发生和细胞周期，促 进细胞凋亡和分化。HDAC抑制剂既能显示其本身的靶向抗癌活性， 又能提高现有药物以及其它新型靶向疗法的功效。 本文所用术语ERa配体包括但不限于ER激动剂、ER 拮抗剂、ER(x拮抗配体、抗雌激素、SERM和SERD。 本文所用关于罹患疾病的个体的术语"对象"、"患者"或 "个体"等，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物实例包括但不限于 哺乳动物类的任何成员人类、非人类灵长类，例如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例 如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚 鼠等。非哺乳动物实例包括但不限于鸟类、鱼等。在本文提供的方法 和组合物的某些实施方案中，哺乳动物为人。 本文所用术语"治疗"("treat"、 "treating"或"treatment")和 其它语法同等物包括减轻、緩和或改善疾病或病症症状，防止另外 的症状，改善或防止潜在的症状代谢原因，抑制疾病或病症(例如阻抑 疾病或病症发展)，解除疾病或病症，引起疾病或病症消退，解除由疾 病或病症引起的病症，或阻止疾病或病症的症状，其意^:包^"预防。 该术语进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。就治疗益处而言，其 意指根除或改善正治疗的潜在疾病。也可用根除或改进与潜在疾病有 关的一种或多种生理学症状来达到治疗益处，这样尽管患者可能仍受 潜在疾病的折磨，但能在患者中观察到改进。为了预防益处，可将组 合物给予处于特定疾病发展风险中的患者，或将其给予报告有疾病的 一种或多种生理学症状的患者，即使可能尚未对该疾病作出诊断。 本文所用术语"癌症治疗"、"癌症疗法"等包括如下治疗 例如手术(例如切除、磨蚀(abrade)、摘除(通过物理或化学手段或物理 或化学手段组合)、缝合、激光照射或另外在物理上改变身体组织和器 官)、》欠射疗法、给予化疗剂和任何两种或所有这些方法联合。联合治 疗可以序贯发生或同时发生。在外科手术之前给予诸如放射疗法和/ 或化疗等治疗，称为新辅助治疗。在外科手术之后给予诸如放射疗法 和/或化疗等治疗，本文中称为辅助治疗。 可用于癌症治疗的手术实例包括但不限于根治性前列 腺切除术、冷冻疗法、乳房切除术、局部病灶切除术、经尿道前列腺 切除术等。

　　很多化疗剂是已知的，其可经由多种作用方式来操作。 在本发明某些非限制性实施方案中，化疗剂为细胞毒剂、抗增殖药物、 靶向药物(例如激酶抑制剂和细胞周期调节剂)或生物药物(例如细胞因子、疫苗、病毒药物和其它免疫刺激剂例如BCG、激素、单克隆抗 体和siRNA)。涉及给予化疗剂的联合治疗的种类将视待使用的药物类 型而定。 HDAC抑制剂可作为辅助药物或作为新辅助药物与手 术联合给予。HDAC抑制剂可在指明为放射疗法和/或化疗的情况中使 用，以提高这些治疗(包括诱导化疗、初步(新辅助)化疗和辅助放射疗 法及辅助化疗二者)的治疗益处。在治疗癌症中，》文射疗法和化疗经常 作为手术的辅助。例如，放射疗法可作为直肠癌治疗策略的组成部分 在手术前和手术后使用。在治疗癌症中，HDAC抑制剂可与放射疗法 和/或化疗联合在手术后使用。 当考虑进行联合治疗时，并非意欲让HDAC抑制剂受到 具体联合种类的限制。例如，HDAC抑制剂可作为简易混合物以及化 学合成物(hybrid)联合给予。后者实例为化合物与靶向载体或活性药物 共价连接。可以用多种方式完成共价连接，例如(但不限于)用市售交 联化合物。 本文所用术语"药物组合"、"给予另外的治疗"、"给予另 外的治疗剂"等指由混合或联合不止一种活性成分而产生的药物治疗， 包括固定和非固定活性成分组合两种情况。术语"固定组合"意指将 HDAC抑制剂和至少一种联合药物以单一整体(entity)或剂量同时给予 患者。术语"非固定组合"意指将HDAC抑制剂和至少一种联合药物作 为分开的整体同时、并行或以可变的间隔时间期限序贯给予患者，其 中这种给予在患者体内提供两种或多种化合物的有效水平。这些也适 用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或更多活性成分。 本文所用术语"联合给予"、"组合给予"和其语法同等物 等意指包括将所选择的治疗剂给予单个患者，其意欲包括其中通过相 同或不同给药途径或在相同或不同时间给予药物的治疗方案。在某些 实施方案中，HDAC抑制剂将与其它药物联合给予。这些术语包括将 两种或多种药物给予动物以使药物和/或其代谢物同时出现在该动物中。它们包括同时给予分开的组合物，在不同时间给予分开的组合物 和/或给予其中存在两种药物的组合物。因此，在某些实施方案中，以

　　单一组合物给予HDAC抑制剂和其它药物。在某些实施方案中，HDAC 抑制剂和其它药物在组合物中混合。 本文所用术语"有效量"、"治疗有效量"或"药学上有效 量"指待给予的至少 一种药物或化合物足以将待治疗的疾病或病症的

　　一种或多种症状减轻到某种程度的量。结果可为疾病的病征、症状或 起因减小和/或减轻，或生物学系统的任何其它所需改变。例如，治疗 应用的"有效量"是为提供临床上显著减轻疾病所需的包含本文所公开 化合物在内的组合物的量。任何个体病例的合适"有效"量可以用诸如 剂量逐步增加研究等技术来确定。 本文所用术语"给予"、"给药"和"递送"等指可用于 能够将化合物或组合物递送到所需生物学作用位点的方法。这些方法 包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、 皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给予。本领域技 术人员熟悉本文所述化合物和方法能够采用的给药技术，例如在如下 文献中所讨论Goodman和Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics (治疗剂的药理学基础)，最新版本；Pergamon;和 Remington的尸Aa/vw"cew"ca/ 5We"cas (药物-牛学)(最杀斤版本)，Mack Publishing Co.， Easton, Pa.。在优选实施方案中，口服给予本文所述化 合物和纟且合物。 关于制剂、组合物或成分，本文所用术语"可接受"意指 对待治疗的对象的大体健康没有持续有害的作用。 本文所用术语"药学上可接受"指不消除化合物的生物学 活性或性质并相对无毒的物质(例如栽体或稀释剂)，即可将该等物质 给予个体而不引起不合需要的生物学作用或不以有害方式与组合物

　　中含有的任何组分相互作用。本文所用术语"药物组合物"指任选地与至少一种药学上可接受化学组分(例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬 剂、增稠剂和/或赋形剂)混合的生物学活性化合物。 本文所用术语"载体"指促进化合物掺入到细胞或组织的 相对无毒的化学化合物或药物。 本文所用术语"激动剂"指提高其它分子活性或受体位点 活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。 本文所用术语"拮抗剂"指减小或防止其它分子作用或受 体位点活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。 本文所用术语"调节"意指直接或间接与靶标作用以便改 变耙标活性，包括(仅为举例)提高靶标活性、抑制靶标活性、限制靶 标活性或扩充靶标活性。 本文所用术语"调节剂"指直接或间接与靶标相互作用的 分子。这种作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。 本文所用术语"药学上可接受衍生物或前药"指化合物的 任何药学上可接受盐、酯、酯盐或其它衍生物，当将其给予受者时， 能够直接或间接提供其药学活性代谢物或残留物。尤其适宜的是当将 这样的化合物给予患者时可提高本发明化合物的生物利用度的那些 衍生物或前药(例如可以口服给予化合物以更易于吸收到血液中)，或 可提高将母体化合物递送到生物学腔室(例如大脑或淋巴系统)的衍生

　　物或前药。

　　本文所用术语"药学上可接受盐"指保留特定化合物的游 离酸和碱的生物学功效并且不是生物学上或其它方面不合需要的盐。 本文所述化合物可具有酸性或碱性基团，因此可以与多种无机或有机 碱及无机和有机酸中的任何一种反应以形成药学上可接受盐。这些盐 可在最后分离和纯化本发明化合物期间原位制备，或可通过单独使呈

　　此所形成的盐来制备。药学上可接受盐的实例包括通过使化合物与无 机或有机酸或无机碱反应制备的盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氬 盐、亚^ 危酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟

