学霸福利 ｜ 遗传病ABC
限于生命的复杂性，疾病也同样的复杂，在介绍遗传性疾病之前，很有必要先谈谈先天性疾病与家族性疾病。
所谓先天病有好几个同义或近义词，如：先天性障碍、出生缺陷、先天畸形。当前，通常使用出生缺陷这一更明确的名词，替代先天性疾病的旧称呼。
其定义一般为，未出生之前或生下来就存在的疾病状态。其中一些能在孕期的产检中及时发现，这是当前优生优育的关键步骤之一。
而家族性疾病除了可能是遗传性疾病之外，还需要考虑共同的环境因素中所存在的致病因素，并非全都是遗传因素导致的。
鉴于许多遗传性疾病的发病并非出现在胚胎发育时期，因此在出生时常常并无疾病表现。严格的说，我们每个人要么是某种遗传病的患者要么是某种遗传病的携带者，这几乎是必然的事情，婚姻法之所以规定三代之内禁止通婚，正是基于这个原因而制定，而不是仅仅迎合乱伦禁忌。
按照卫生部在2012年发布的《中国出生缺陷防治报告》中所言，据估计，目前我国出生缺陷发生率在5.6%左右，考虑到中国的人口众多，这是个相当惊人的比例。
引发出生缺陷的原因首先可二分为遗传因素和环境因素。其中遗传因素所导致的出生缺陷如：唐氏综合征和PKU（苯丙酮尿症）；而环境因素所导致的出生缺陷，又进一步分类为生物、药物、物理、化学和其它因素所引发。
但必须先声明一下，目前真正找到比较明确诱因的出生缺陷并不多，大多数出生缺陷的原因并不明确，要知道哪怕是相似的出生缺陷，其引发的原因也可以完全不同，比如有太多因素与先天性心脏病有关系，这带来研究和预防的复杂性，胚胎的发育过程非常复杂，堪称宇宙中最壮观又最平凡的奇迹，而其中的奥秘远没有研究透彻，这导致要搞清楚出生缺陷的种种原因，远非易事。
先天性心脏病发病率上升得很快，原因未知，图示仅仅是其中一种缺陷。
生物因素导致胚胎发育畸形的常见类型通常都是因为某种病毒或寄生虫感染了怀孕的母亲，如风疹病毒，巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、德国麻疹病毒和最新的寨卡病毒以及弓形虫、梅毒螺旋体等。药物因素，自从欧洲出了著名的反应停事件[1]之后，对孕妇使用任何药物都成了忌讳重重的事情，而一些孕妇为了担心药物的问题，为了“完美宝宝”要么选择不吃药要么草率决定流产，这都不可取，必须具体情况具体判断。
反应停事件的受害者,四肢发育不同程度受损
物理因素中的电离辐射、X射线则在大众中威名赫赫，甚至闹出儿媳妇怀孕，公公要切断整栋大楼WI-FI的无知闹剧的社会热点新闻出来，与此同时还有孕妇防辐射服的热卖，而它除了能提供心理安慰和货币再分配的作用之外，就并无其它益处了。
化学因素是当前最重要的环境致畸因素，致畸就是指能干扰正常胚胎发育过程，导致出生缺陷，对于常人而言，烟酒就是最常见的具有致畸性的化学物质，而对于许多行业的工作人员而言，砷、铅、镉和多种有机溶剂都具有致畸性，应尽可能做好职业防范，而大环境的工农业等污染则是另一个话题了。
至于泛泛的其它因素，则包罗万象，其中最有价值的是营养因素，比如叶酸缺乏就非常容易导致神经管发育缺陷，当科学家彻底破译了这种因果联系之后，我国政府于2009年启动了农村育龄妇女免费发放叶酸片的活动，效果相当惊人，神经管出生缺陷在1996排名第二位，发生率是13.6/万，到2011年发生率下降到4.5/万。但随着生存环境的变化，我国出生缺陷的总发生率是处于上升状态之中的，同样据卫生部的调查报告中的数据，2000年的数据是109.79/万，到2011年则是153.23/万，其中环境污染、个人生活方式以及生育年龄的变化大概是主要因素。