　　脑磺酸盐、己酸盐(caproate)、辛酸盐、氯苯曱酸盐、氯化物、柠檬酸 盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯 曱酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、曱酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖 酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐(hexanoate)、己炔-l,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、？羟基丁酸盐、 盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、 乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、曱 磺酸盐、曱氧基苯曱酸盐、曱基苯甲酸盐、磷酸氢盐、l-萘磺酸盐、 2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三曱基乙酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、 焦磷酸盐、丙炔酸盐、酞酸盐、苯基乙酸盐、丁酸苯酯、丙磺酸盐、 水杨酸盐、琥珀酸盐、疏酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸 二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺酸盐、十一酸盐和二 曱苯磺酸盐。其它酸(例如草酸)尽管其本身不能为药学上可接受，但 可用于制备盐，该盐在获得本发明化合物和其药学上可接受酸加成盐 过程中用作中间体。(参见例如Berge等，尸A^tw. 5W. 1977, 66, 1-19)。 另外，可包含游离酸基团的本文所述化合物可与合适石成(例如药学上可 接受金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨水或与药学上 可接受有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属或碱土金属盐包 括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的例示性实例包括氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三曱胺、碳酸钠、TvT(CM烷基)4等。 用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇 胺、二乙醇胺、哌。秦等。应该理解，SNDX-275也包括它们可能含有 的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这样的季铵化可获得水溶性或油 溶性或可分散产品。参见例如上述Berge等。 本文所用术语"提高"意指增加或延长所需的作用的功效

　　18或持续时间。因此，关于提高治疗剂的作用，术语"提高的"指增加或 延长其它治疗剂对系统的功效或期限。本文所用"提高有效量"指足以 提高另 一种治疗剂在所需系统中的作用的量。 本文所用术语"代谢物"指当化合物代谢时形成的所述化 合物的4汙生物。 本文所用术语"活性代谢物"指当化合物代谢时形成的所 述化合物的生物学活性衍生物。 本文所用术语"代谢"指处理的总过程(包括但不限于水 解反应和酶催化反应)，生物体通过这些过程转化特定物质。因此，酶 可以使所述化合物发生特殊的结构改变。例如，细胞色素P450催化 多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡 糖醛酸分子转化为芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基。从 尸/ wmaco/og/ca/ 5as^s o/ 7T era/ ewrics (治疗剂的药理学^5出)第9版, McGraw-Hill (1996)可获得关于代谢的进一 步信息资料。 在某些实施方案中，本发明涉及治疗癌症的组合物和方 法。更具体地，某些实施方案涉及用于治疗癌症的ERa+配体与HDACi 组合。某些实施方案涉及用ERa+配体与HDACi组合治疗癌症的方法， 用于改进肿瘤细胞对药物治疗的响应，并克服患者对内分泌治疗的获 得性抗性。 某些实施方案涉及用于治疗癌症的ERa+配体和HDACi 组合。在本发明不同的实施方案中，ERa+配体和HDACi组合可按任 何比例存在。此外，ERa+配体和HDACi的给予不限于单一制剂或途 径。在某些实施方案中，可序贯给予该组合。在其它实施方案中，同 时或基本上同时给予该组合。在某些实施方案中，以分开的药物组合 物、制剂或剂型同时或基本上同时给予ERa+配体和HDACi。在其它 实施方案中，以同一药物组合物、制剂或剂型同时或基本上同时给予 ERa+配体和HDACi。在某些实施方案中，ERa+配体和HDACi 二者 都在患者血流中同时以可测量的水平存在。

　　在某些实施方案中，基本上同时给予包括以分开的药物组合物或以单一剂型并行给予。在某些实施方案中，基本上同时给予包括给予两种分开的剂型，第一种包含ERa+配体，第二种包含HDACi ，其中这两种分开剂型 一种接着一种给予(例如其中每种都配制成药片，每次吞咽一片药片)。在某些实施方案中，基本上同时给予包括给予包含物理上分开但配制成单一剂型(例如胶嚢中分开的小粒或药片不同的两半)的ERa+配体和HDACi的剂型。应该理解，认为这样的药物组合物或制剂以及用其治疗癌症的方法在本发明范围内。 本发明人关于ERa+配体和HDACi组合协同作用于癌症的发现导致本发明实施方案的癌症治疗。例如，可通过本发明实施方案的组合来治疗诸如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等癌症，它们可延迟对导致延长存活时间和改进生活质量的化疗的需要。 本文提供的某些实施方案涉及用ERa+配体和HDACi组合治疗乳腺癌。若干研究业已证明ERa+细胞明显比ERa-细胞对HDACi更每文感(Margueron等，Biochemical Pharmacology 2004年9月16日，第1239页；Alao等，Clinical Cancer Research 2004年12月1日，第8094页；Vigushin等,Clinical Cancer Research 2001,第971页)。在卵巢细胞和子宫内膜细胞中观察到相似的结果。在ERa+细胞中，经证明HDACi通过抑制mRNA表达以及诱导降解来降低ERa水平(Alao等Clinical Cancer Research Dec 1 2004，第8094页)。ERa的mRNA水平降低部分由于HDACi诱导含有曱基胞嘧啶结合蛋白2(MeCP2)的抑制性复合物募集到ERa启动子的能力(Reid等Oncogene2005年7月21日，p4894)。除降低ERa水平外，HDACi也靶向细胞因子(例如细胞周期蛋白Dl)和靶向激活不依赖于配体的ERa的信号转导途径(例如PI3K/AKT和EGFR)。在肿瘤细胞中，细胞周期蛋白Dl经常过表达，其与ERa+细胞的获得性激素抗性有关联。HDACi下调细胞周期蛋白Dl表达，诱导细胞周期蛋白Dl降解(Alao等Clinical Cancer Research 2004年12月1日，第8094页)。同样地，业已证明HDACi通过诱导Akt、 HER-2和Raf-l降解抑制信号转导。 某些实施方案涉及抗雌激素和HDACi之间的协同作用，这种协同作用起因于二者以重叠但不同的作用机理影响ERa这一事实。抗雌激素疗法通常依靠直接抑制ERa受体(选择性雌激素受体调节剂(SERM)和选择性雌激素受体减量调节物(SERD))，或依靠消除驱使肿瘤细胞增殖的循环中的雌激素(芳香酶抑制剂(AI))。 SERM和SERD都直接靶向受体，尽管其作用机理不同，SERD诱导受体降解以及拮抗激动剂配体与ERa配体结合域的结合，而SERM主要通过经由配体结合域抑制活性来起作用。 在某些实施方案中，本文所用ERa+配体为SERD。通过几重;bL理的互补作用可实现HDACi/SERD组合的协同作用。首先，SERD为雌激素与ERa配体结合域结合的有效的不可逆的抑制剂，藉此抑制依赖于激动剂的ERa基因调控。其次，HDACi在mRNA表达水平以及蛋白质水平上靶向ERa水平，所以HDACi (例如SNDX-275)与SERD (例如faslodex)的组合代表了明显比单用SERD治疗更强的方法来消除ERa+乳腺癌细胞中的ERa受体。其它抗雌激素疗法并不耙向ERa水平。第三，HDACi靶向组成上被活化的生长因子受体信号转导途径与受ERa调控的转录之间的串扰(crosstalk)。 ERa活性可由受体的激活功能-1 (AF-1)区通过该受体和相关辅因子的磷酸化作用(通过受激活的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径实现)以不依赖于配体的方式来i秀导。因此，对激素疗法的抗性部分由ERa增殖信号从受配体驱动的作用变为不依赖于生长因子、配体的作用所引起。因此，预期靶向生长因子受体和激酶活性的HDACi延迟激素敏感性肿瘤向激素抗性状态的发展，其与ERa抑制剂联合是防止对激素疗法的抗性的有效方法。在某些实施方案中，HDACi/SERD组合用于治疗处于一线激素疗法或已经发展为二线疗法的ERa+乳腺癌患者，因为所述组合可有效耙向a)ERa的mRNA和蛋白质水平；b)通过配体结合域的受ERa调控的基因的活化作用；c)由ERaAF-l区的不依赖于配体的信号转导所造成的激素疗法抗性。基于这些联合作用，HDACi/SERD组合的临床功效大于HDACi与其它类型的抗雌激素疗法联合。该组合导致较大的响应率和较长的响应时间，相应地改进总存活率。例如，可将本发明实施方案的所述组合用于治疗任何种类的癌症，包括子宫内膜癌和卵巢癌。

　　在某些实施方案中，作为非限制性实施方案的SERD选自以下药物Faslodex、 ZK-19簡、SR簡4、 RW58668和GW5638。在特定实施方案中，SERD选自Faslodex。ERa+配体和HDAC抑制剂 在某些实施方案中，ERa+配体为Faslodex、 ZK-191703、SR16234、 RW58668和GW5638中的一种或多种。在特定实施方案中，ERa+酉己4为Faslodex 。 HDAC是包括至少18种酶的家族，分为3类(I类、II类和III类)。I类HDAC包括但不限于HDAC1、 2、 3和8。可在细胞核中发现I类HDAC,认为其涉及转录调控阻遏物。II类HDAC包括但不限于HDAC4、 5、 6、 7和9，其既可在细胞质又可在细胞核中发现。认为III类HDAC为NAD依赖性蛋白质，其包括但不限于Sirtuin蛋白家族成员。sirtuin蛋白的非限制性实例包括SIRTl-7。本文所用术语"选择性HDAC"指基本上不能与所有三类HDAC互相作用的HDAC抑制剂。术语"I类选择性HDAC"指基本上不能与II类或III类HDAC相互作用的HDAC抑制剂。 在不同实施方案中，HDACi为非选择性HDAC抑制剂。在特定实施方案中，所述作为非限制性实例的非选择性HDAC抑制剂为以下物质N'-羟基-N-苯基-辛烷二酰胺(辛二酰苯胺异羟肟酸,SAHA)、 N-羟基-N，-3-吡啶基辛二酰胺、CBHA、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、水杨羟肟酸(SBHA)、壬二异羟肟酸(ABHA)、壬二-l-异羟將酸-9-酰苯胺(AAHA)、缩肽、FK228、 6-(3-氯苯基脲基)己异羟月亏酸(3C1-UCHA) 、 oxamflatin 、 A-161906 、 scriptaid 、 PXD-101、 LAQ-824 、CHAP、 MW2796、 LBH589或MW2996。

　　SAHA 在某些实施方案中，HDAC抑制剂抑制HDAC-1、 HDAC-2、 HDAC-3、 HDAC-8或HDAC-ll中的至少一种。在特定实 施方案中，HDACi抑制HDAC-1。在另一实施方案中，HDAC抑制剂 抑制HDAC-2。在又一实施方案中，HDACi抑制HDAC-3。在另一实 施方案中，HDAC抑制剂抑制HDAC-8。在又一实施方案中，HDAC 抑制剂抑制HDAC-ll。在其它实施方案中，HDAC抑制剂抑制 HDAC-1、 HDAC-2、 HDAC-3和HDAC-ll。 在本发明特定实施方案中，HDACi为I类选择性 HDACi。在某些实施方案中，作为非限制性实例的I类选择性HDAC 抑制剂为以下物质MGCD-0103 (N-(2-氨基-苯基)-4-[(4-吡啶-3-基-嘧 啶-2-基氨基)-曱基]-苯曱酰胺)、SNDX-275 (N-(2-氨基苯基)-4-(N-(吡啶 -3-基曱氧基羰基)氨基曱基)苯曱酰胺、SNDX-275)、 spiruchostatin A、 SK7041、 SK7068和6-氨基烟酰胺。 在某些实施方案中，HDACi为以下物质中的一种或多 种辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、 N-羟基-N，-3-吡啶基辛二酰胺，间-羧基肉桂酸双羟酰胺(CBHA)、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、 水杨羟肟酸(SBHA)、壬二异羟肟酸(ABHA)、壬二-l-异羟肟酸-9-酰苯 胺(AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己异羟肟酸(3Cl-UCHA)、 oxamfiatin、 A陽161906、 scriptaid、 PXD-101 、 LAQ-824、含有异羟肟酸的环肽 (CHAP)、 ITF-2357、 MW2796、 MW2996、 tmpoxinA、 FR901228 (FK 228或Depsipeptide)、 FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、曹27082、 chlamydocin、 丁酸钠、异戊酸盐、戊酸盐、4-苯基丁酸盐(4-PBA)、 4-苯基丁酸钠(PBS)、精氨酸丁酸盐、丙酸盐、丁酰胺、异丁酰胺、苯基

　　乙酸盐、3-溴丙酸盐、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸盐、CI-994、 MS-27-275 (MS-275或SNDX-275)、 MS-27-275的3，-氨基衍生物、 MGCD0103和Depudecin。在特定实施方案中，HDACi为SNDX-275。 SNDX-275的合成 可通过如2001年1月16日受权的美国专利第6,174,905 ("US '905，，)号所述合成来获得SNDX-275。具体而言，SNDX-275合 成出现在US'905，实施例48中，其以其整体在此引作参考。 药学上可接受盐 HDAC抑制剂(例如SNDX-275)和ERa+配体还可以以其 药学上可接受盐存在，该盐也可用于治疗疾病。例如，本发明提供通 过给予SNDX-275的药学上可接受盐来治疗疾病的方法。该药学上可 接受盐可作为药物组合物来给予。 因此，SNDX-275可制备成在如下情况下所形成的药学 上可接受盐当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属 离子、碱土金属离子或铝离子)置换时；或当母体化合物中存在的酸性 质子与有机》咸进行配位时。也可通过让SNDX-275的游离酸形式与药 学上可接受无机或有机碱反应，来制备碱加成盐，该类碱包括但不限 于有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-曱 基葡糖胺等；和无机碱，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸 钠、氢氧化钠等。另外，用原料或中间体的盐可制备所公开的化合物 的盐形式。 另外，SNDX-275可制备成由所述化合物的游离碱形式 与药学上可接受无机或有机酸反应所形成的药学上可接受盐，该类酸 包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、疏酸、硝酸、磷酸、偏 磷酸等；和有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、 丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、对 曱苯石黄酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯曱酸、3-(4-羟基苯曱酰基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙 磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱基二环-[2.2.2]辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖 酸、4,4，-亚曱基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、 叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘曱酸、水杨酸、 硬脂酸和li康酸。 溶剂合物 HDAC抑制剂(例如SNDX-275)和ERa+配体还可以以各 种溶剂化形式存在，其也用于治疗疾病。例如，本发明提供通过给予 SNDX-275的溶剂合物治疗疾病的方法。所述溶剂合物可以作为药物 组合物给予。优选该溶剂合物为药学上可接受溶剂合物。 溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，可在用 药学上可接受溶剂例如水、乙醇等的结晶过程中形成。当溶剂为水时 形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇合物。在本文所述过程中可方便 地制备或形成SNDX-275的溶剂合物。仅作为举例，可通过从水性/ 有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备SNDX-275的水合物，所用的 有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或曱醇。另外，本文 提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。 一般而言，为本 文所提供的化合物和方法目的，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形 式。

　　多晶型 HDAC抑制剂(例如SNDX-275)和ERa+配体还可以以各 种多晶型状态存在，它们所有的都涵盖于本文中，并也可用于治疗疾 病。例如，本发明提供通过给予SNDX-275的多晶型治疗疾病的方法。 各种多晶型可以作为药物组合物给予。 因此，SNDX-275包括称为多晶型的所有晶型。多晶型 包括所述化合物的相同元素组成的不同晶体填充排列。多晶型可具有 不同的X射线衍射图、红外光镨、熔点、密度、硬度、结晶形态、光 学和电学性质、稳定性、溶剂合物和溶解性。诸如重结晶溶剂、结晶率和贮存温度等多种因素可导致单个晶型占优势。 联合给药 某些实施方案涉及联合给予ERa+配体和HDACi。术语 "联合给予"意指通过将两种或多种药物给予细胞、患者或对象的任何 给药途径来进行联合治疗。药物的联合给药可称为联合疗法或联合治 疗。在某些实施方案中，药物可在相同的剂量制剂或分开的制剂中。 对于用超过一种活性药物联合治疗而言，当活性药物在分开的剂量制 剂中时，可并行给予该活性药物，或它们各自可在分别错开的时间给 予。可同时或序贯给予药物，只要以足以使两种药物在身体中达到重 叠的有效的治疗或协同浓度的方式给予即可。 某些实施方案涉及其中ERa+配体和HDACi在物理上混 合的组合。其它实施方案涉及其中ERa+配体和HDACi在物理上分开 但掺入到单一药丸或胶嚢中的组合。其它实施方案还涉及包装中的 ERa+配体和HDACi组合，其中ERa+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制 剂在物理上分开但包含在同一个包装中。 在某些实施方案中，可以以相同途径给予ERa+配体和 HDACi。在其它实施方案中，可以以不同途径给予ERa+配体和 HDACi，例如一种药物经静脉内给予，而第二种药物经肌肉内、静脉 内或口服给予。ERa+配体和HDACi还可以呈混合物(例如呈单粒药片) 的形式。在序贯联合给予时， 一种药物可以直接在另一种药物后给予， 或所述药物可间插式给予，例如在某个时间给予一种药物，接着在较 后的时间(例如1周内)给予另外一种药物。 药物组合物 可单独或作为药物组合物给予本发明活性药物，因此， 本发明进一步提供药物组合物和制备所述药物组合物的方法。在某些 实施方案中，药物组合物包括有效量的HDAC抑制剂和ERa+配体。 药物组合物可包括使至少一种活性成分或其药学上可接受盐、前药、 溶剂合物、多晶型、互变异构体或异构体，连同一种或多种载体、赋形剂、緩沖剂、辅助剂、稳定剂或本领域技术人员熟知的其它物质和 任选其它治疗剂混合。可便利地以单位剂型提供制剂，后者可通过制