对于出生缺陷而言，除了尽可能的防备之外，最重要的还是及时筛查，在掌握足够信息后，做理性的决定，是继续还是放弃。在这个过程中，我们需要了解出生缺陷、遗传性疾病这些基础知识，并进行遗传咨询。
现在，我们可以来谈谈遗传病了
随着科学的发展，这个概念也在发生着变化。在从前，遗传性疾病通常要求符合三个特征：
1、垂直传递，即上有来源下能继续传递
2、一定有遗传物质的改变，要么是染色体数量和结构的变化，要么是遗传物质所携带的遗传信息发生了变化
3、遗传物质的改变必须发生在生殖细胞或者受精卵之中。
但现在，随着基因组学时代的到来，相关领域的专家们揭示出越来越多的疾病或多或少是遗传相关的。同时，在个体发育或环境因素导致的体细胞染色体和基因突变，这些不能遗传给后代的改变所引发的疾病，也开始纳入到广义遗传病的概念之中。
按遗传病的发病机制，可以将其分类为染色体病、基因病（包含单基因和多基因两类）、线粒体病以及体细胞遗传病。
一般而言，染色体不正常的胚胎很难存活。
目前研究揭示，一半左右的自然流产是因为胚胎染色体异常，导致胚胎发育直接失败，而在所有的死产中，大约5%属于致死性的染色体病，还有一些染色体病会让患儿在当前医疗条件下活不到七岁。但如果情况并非如此严重，那么患儿就能长到成年，甚至还能为人父母，正因为如此才将其称为遗传病。比如唐氏综合症患儿，女性患者中少数是能为人之母的，也有几率生下非唐氏的孩子。
在减数分裂的不同时期出错，导致同源染色体不分离，
产生多/少了染色体的不正常生殖细胞。
如果多出来的那条是21#染色体，这样的卵细胞成为受精卵就会发育出唐氏综合征患儿。
但事实上几乎所有的唐氏儿都来自非唐氏父母，病因主要是因为卵子中多了一条染色体，90%的患儿是多了一条标记为21#的染色体，因此患儿拥有三条21#染色体，因此这种疾病也被称为21三体综合征。患儿的主要麻烦之一是智力发育会有所受损，以及其它健康方面的问题，但多数患儿天性开朗乐观热爱音乐，生活基本自理，少数女性唐氏儿还有机会为人之母并生下健康宝宝。
所以，关于唐氏儿是否拥有生存权，是个见仁见智的问题，难以一言而定，需要孕育他/她的父母在尽可能综合信息和考虑家庭经济情况之后，再下决断，但首先求助于遗传咨询是很有必要的。除21号染色体之外，常见的染色体病还有18号三体综合征，但此类患儿中的九成会在一岁以内夭折，这种情况个人认为选择流产是理性的。至于超雄XYY和超雌XXX综合征，“患者”基本正常，甚至很难称为患者。
图中圆圈所示为三条21#染色体
部分唐氏儿的智商测试在正常的下界，
是否养育唐氏儿是伦理学上颇有争议的难题，不会有统一的答案
至于单基因遗传病，则分类为常染色体显性和隐性遗传病，以及X连锁显性和隐性遗传病和Y染色体遗传病。
典型的常染色显性遗传病是短指症，患者不管是拥有一个或者两个致病基因其临床表现完全一致，属于完全显性遗传的范例，如果拥有一个正常基因会让症状减轻，这样的显性遗传病则属于半显性或不完全显性遗传，比如地中海贫血中的α地贫，这是全世界最常见的单基因遗传病之一，在我国长江以南地区也相当常见。地中海贫血的病因是血红蛋白构成异常，导致红细胞寿命缩短或者功能异常。正常血红蛋白需要两种基因（α和β）提供信息。其中α基因位于16#染色体上，有连续的两个，因此遗传蓝图上备有4个α基因，由于该病属于不完全显性，患者拥有的正常基因越多，症状就越轻微，甚至几乎与正常人没有差别。如果α生产得太慢，那么血红蛋白将主要由β蛋白组成，这样的血红蛋白功能异常，红细胞的寿命也相应缩短。