　　药领域熟知的任何方法来制备。HDAC抑制剂和ERa+配体可处于相 同的药物组合物或不同的药物组合物中。 某些实施方案涉及含ERa+配体和HDACi的组合及药学 上可接受载体的药物组合物。药学上可接受载体包括但不限于水、 盐溶液、醇、阿拉伯树胶、植物油(例如杏仁油、玉米油、棉籽油、花 生油、橄榄油、椰子油)、矿物油、鱼肝油、油酯例如聚山梨醇酯80、 聚乙二醇、明胶、碳水化合物类(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂 酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、脂肪酸 季戊四醇酯、羟曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。 可与本发明联合使用的赋形剂实例包括但不限于水、盐 水、葡萄糖、甘油或乙醇。可注射组合物还可任选地包含少量无毒的 辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH緩冲剂、稳定剂、助溶剂和诸 如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精等其它 作用剂。 可任选使用的药学上可接受载体实例包括但不限于水 性溶媒、非水性溶媒、抗微生物剂、等渗剂、緩冲剂、抗氧化剂、局 部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂和其它药 学上可接受物质。 在某些实施方案中，包含ERa+配体和/或HDAC抑制剂 (例如SNDX-275)的药物组合物用于治疗一种或多种特定疾病。在某 些实施方案中，药物组合物用于治疗哺乳动物尤其是人的疾病。在某 些实施方案中，药物组合物用于治疗癌症，例如急性髓性白血病、胸 腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞、皮肤癌、眼癌等。 治疗方法 本文所述的是用于治疗罹患癌症的患者的化合物、药物 组合物和方法，该方法通过单独给予或与一种或多种另外的活性成分联合给予有效量的HDAC抑制剂和ERa+配体来进行。在某些实施方 案中，HDAC抑制剂为I类选择性HDAC抑制剂。在某些实施方案中， HDAC抑制剂为SNDX-275 。 在某些实施方案中，罹患癌症的患者为患有实体瘤的患 者。在某些实施方案中，所述实体瘤为ERa+肿瘤。在某些实施方案 中，通过直接将HDACi和ERa+配体中的任一种或二种都注射到实体 瘤来治疗患有实体瘤的患者。 在某些实施方案中，罹患癌症的患者为罹患ERa+癌症 的患者。在某些实施方案中，所述癌症为实体瘤癌症。在其它实施方 案中，所述癌症为多发性骨髓瘤。 在本发明某些实施方案中，HDAC抑制剂使癌细胞对 ERa+配体敏感。因此，本发明某些实施方案提供用HDACi和ERa+ 配体治疗耐药性癌症的方法。在特定实施方案中，所述耐药性癌症对 ERa+配体耐受。 在某些实施方案中，将联合治疗用于治疗恶性肿瘤，包 括但不限于恶性纤维组织细胞瘤、恶性间皮瘤和恶性胸腺瘤。 在某些实施方案中，将联合治疗用于治疗癌症、肿瘤、 白血病、赘生物或癌，包括但不限于以下癌症脑癌、乳腺癌、肺癌、 卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌、白血病、髓细胞性白 血病、胶质母细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、急性前B细胞性白血病、慢性 B淋巴细胞性白血病、间皮瘤或小细胞肺癌。可用本文所述组合治疗 的另外的癌症包括血液和非血液癌症。血液癌症包括多发性骨髓瘤、 白血病和淋巴瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性 非淋巴细胞性白血病(ANLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨 髓性白血病(CML)。淋巴瘤进一步包括何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴 瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在特定实施方 案中，所述癌症为非血液癌症。作为非限制性实例的非血液癌症包括 以下癌症脑癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、胰腺癌和泌尿系统癌症、上消化道癌症或结直肠癌、膀胱癌或 肾细胞癌和前列腺癌。 在某些实施方案中，可用本文所述方法和组合物治疗的 癌症包括为上皮性恶性肿瘤(具有上皮来源)的癌症。具有上皮来源的 恶变前或癌症前期的癌症/肿瘤的非限制性实例包括光化性角化病、 砷角化病、着色性干皮病、博温病、粘膜白斑病、组织变形、诸如口、 舌、咽和喉等粘膜的发育不良和乳头状瘤、诸如组织变形和发育不良 等支气管粘膜的癌前期变化(在重度吸烟者和从事石棉和/或铀相关工 作的人中尤其频繁)、宫颈发育不良和白斑病、外阴营养不良、膀胱癌 症前期变化(例如组织变形和发育不良)、膀胱乳头状瘤以及肠道息肉。 上皮来源的半恶性或恶性癌症/肿瘤的非限制性实例为乳腺癌、皮肤癌 (例如基细胞癌)、膀胱癌(例如浅表性膀胱癌)、结肠癌、胃肠(GI)癌、 前列腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、喉癌和肺癌。 可用本文所述组合物和方法治疗的另外类型的癌症包 括口腔癌和咽癌、呼吸系统癌症、骨癌和关节癌、软组织癌症、皮 肤癌、生殖系统癌症、眼癌和眼眶癌、神经系统癌、淋巴系统癌症和 内分泌系统癌症。这些癌症进一步包括舌、口、咽或其它口腔的癌症； 食道癌、胃癌或小肠癌；结肠癌或直肠癌、肛门癌或肛门直肠癌；肝 癌、肝内胆管癌、胆嚢癌、胰腺癌或其它输送胆汁或消化器官的癌症； 喉癌、支气管癌和其它呼吸器官癌症；心脏癌症、黑素瘤、基细胞癌、 鳞状细胞癌、其它非上皮皮肤癌；子宫癌或宫颈癌；子宫体癌(uterine corpus cancer);卵巢癌、阴户癌、阴道癌或其它女性生殖器癌症；前 列腺癌、睾丸癌、阴茎癌或其它男性生殖器癌症；膀胱癌；肾脏癌症； 肾癌、骨盆癌或尿道癌症或其它泌尿生殖器官癌症；曱状腺癌或其它 内分泌癌症；慢性淋巴细胞性白血病；和皮肤T细胞淋巴瘤(粒细胞和 单核细胞)。 可用本文所述组合物和方法治疗的其它的癌症类型更 包括腺癌、血管肉瘤、星状细胞瘤、听神经瘤、间变型星状细胞瘤

　　29(anaplastic astrocytoma)、基纟田月包癌、blastoglioma、專欠骨肉瘤、纟戎毛膜 癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑素瘤、嚢腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、 室管膜瘤、尤因瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形 性胶质母细胞瘤、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、卡波西肉瘤、大 细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤 (lymphangioendotheliosarcoma)、曱状腺髓样癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤 间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤成神经细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突胶 质细胞瘤、骨源性肉瘤、上皮卵巢癌、乳头状癌、乳头状腺癌、曱状 旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横 紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、 鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、曱状腺癌、色素层黑素瘤和Wilm氏 肿瘤。

　　基于癌症组织学的治疗 本文所述的是用于治疗罹患癌症的患者的化合物、药物 组合物和方法，该方法为单独给予或与一种或多种另外的活性成分联 合给予有效量的HDAC抑制剂和ERa+配体。在某些实施方案中， HDAC抑制剂为I类选择性HDAC抑制剂。在某些实施方案中，HDAC 抑制剂为SNDX-275。 在某些实施方案中，所述癌症为上皮来源。上皮来源的 癌症的非限制性实例为光化性角化病、砷角化病、着色性干皮病、 博温病、粘膜白斑病、组织变形、诸如口、舌、咽和喉等粘膜的发育 不良和乳头状瘤、诸如组织变形和发育不良等支气管粘膜的癌症前期 变化(在重度吸烟者和从事石棉和/或铀相关工作的人中尤其频繁)、宫 颈粘膜发育不良和白斑病、外阴营养不良、膀胱的癌症前期变化(例如 组织变形和发育不良)、膀胱乳头状瘤以及肠道息肉。上皮来源的半恶 性或恶性癌症/肿瘤的非限制性实例为乳腺癌、皮肤癌(例如基细胞癌)、 膀胱癌(例如浅表性膀胱癌)、结肠癌、胃肠(GI)癌、前列腺癌、子宫癌、 宫颈癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、喉癌和肺癌。200780049571.2