夫妻如果分别为两个α基因缺失和一个α基因缺失，其子女的遗传可能性：从4个正常α到1个正常，临床表现也因此从完全正常到中重度贫血
还有一些显性遗传病需要较长的时间的积累才会发病，属于延迟的显性遗传病，最典型的则是亨廷顿舞蹈症患者，但许多中老年之后才容易患的病，或多或少可归入延迟的显性遗传病范畴。比如二型糖尿病等，甚至我们的衰老和死亡本身，很可能都是一种“延迟的显性遗传病”。
大多数遗传性疾病属于常染色体隐性遗传病，这正是限制近亲通婚的遗传学理由，典型范例是白化病以及地中海贫血中的β地贫和PKU（苯丙酮尿症），必须来自父母的基因都是不正常的才会发病。需要注意的是，地中海贫血患者，可能是复合型的，同时是αβ地贫。
正常血红蛋白应该用两个α两个β蛋白组转而成
它们分别由位于16#染色体上的HBA基因、11#染色体上的HBB基因控制
由于性染色体的特殊性，因此将其上的基因突变所导致的疾病，单独分类为性连锁或者伴性遗传病。由于男性只有一条X染色体，因此任何X染色体上的隐性遗传病在男性中的发病率都远大于女性，而经典则是红绿色盲，在男性中的比例大约是7%，而女性中则只有0.5%。除此之外还有甲乙型血友病和蚕豆病，也属于此类遗传性疾病。
不过，X染色体上显性遗传病则女患者多于男性患者，通常是两倍，这是因为男性患者和正常女性结婚，他们的儿子一定是正常的，而女儿则会患病，但对于X连锁不完全显性疾病，女性患者如果只拥有一个糟糕的基因，则病情较轻，但男性患者则病情一定严重。至于Y染色体遗传病，自然是男性的专利。
另外，一些遗传病虽然是因为常染色体上的差错引发，但发病的严重程度在两性之间大有差别，这种方式则称为从性遗传，比如原发性血色病，是因为铁血黄素在组织中大量不正常蓄积导致，但女性由于月经、妊娠和哺乳的原因，很难蓄积如此多的铁，所以通常不发病或者很晚才发病。
除此之外，还有一些基因的缺陷虽然是存在于常染色体上，但其发病只会发生在一个性别中，则被称为限性遗传，通常都涉及男女生殖泌尿系统的差异，比如女性的子宫阴道积液症，其糟糕的基因也可能来自其父亲的遗传，男性的前列腺癌有遗传因素，而这因素也同样可以来自于母亲。由于两性的差异，导致一些基因只会在一个性别上体现出来，但它可以遗传给两个性别。
还有一些单基因遗传性疾病，具有相当糟糕的遗传特点，就是会一代更比一代糟糕，其中最典型的是亨廷顿舞蹈症。之所以会出现这种情况，是由于这类遗传病的发病机制在于细胞在复制遗传信息中的重复序列时候，很容易犯错。比如想象一下你抄写这个单词Goooogle，也许没多少次就会变成Gooooogle，然后Goooooogle。
这种病症的罪魁祸首，正是因为亨廷顿基因发生了突变。实际上，所有人都必须拥有亨廷顿基因，胚胎的神经系统发育离不开这个基因的支持。但是在亨廷顿基因的序列信息中，一个由三个核苷酸组成的序列―CAG—会重复多次出现。在健康人中，CAG的重复次数在8到35之间，如果重复次数超过35，其携带者最终就将患上亨廷顿舞蹈症。
当细胞复制自己的DNA时候，如果遇到一连串的....CAGCAG....就容易出现错误，越多的CAG就越容易诱发抄多了次数这样的特定复制错误。当前研究认为，如果多于26次，虽然不会患病，但是在遗传上就有风险，因为随着复制错误的出现，几乎可以预计在后代中必然出现超过35次重复，而这样一个小小的重复次数的变化，会带来人生命运的巨大改变。重复次数越多，发病年龄越早。