　　说明书第27/83页 还可通过类似的组织学鉴别上皮来源的癌症。上皮癌症 的常用组织学标记为粘蛋白16(CA125)、粘蛋白1、跨膜(MUC1)、间 皮素(mesothelin)、 WAP四二硫键核心域2 (HE4)、激肽释放酶6、激 肽释放酶IO、基质金属蛋白酶2、前列腺蛋白酶、骨桥蛋白、四连蛋 白和抑制素。另外的组织学标记包括前列腺特异性抗原(PSA)、 MUC6、 IEN和非整倍性(aneuploidy)。上皮癌症的另外的组织学标记实例包括 上皮细胞钩粘着蛋白、EZH2、连接蛋白-4 (Nectin隱4)、 Her-2、 p53、 Ki-67、 ErbB3、 ZEB1和/或SIP1表达。 在某些实施方案中，所述癌症为血液癌症。血液癌症的 非限制性实例包括淋巴瘤(包括但不限于何杰金淋巴瘤、弥漫性大b细 胞淋巴瘤(DLBCL)(也称为免疫母细胞性淋巴结瘤)、侵袭性淋巴瘤(也 称为中高度淋巴瘤)、惰性淋巴瘤(也称为低度淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤、 滤泡性淋巴瘤)、白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓细胞性白血 病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、何杰金病、多发 性骨髓瘤、骨髓发育不良、骨髓增殖性疾病和难治性贫血。

　　还可通过类似的组织学鉴别血液癌症。血液癌症的常用 组织学标记为肿瘤抗原、M34、抗体、癌症抗原、CA15-3、癌胚抗原、 CA125、细胞角蛋白、hMAM、 MAGE、广语细胞角蛋白(pancytokeratin) 和HLAI类或II类抗原，例如HLA-DR和HLA-D、 MB、 MT、 MTe、 Te和SB。 B-细胞恶性肿瘤的另外的组织学标记实例包括CD5、 CD6、 CDIO、 CD19、 CD20、 CD21、 CD22、 CD23、 CD24、 CD25、 CD26、 CD28、 CD30、 CD32、 CD35、 CD37、 CD38、 CD39、 CD40、 CD43、 CD45RO、 CD45RA、 CD45RB、 CD49B、 CD49C、 CD49D、 CD50、 CD52、 CD57、 CD62L、 C歸、CD70、 CD72、 CD73、 CD74、 CD75、 CD77、 CD79a, |3、 CD80、 CD83、 CDW84、 CD86、 CD89、 CD97、 CD98、 CD119、 CDW121B、 CD122、 CD124、 CD125、 CD126、 CD127、 CD130、 CD132、 CD135、 CDW137、 CD171、 CD179A、 CD179B、 CD180、 CD183、 CDW197、 CD200、 CDW210、 CD213A1和CD213A2。T-细胞恶性肿瘤的组织学标记实例包括CD4、 CD8、 CD5、 CD2、 CD25、 CD26、 CD28、 CD27、 CD30、 CD37、 CD38、 CD45RO、 CD45RA、 CD45RB、 CD49A、 CD49E、 CD49F、 CD50、 CD52、 CD56、 CD57、 CD62L、 CD69、 CD70、 CD73、 CD89、 CD90、 CD94、 CD96、 CD97、 CD98、 CD101 、 CD107A、 CD107B、 CD109、 CD121A、 CD122、 CD124、 CDW128、 CD132、 CD134、 CDW137、 CD148、 CD152、 CD153、 CD154、 CD160、 CD161、 CD165、 CD166、 CD171、 CD178、 CDW197、 CDW210、 CD212、 CDW217、 CD223、 CD226、 CD231、 CD245和CD247。 在某些实施方案中，所述癌症为神经内分泌癌症。神经 内分泌癌症的非限制性实例包括肺癌和胰腺癌以及消化系统的神经 内分泌肿瘤。更具体地，这些种类的癌症可称为促胃液素瘤、胰岛素 瘤、胰高血糖素瘤、胰血管活性肠肽瘤(VIPoma)、胰多肽瘤、生长抑 制素瘤、促肾上腺皮质激素释放激素瘤(CRHoma)、降钙素瘤 (calcitoninoma)、促性腺激素释放激素瘤(GHRHoma)、促肾上腺皮质 激素瘤(ACTHoma)和生长激素释放因子瘤(GRFoma)。神经内分泌癌症 的另外的实例包括曱状腺髓样癌、Merkd细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、 大细胞神经内分泌肺癌、神经内分泌宫颈癌、1型多发性内分泌肿瘤 (MEN-1或MEN1)、 2型多发性内分泌肿瘤(MEN-2或MEN2)、 l型 神经纤维瘤病、结节性脑硬化、希林病(VHL)、成神经细胞瘤、嗜铬 细胞瘤(phaeochromocytoma)、副神经节瘤、垂体前叶神经内分泌肿瘤 和粘液瘤综合征。还可通过类似的组织学鉴别神经内分泌癌症。神经内分 泌癌症的常用组织学标记为激素标记、嗜铬粒蛋白A(CgA)、尿5-羟 基吲哚乙酸(5-HIAA) (C级)、神经元特异性烯醇化酶(NSE, y-丫二聚 体)、突触泡蛋白(P38)、热休克蛋白70 (Hsp 70) N-末端截短变体、 CDX-2、神经内分泌蛋白-55和血液5-羟色胺。提供潜在的鉴别和辨别癌症细胞与正常细胞或不同类 型的癌症或恶性肿瘤中的癌症细胞的能力的其它组织学标记为本领域所知。 给药方式可通过能够递送活性物到作用位点的任何方法来实现 给予本文所述活性物和组合物。这些方法包括口服途径、十二指肠内 途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输 注)、局部给药、肺内给药、直肠给药、通过植入、通过经所述化合物 浸透的血管支架和本领域通常所知的其它合适的方法。例如，可将本 文所述活性物局部给予到需要治疗的地方。这可以通过例如^f旦不限于 手术期间的局部输注、局部施用，例如霜剂、软膏剂、注射剂、导管 或植入物来进行，所述植入物由例如多孔、无孔或胶状材料制成，这 些材料包括膜(例如硅橡胶膜)或纤维。还可以通过在肿瘤位点(或肿瘤 前位点)或肿瘤组织或肿瘤发生前的组织直接注射来给予。本发明实施方案的组合的许多不同给药方式都考虑在 内。在某些实施方案中，所述组合可通过肠内途径经由诸如片剂、糖 锭剂、液剂、滴剂、栓剂、锭剂、散剂或胶嚢剂等形式给予。若需要 增甜的溶媒，可使用糖浆剂、酏剂等等。对于口服给药，药物组合物 可采用例如片剂或胶嚢剂形式，它们可通过常规手段用以下药学上可 接受载体制备例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或 羟丙基曱基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润 滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅胶)；崩解剂(例如土豆淀粉或羟乙酸淀 粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基^5克酸钠)。可通过本领域熟知方法对片

　　齐'J包衣。用于口服给予本发明实施方案的组合的液态制剂可采 用例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂形式，或者它们可呈现为用于在使用 前用水或其它合适的溶媒构成的干制品。这样的液态制剂可通过常规 手^:用以下药学上可"J妄受载体制备例如助悬剂(例如山梨醇糖浆剂、 纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)； 非水性溶媒(例如杏仁油、油酯、乙醇或经分馏的植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯曱酸曱酯或对羟基苯曱酸丙酯或山梨酸)。所述制剂还可含 有适当的緩沖盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。用于口服给予的制剂也可适当地配制以得到控释的活 性化合物。本领域已知很多控释系统。对于口腔含化给药，组合物可 采用以常规方法配制的片剂、锭剂或吸收糯米纸嚢剂形式。本领域一般技术人员熟悉本发明活性物和方法可采用 的制剂和给药才支术，例如如Goodman和Gilman, 77 e尸Aarwflco/ogz'ca/

　　q/T/ era/ ew""(治疗剂的药理学基础)，(最新版本)；Pergamon; 和Remington的尸Aarmacew"ca/ iSWewces (药物考牛学)(最新版本)，Mack Publishing Co., Eastern, Pa.中所述。尽管最合适的途径可视例如受者的 病症和病况而定，但制剂包括适于以下途径给药的制剂口服、胃肠 外(包括皮下、皮内、>^几肉内、静脉内、关节内、髓内、心脏内、鞘内、 脊柱内、嚢内、嚢下、眼眶内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下 和胸骨内(intrastemal))、腹膜内、经粘膜、透皮、直肠和局部(包括皮 肤、口腔含化、舌下、鼻内、眼内和阴道)。制剂可便利地呈单位剂型， 可通过制药领域熟知的任何方法来制备。所有方法包括使活性成分与 构成一种或多种辅助成分的载体联合的步骤。 一般而言，通过使活性 成分与液态载体或细碎的固态载体或二者均一并紧密联合，然后若需 要使该制品成形为所期需制剂，来制备所述制剂。适于口服给予的制剂可呈分散单位例如胶嚢剂、胶嚢 片剂或片剂，每种都含有预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；溶于水 性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油液态乳剂或油包 水液态乳剂。活性成分也可呈大丸药、药糖剂或糊剂。可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推合式 胶嚢剂以及由明胶和增塑剂(例如丙三醇或山梨醇)制成的密封软胶嚢 剂。可通过任选用一种或多种辅助成分压制或模制来制备片剂。可通 过在合适的机器中压制呈易流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来 制备压制片剂，活性成分可任选与以下物质混合粘合剂(例如聚乙烯