只要患者能活到发病年龄那就一定会发病，这种遗传病运行得像时钟那样准确，且目前还没有任何临床上可行的技术来缓解或阻止疾病的进程，亨廷顿舞蹈症患者的临床结局非常悲惨，患者被摧毁的正是大脑的正常功能，一步一步的走向深渊，以至于知道自己一定会发病的一些人甚至绝望的提前自杀。
美剧Dr. House中，豪斯医生的女助手就携带有不正常的亨廷顿基因，这让她不得不思考在短暂的清醒人生中应该做些什么才不辜负自己。
至于多基因影响的遗传性疾病，不仅仅和基因有关，还涉及到基因和环境之间的互动，严格说所有人都处于多基因遗传病的状态之中。
首先是出生缺陷中的唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿等症状，然后就是波及大多数人的近视、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、哮喘以及一些精神类疾病和各种肿瘤，泛泛地说绝大多数常见疾病都既有多基因的遗传影响同是又受到个体所处的环境和自身状态的影响。是遗传的影响更重要还是后天个体的选择和环境更重要，研究者使用易患性、易感性和阈值来进行区别。由于环境因素难于控制，当前的热点集中在疾病的易感性，因为这个词专指是否携带可能患上某病的糟糕基因。
2013年，一个轰动性的大新闻是好莱坞影星安吉丽娜·朱莉，选择在乳腺还正常的时候提前进行预防性双侧乳腺切除术。这是因为，首先她有乳腺癌家族遗传背景，其次对于家族性的乳腺癌，科学家已经锁定其中的高风险基因——BRCA1[3]基因突变，而她很不幸地被遗传到乳腺癌易感的那一型，依据多年的研究和统计数据，她最终患上乳腺癌的几率高达八成以上。事实上，除了BRCA1基因之外，目前认为有多达70种基因与乳腺癌的发生或再发以及应该如何进行最佳治疗有关系。
当然，朱莉的选择同时也把疾病易感基因检测对大众进行了广泛的宣传，虽然这其中或多或少存在商业的噱头，但这终究是件双赢的事情。是否应该去做疾病易感基因检测，取决于很多因素，但首先应该考虑的是，是否存在极大的降低相关疾病风险的手段，无论是预防性手术还是多加锻炼等，或者你真的需要一个强大的理由来改变自己的生活方式？当然，基于对自己的遗传背景进行了解的好奇心，这样的理由其实也不错。至于是简单的做疾病易感基因测试还是做全基因组测试，取决于家族中高发的疾病情况以及你到底有多想了解自己。
而线粒体遗传病，这种疾病比较罕见，因为线粒体主管我们细胞的能源生产，稍有问题就很容易死路一条，因此大多数线粒体缺陷是无法遗传的。同时，由于每个人细胞中的线粒体只能来自母亲的卵细胞中的线粒体，因此线粒体病的遗传模式是严格的母系遗传，男性体内的线粒体一代而终不能继续往下传递，因为精子的线粒体多集中在推动其运动的长尾上，绝大多数无法进入卵细胞，少数幸运的进入卵细胞中的雄性线粒体会很快被卵细胞中的线粒体歼灭，这是你死我活的生存竞争。关于，线粒体有很神奇的演化故事，简单来说它是和几乎所有真核细胞共生的一种细菌，而构成人类的细胞也是真核细胞。
精卵融合的时候，帮助精子找到卵细胞的线粒体被过河拆桥了
最近，一个辅助生殖的特大新闻，正是科学家利用创新技术，成功利用志愿者女性提供的卵细胞，帮助携带有严重线粒体病的女性生育出健康宝宝。这次的夫妇运气非常糟糕，她流产四次，成功生产两个孩子，但一个在六岁，另一个在八个月时就死于线粒体病。最终夫妻两求助于纽约新希望生育中心，最终如愿以偿，并且推动了技术进步。