　　34吡咯烷酮、明胶、羟丙基曱基纤维素)、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂 (例如羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧曱基纤维素钠)或 润滑剂、表面活性剂或分散剂。可通过在合适的机器中让用惰性液态 稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物成型来制备模制片剂。片剂可任 选被包衣或刻痕，可经配制以提供緩释或控释其中的活性成分。片剂 可任选以肠溶衣形式提供，以提供在除胃以外的消化道部分释放。所 有用于口服给予的制剂应该呈适于这样给予的剂型。推合式胶嚢剂可 含有与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或

　　硬脂酸镁)和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶嚢剂中，可将活性 化合物溶解于或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液态石蜡或液态 聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。为糖锭剂芯提供合适的包衣。为此 目的，可使用浓缩糖溶液，其任选含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡 咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶 剂或溶剂混合物。为区别或使活性化合物的不同剂量组合有特色，可 将染料或色素加到片剂或糖锭剂包衣中。可配制药物制剂用于通过注射(例如通过推注或连续输 注)胃肠外给予。注射用制剂可呈现在单位剂型(例如在安吾瓦)中或多剂 量容器中，且有另外的防腐剂。所述组合物可采取诸如在油性或水性 溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂等形式，可含有配方剂，例如助悬剂、 稳定剂和/或分散剂。所述制剂可呈现在单位剂量或多剂量容器中，例 如密封安瓿和小瓶，可以以粉末形式或冻干(冷冻干燥)状态来储存， 仅需要在临用前加入无菌液态载体，例如盐水或无菌无热原水。可从 先前所述种类的无菌粉末、颗粒和药片来制备临时注射溶液剂和混悬 剂。用于胃肠外给予的制剂包括可含有抗氧化剂、緩沖剂、 杀生物剂、抑菌剂和赋予所述制剂与预定的受体血液等渗的溶质的活 性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液剂；和可包括助悬剂和 增稠剂的水性和非水性无菌混悬剂。用于这样的制剂的合适的等渗溶媒的实例包括氯化钠注射剂、林格溶液或乳酸盐化林格注射剂。合适

　　的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油，例如芝麻油；或人工合成脂肪酸 酯，例如油酸乙酯或甘油三酸酯；或脂质体；或可用于将所述化合物 把向血液组分或一种或多种器官的其它微粒系统。在该溶液中的活性 成分浓度可大范围变化。通常该溶液中的活性成分浓度为约1 ng/ml-约10 pg/ml，例如约10 ng/ml-约1 ^g/ml。水性注射混悬剂可含有增 加混悬剂的粘性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。 所述混悬剂任选还可含有合适的稳定剂或增加所述化合物的溶解性 以允许制备高浓度的溶液剂的作用剂。药物制剂也可配制成长效制剂。可通过纟直入(例如皮下或 肌肉内)或通过肌肉内注射来给予这样的长期作用的制剂。因此，例如， 所述化合物可用合适的聚合材料或疏水材料(例如作为含乳剂的可接 受油)或离子交换树脂或微溶性衍生物(例如微溶盐)来配制。对于口腔含化或舌下给予，所述组合物可采取以常规方 式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂形式。这样的组合物可包括含 活性成分的矫味基质(例如蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶)。药物制剂还可配制成例如含有常少见栓剂基质例如可可 脂、聚乙二醇或其它甘油酯的直肠组合物，例如栓剂或滞留型灌肠剂。可局部给予药物制剂，也即是通过非全身给药。这包括 将所述组合物在外表上施用给表皮或口腔，将这样的化合物滴入耳、 眼和鼻，以使化合物不显著进入血液流。与此相反，全身给予指口服、 静脉内、腹膜内和肌肉内给予。适于局部给予的药物制剂包括适于渗过皮肤到达炎症 位点的液态或半液态制剂，例如凝胶剂、搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂 或糊剂、混悬剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、气雾剂、油剂和适于给予 眼、耳或鼻的滴剂。或者，制剂可包括贴剂或敷料，例如经活性成分 和任选一种或多种赋形剂或稀释剂浸透的绷带或橡皮膏。活性成分存 在于局部制剂中的量可大范围变化。对于局部给予而言，活性成分可包含制剂重量的0.001%-10% w/w，例如1%-2%。然而，它可包含差 不多是制剂的10% w/w,但优选地将包含少于5% w/w，更优选 0.1%-l%w/w。适于在口中局部给予的制剂包括包含含活性成分的矫 味基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶)的锭剂；包含含活性成 分的惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)的软锭剂；和包 含含活性成分的合适的液态载体的漱口剂。适于局部给予眼睛的制剂还包括眼晴滴剂，其中活性成 分溶解或悬浮于合适的载体(尤其是用于活性成分的水性溶剂)中。通过吸入给予的药物制剂适宜由吹药器、加压包装的喷 雾器或其他递送气雾剂喷雾的方便装置来递送。加压包装可包括合适 的推进剂，例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化 碳或其它合适的气体。在加压气雾剂情况下，可通过提供递送计量量 的阀来确定剂量单位。或者，为了通过吸入或吹入给药，药物制剂可 采用干粉组合物形式，例如所述化合物和合适的粉末基质例如乳糖或 淀粉的粉状混合物。粉状组合物可呈单位剂型，例如呈胶嚢、药筒、 明胶或泡罩包装，可在吸入器或吹药器的帮助下由所述包装给予所述 粉末。应该理解，除上面特别提到的成分外，本文所述化合物 和组合物还可包括与讨论中的制剂型式有关的本领域其它常规作用 剂，例如那些适于口服给予的制剂可包括矫味剂。在不同实施方案中，SNDX-275可作为游离碱或其药学 上可接受盐、溶剂合物、多晶型、酯、互变异构体或前药来制备。还 阐述了的是包含SNDX-275或其药学上可接受盐、溶剂合物、多晶型、 酯、互变异构体或前药的药物组合物。可按照标准药物实践单独给予 本文所述化合物和组合物，或在药物组合物中与药学上可接受载体、 赋形剂或稀释剂联合给予。在某些实施方案中，将SNDX-275配制成 固态剂型，例如药片、胶嚢、胶嚢形片剂、粉末等。在某些实施方案中，将SNDX-275配制成药片，其中所述药片含有约0.1-约12 mg， 例如约l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 U或12mg。在某些实施 方案中，将SNDX-275配制成含有2、 3、 4、 5、 7或10 mg的SNDX-275

　　的药片。 制剂本文所述活性物或组合物可在小泡中递送，例如脂质体 (参见例如，Langer,5Wewce 1990,249,1527-1533; Treat等，Z^osom&s 77^/*a/ _y o/Ywyk^/oiw Z)z》e(xse aw/ Cfl"cer(在治疗感染'l"生疾病和癌 症中的脂质体)，Lopez-Bernstein and Fidler， Ed" Liss， N.Y.，第353-365 页，1989)。可在控释系统中递送本文所述活性物和药物组合物。在某 些实施方案中，可使用泵(参见Sefton， 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald等5"wge^， 1980朋，507; Saudek等〃 ￡>zg/.丄 MW. 1989, 3", 574)。另外，可将控释系统置于治疗靶标附近(参见 Goodson， Afefifca/ J^^/Zca/Zo/w o/ Cow&o〃ed i e/eose(4空释的医学应用), 1984，第2巻，第115-138页)。本文所述药物组合物也可含有呈适于 口服使用的形式的活性成分，所述形式例如作为片剂、口含片、锭剂、 水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、^5更或软胶嚢剂或糖 浆剂或酏剂。可按照制备药物组合物领域的任何已知方法制备预定用 于口服使用的組合物；为了提供药学上适口的制剂，作为非限制性实 例，这样的组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和 防腐剂的作用剂。片剂含有与适于制备片剂的药学上可接受无毒赋形 剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钩、 碳酸钠、乳糖、磷酸钓或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如微晶纤维素、 交联羧曱纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚 乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑 石。片剂可不包衣，或通过已知技术包衣以遮蔽药物的味道或延迟在 胃肠道的崩解和吸收，并藉此提供较长时间的持续作用。例如，适当 时可采用水溶性的遮味材料(例如羟丙基曱基-纤维素或羟丙基纤维素)