世界上第一个拥有三人遗传物质的宝宝（两个母亲一个父亲）
最后，科学家还发现一种有别于传统遗传机制的重要现象——遗传印记，它的奇怪之处在于，被认为遗传背景几乎完全一样的同卵双胞胎生活在基本一样的环境中，出现了难以解释的一个患上了遗传病另一个安然无恙的怪事，以及研究胚胎发育的科学家发现简单的将两个卵子融合并不能得到能正常发育的受精卵，因此无法简单的实现西游记中女儿国的梦想。
受精卵在发育时，能识别出某些基因的来源，通过给它们加上不同的标记，控制其在这一生这一世中是否恪守沉默是金的信条。细胞能够选择性的表达来自父亲或者母亲的基因，这意味着有性生殖本身还有许多秘密等待揭示。而这一新发现，对于我们理解复杂的生命现象具有相当重要的意义，不仅仅涉及遗传病。
从遗传印记中所发现的控制基因表达的现象，衍生出如今的表观遗传研究，已经成为当前遗传学研究领域中的热点，这意味着在不改变遗传信息的基础上，通过改变基因的表达情况，就能在一定程度上影响下一代的表现，微调对环境的适应能力，不过这一来自生物演化的机制，对人类创建的文明生活而言，未见得完全适配，因此可能引发一些潜在的不良后果，不过，必须指出，当前关于表观遗传的研究才刚刚开始，对于任何研究结论不必过度阐释，比如一些研究发现孕妇营养不良，后代更容易患上肥胖和二型糖尿病等。
* 致谢：遗传学博士生文吟审阅并提供修改意见
注释
1、反应停事件：该事件始于1957年，反应停（沙利度胺）是一个对抗妊娠晨吐反应的药物，效果良好，因此在世界20多个国家获准上市销售，但最终各国服用该药物的妇女共生下约1.2万名畸形儿，这些新生儿的四肢异常短小，因此被媒体称为海豹儿。很快科学家就证实这些出生缺陷的原因正是由于反应停药物所导致。而这一事件，也引发了药品上市申请流程的重大变革，成为美国FDA权威性的来源之一。这是因为反应停在申请在美国上市的时候，FDA中负责审查弗朗西斯·凯尔西博士，要求这家药物公司提供更多对孕妇和胎儿安全的证明，在来回拉锯扯皮的时候，海豹儿事件开始爆发，美国妇女因为凯尔西博士坚持原则，从而逃过一劫，此后FDA所要求的药物上市流程就逐渐成为欧美各国的正统，而博士本人自然获得诸多荣誉，她工作到90岁才彻底离开FDA，2010年FDA用她的名字设立了一个奖项，每年颁发给FDA的一位优秀员工。
2、十大出生缺陷：据卫生部2012年发布的《中国出生缺陷防治报告》，2011年的十大出生缺陷分别是：先天性心脏病；多指（趾）；总唇裂；脑积水；马蹄内翻；尿道下裂；并指（趾）；神经管缺陷；肢体短缩；小耳。
BRCA1: breast cancer type 1 susceptibility protein，一型乳腺癌易感蛋白，这是一种抑制细胞癌变的基因，其指导细胞生产的正常蛋白具有帮助细胞修复受损的遗传物质（DNA）的重要功能。在女性中，如果该基因突变，不仅会大幅度升高携带者患上乳腺癌的风险(>80%)还涉及到卵巢癌的可能性(>55%)，因此，在2015年三月朱莉还做了卵巢和输卵管摘除手术。
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本文为知贝健康特约稿件，未经许可不得转载。如需转载请联系editor@pearlcare.cn
编辑：Cissy
更新日期：2016年11月02日
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