　　38或延时材料(例如乙基纤维素或乙酸-丁酸纤维素)。用于口服使用的制

　　剂也可呈现为硬明胶胶嚢剂，其中活性成分与惰性固态稀释剂(例如 碳酸钩、磷酸钩或高岭土)混合；或软明胶胶嚢剂，其中活性成分与水 溶性载体(例如聚乙二醇)或油性基质(例如花生油、液态石蜡或橄榄油) 混合。水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合 的活性物。这样的赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤 维素、羟丙基曱基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿 拉伯树胶；分散剂或湿润剂，其可为天然存在的磷脂，例如卯磷脂或 环氧烷烃与脂肪酸的缩聚物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与 长链脂肪醇的缩聚物(例如亚十七烷基-氧十六烷醇 (heptadecaethylene-oxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇 的偏酯的缩聚物(例如聚氧乙烯山梨醇油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自 脂肪酸及己糖醇酐的偏酯的缩聚物(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸 酯)。所述水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯曱酸 乙酯或对羟基苯曱酸正丙酯)、 一种或多种着色剂、 一种或多种矫味剂 和一种或多种甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦(aspartame))。可通过使活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、 芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液态石蜡)中来配制油性混悬剂。所述

　　油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入甜味 剂(例如上面提出的那些)和矫味剂以提供适口制剂。可通过加入抗氧 化剂(例如丁羟茴醚或a-生育酚)来保存这些组合物。适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗 粒提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成 分。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂由上面已经提及的那些作为例 子。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。可通过 加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存这些组合物。药物组合物也可呈水包油乳剂形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液态石蜡)或其混合物。合适的乳化 剂可为天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪酸及己糖醇酐 的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸S旨)和所述偏酯与环氧乙烷的缩聚 物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述乳剂还可含有甜味剂、 矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。可用甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制 糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可含有緩和剂、防腐剂、矫味剂和着色 剂和抗氧化剂。药物组合物可呈无菌可注射水性溶液剂的形式。在可采 用的可接受溶媒和溶剂之中有水、林格溶液和氯化钠溶等渗液。无菌 注射剂还可为无菌可注射水包油微乳剂，其中活性成分溶解于油相 中。例如，活性成分可首先溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后 将该油性溶液引入到水和丙三醇混合物中，并加工形成微乳剂。可通 过局部推注将可注射溶液剂或微乳剂引入到患者血流中。或者，以这

　　定循环浓度。为了维持这样的恒定浓度，可使用连续静脉内给药装置。 这样的装置实例为Deltec CADD-PLUSTM model 5400静脉内泵。药物 组合物可呈用于肌肉内和皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬剂 形式。可用上面已经提及的那些合适的分散剂或湿润剂和助悬剂按照 已知技术配制该混悬剂。无菌注射剂也可为在胃肠外可接受的无毒稀 释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中 的溶液剂。另外，常规采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为该 目的可采用任何温和的不挥发性油，包括人工合成的甘油一酯或甘油 二酯。另外，在注射剂中可使用脂肪酸，例如油酸。药物组合物还可以栓剂形式给予用于直肠给予药物。可 通过使抑制剂与合适的非刺激性赋形剂(其在一般温度为固态但在直 肠温度为液态并由此在直肠中融化以释放药物)混合来制备这些组合 物。这样的物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。对于局部使用，可使用含有本发明化合物或组合物的霜剂、软膏剂、月交冻剂、溶液剂或混悬剂等。本文所用局部应用可包括嗽口剂和含漱液。药物组合物可以以鼻内形式经由局部使用合适的鼻内溶媒和递送装置或使用本领域一般技术人员熟知的透皮贴剂经由透皮途径来给予。对于以透皮递送系统形式给药，在整个给药方案中给药剂量理应为连续给药而不是间歇给药。HDAC抑制剂剂量在某些实施方案中，将约0.5-约30 mg的HDAC抑制剂给予患者。在某些实施方案中，将约l-约8、约2-约6、约2、约4、约6或约8 mg的SNDX-275给予患者，尤其是在这样的给予为口服给予时。在某些实施方案中，可重复给予，例如每周2次(每周2x，半周一次)方案、每周一次方案、两周一次方案、每月一次方案等。在某些实施方案中，HDAC抑制剂以每周一次方案给予1、 2、 3、 4、 5、6或更多周。在某些实施方案中，HDAC抑制剂以每周一次方案给予1、 2、 3、 4、 5或6或更多周，接着是不给予HDAC抑制剂的时期(药物洗净期)，其可为1、 2、 3、 4或更多周。在某些实施方案中，药物洗净期为约l天-约3周、或约3天-约l周、或约l周-约2周、或约2周-约3周。在某些实施方案中，HDAC抑制剂每周一次给予2周，接着是1、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂每周一次给予3周，接着是l、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂每周一次给予4周，接着是l、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂以每周一次方案给予1、 2、3、 4、 5、 6或更多周。在某些实施方案中，HDAC抑制剂以每周2x方案给予l、 2、 3、 4、 5或6或更多周，接着是不给予HDAC抑制剂的时期(药物洗净期)，其可为1、 2、 3、 4或更多周。在某些实施方案中，HDAC抑制剂每周2x给予2周，接着是1 、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂每周2x给予3周，接着是l、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂每周2x给予4周，接着是1、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂以两周一次的方案给予。在某些实施方案中，两周一次给药重复1、 2、3、 4、 5、 6或更多次，接着是药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂以两周一次的方案给予1、 2、 3、 4、 5或6或更多个双周，接着是l、 2、 3、 4或更多周的药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂两周一次给予2个双周，接着是l、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂两周一次给予3个双周，接着是l、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂两周一次给予4个双周，接着是l、 2或3周药物洗净期。在某些实施方案中，HDAC抑制剂以两周一次的方案给予1、 2、 3、 4、 5、 6或更多个双周。在某些实施方案中，SNDX-275以约2-约10、约2-约8或约2-约6 mg/m2的剂量范围经口给予。在某些实施方案中，SNDX-275以约2、约4、约5或约6 mg/m2的剂量经口给予患者。以这些剂量，SNDX-275以低于每天一次的频率给予。在某些实施方案中，SNDX-275以低于每周一次的频率给予。在某些实施方案中，每周2次口服给予SNDX-275至少一周。在某些实施方案中，每周一次给予SNDX-275至少2周。在某些实施方案中，隔周给予SNDX-275至少2次。在某些实施方案中，给予的SNDX-275导致患者的血浆浓度曲线下面积(AUC)为约100-约800 ng'h/mL。在某些实施方案中，SNDX-275的Cmax为约1-约100 ng/mL。在某些实施方案中，给予SNDX-275后Tmax达到0.5-24小时。被治疗的患者通常罹患癌症(例如实体瘤癌症或白血病)。在某些实施方案中，将SNDX-275经口给予癌症患者。所述癌症可为实体瘤或白血病。在某些实施方案中，给药发生在包含给药期和药物洗净期的周期内。在某些实施方案中，给药期为两周一次、每周一次或每周2x。在某些实施方案中，给予的口服剂量为约1-10、约2-8或约2-6 mg/m2的SNDX-275。在某些实施方案中，口服剂量为2、 4、 5、 6、 8或10mg/m2的SNDX-275。在某些实施方案中，SNDX-275的口服剂量为2、 4、 6、 8或10mg/m2W SNDX-275,其以每周2x方案给予，此后可重复该周期。在某些实施方案中，给予的SNDX-275的口服剂量为2 mg/m2，其以每周2x方案给予，此后可重复该周期。在某些实施方案中，给予的SNDX-275 口服剂量为2、 4、6、 8或10 mg/m2,其以每周2x方案给予1、 2、 3、 4、 5或6周，接着是l、 2、 3或4周药物洗净期，此后可重复该周期。在某些实施方案中，给予的SNDX-275 口服剂量为2mg/m2,其以每周2x方案给予

　　1、 2、 3、 4、 5或6周，接着是l、 2、 3或4周药物洗净期，此后可重复该周期。在某些实施方案中，给予的SNDX-275 口服剂量为2、 4、5、 6、 8或10mg/m2的SNDX-275,其以每周一次的方案给予1、 2、3、 4、 5或6周，接着是l、 2、 3或4周药物洗净期，此后可重复该周期。在某些实施方案中，给予的SNDX-275 口服剂量为2 mg/m2、 4mg/m2或5mg/m2,其以每周一次的方案给予1、 2、 3、 4、 5或6周，接着是l、 2、 3或4周药物洗净期，此后可重复该周期。在某些实施方案中，给予的SNDX-275 口服剂量为2、 4、 5、 6、 8或10mg/m2，其以两周一次的方案给予约1、 2、 3、 4、 5或6个双周，接着是约l、

　　2、 3或4周的药物洗净期，此后可重复该周期。在某些实施方案中，给予的SNDX-275 口服剂量为2、 4、 5或6 mg/m2,其以两周一次的方案给予约l、 2、 3、 4、 5或6个双周，接着是约l、 2、 3或4周的药物洗净期，此后可重复该周期。在某些实施方案中，合适的SNDX-275剂量为每周总剂量(total weekly dosage)在约0.25-约10 mg/m2之间。它们可以以不同周期给予以约2-10mg的剂量每周一次；以约0.5-约2 mg的剂量每周2次；以约2-12 mg的剂量隔周一次(两周一次)；以约2-10 mg的剂量每月3次；以2-10mg的剂量每6周4次(例如4周给药，2周不给药)；以2-10mg的剂量每月2次(例如2周给药，2周不给药)。

　　在某些实施方案中，可采用所谓的"固定化(flat)"给予SNDX-275。固定化剂量为特定量的SNDX-275:即在确定剂量时既不考虑患者的质量也不考虑患者的表面积。考虑在本文内的合适的固定化剂量为每剂量约0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、10、 11或12mg的SNDX-275。考虑在本文内的特定的固定化剂量为每剂量3、 5、 7和10 mg的SNDX-275。这样的剂量可以以本文所述的给药方案之一来给予。在某些实施方案中，以每周2次、每周一次(一周一次)或两周一次(隔周一次)的给药方案给予每剂量约0.25、 0.5、0.75、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11或12 mg的SNDX-275的剂量，任选在一定数量给药周期后插入休息期。在某些实施方案中，给药方案为每周一次，以约l-12mg(例如约2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg)的剂量每周一次给予2周来给予SNDX-275，接着是1、 2或3周的休息期(即无化疗)。在某些实施方案中，给药方案为每周一次，以约l-12mg(例如约2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10mg)的剂量每周一次给予3周来给予SNDX-275,接着是1、 2或3周的休息期。在某些实施方案中，给药方案为每周一次，以约l-12mg(例如约2、 3、

　　4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg)的剂量每周一次给予4周来给予SNDX-275,接着是l、 2或3周的休息期。在某些实施方案中，给药方案为每周2次(每周2x)，以约0.25-约8mg(例如约0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、5或6 mg)的剂量每周2次给予2周来给予SNDX-275 ，接着是1、 2或3周的休息期(即无化疗)。在某些实施方案中，给药方案为每周2x,以约0.25-约8 mg (例如约0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、 5或6 mg)的剂量每周2次给予3周来给予SNDX-275,接着是1 、 2或3周的休息期。在某些实施方案中，给药方案为每周2x，以约0.25-约8mg(例如约0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、 5或6 mg)的剂量每周2次给予4周来给予SNDX-275，接着是l、 2或3周的休息期。在某些实施方案中，给药方案为隔周一次(两周一次)，以约2-12mg(例如约2、 3、 4、

　　5、 6、 7、 8、 9或10mg)的剂量2周一次(隔周一次)来给予SNDX-275。

　　在某些实施方案中，总剂量范围为每两周约1 mg-约12mg/m2。在某些实施方案中，总剂量范围为每周约lmg-约12mg/m2。在某些实施方案中，总剂量介于每月约2-约24mg/n^之间。在某些实施方案中，治疗患者癌症的方法包括在两周一次的给药方案的第一个双周期间给予患者第一剂10 mg SNDX-275,在两周一次的给药周期的第二个双周期间给予患者第二剂10 mgSNDX-275,其中所述两周一次的给药方案包括至少两个连续双周。在某些实施方案中，在第一个双周的第1天-第4天给予第一剂SNDX-275,在第二个双周的第1天-第4天给予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第1天-第3天给予第一剂SNDX-275,在第二个双周的第1天-第3天给予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第1天给予第一剂SNDX-275，在第二个双周的第1天l^予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，所述方法进一步包括在双周给药周期方案结束后，给予患者至少一次较低剂量(包括但不限于5 mg剂量)的SNDX-275。在某些实施方案中，所述方法进一 步包括在患者中检测与药物有关的毒性并随后给予患者减少剂量的SNDX-275。在某些实施方案中，所述减少的剂量为每剂量5 mg SNDX-275。在某些实施方案中，以两周一次的给药方案将减少的量给予患者，其中在第一个双周期间给予患者第一剂5 mgSNDX-275,在第二个双周期间给予患者第二剂5 mg SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第1天-第4天给予第一剂SNDX-275,在第二个双周的第1天-第4天给予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第1天-第3天给予第一剂SNDX-275,在第二个双周的第1天-第3天给予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第1天给予第一剂SNDX-275，在第二个双周的第1天给予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，口服给予SNDX-275。在某些实施方案中，以一片或多片形式口服给予SNDX-275。在某些实施方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、9或10 mg药片或其合适的2片或多片组合的形式口服给予 SNDX-275 。某些实施方案通过提供治疗患者癌症的方法来满足前 述和另外的需要，所述方法包括给予患者至少一剂10 mg SNDX-275 和随后的至少一剂5mgSNDX-275。在某些实施方案中，所述方法进 一步包括在给予患者10 mg SNDX-275后，检测患者中与药物有关的 毒性，随后给予患者5mg剂量的SNDX-275。在某些实施方案中，给 予所述10mg剂量的SNDX-275作为两周一次给药方案的部分，其中 在第一个双周期间给予患者第一剂10 mg SNDX-275，任选在第二个 双周期间给予患者第二剂10 mg SNDX-275。在某些实施方案中，在 第一个双周的第1天-第4天给予第一剂SNDX-275，在第二个双周的 第1天-第4天给予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，给予所述 10 mg剂量的SNDX-275作为两周一次给药方案的部分，其中在第一 个双周期间给予第一剂10 mg SNDX-275,然后才企测药物有关的毒性， 在第二个双周期间给予第二剂5mg SNDX-275。在某些实施方案中， SNDX-275的平均血浆浓度曲线下面积为约100 ng,h/mL-约400 ng.h/mL。在某些实施方案中，SNDX-275的平均最大血浆浓度为约 l-约60ng/mL。在某些实施方案中，口服给予SNDX-275。在某些实 施方案中，以一片或多片形式口服给予SNDX-275。在某些实施方案 中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg药片或其合适的2 片或多片組合的形式口服给予SNDX-275 。某些实施方案通过提供治疗患者癌症的方法来满足前 述需要并提供相关益处，所述方法包括在两周一次给药方案的第一个 双周期间给予患者第一剂5mgSNDX-275，在所述双周给药周期的第 二个双周期间给予患者第二剂5 mg SNDX-275,其中所述两周一次给 药方案包括至少两个连续双周。在某些实施方案中，在第一个双周的 第1天-第4天给予第一剂SNDX-275 ，在第二个双周的第1天-第4 天给予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第1

　　46天-第3天给予第一剂SNDX-275，在第二个双周的第1天-第3天给 予第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第l天给 予第一剂SNDX-275,在第二个双周的第1天给予第二剂SNDX-275。 在某些实施方案中，SNDX-275的平均血浆浓度曲线下面积为约150 ng-h/mL-约350 ng.h/mL。在某些实施方案中，SNDX-275的平均最大 血浆浓度为约l-约50 ng/mL。在某些实施方案中，口服给予 SNDX-275。在某些实施方案中，以一片或多片形式口服给予 SNDX-275。在某些实施方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg药片或其合适的2片或多片组合的形式口服给予 SNDX-275 。某些实施方案通过提供治疗患者癌症的方法来满足前 述和另外的需要，所述方法包括在两周一次给药方案的第一个双周期 间给予患者第一剂7mgSNDX-275，在所述双周给药周期的第二个双 周期间给予患者第二剂7 mg SNDX-275,其中所述两周一次给药方案 包括至少两个连续双周。在某些实施方案中，在第一个双周的第l天 -第4天给予第一剂SNDX-275，在第二个双周的第1天-第4天给予 第二剂SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第1天-第3 天给予第一剂SNDX-275,在第二个双周的第1天-第3天给予第二剂 SNDX-275。在某些实施方案中，在第一个双周的第1天给予第一剂 SNDX-275,在第二个双周的第1天给予第二剂SNDX-275。在某些实 施方案中，SNDX-275的平均血浆浓度曲线下面积为约100 ng.h/mL-约400ng.h/mL。在某些实施方案中，SNDX-275的平均最大血浆浓度 为约l-约60ng/mL。在某些实施方案中