子宫内膜异位
这本书讨论了子宫内膜异位症的流行病学，目前对其发病机制和病理生理学的了解，以及目前诊断和治疗的最佳实践方法。还讨论了改善临床问题需要解决的关键研究问题。
子宫内膜异位症在一般人群中的发病率很难量化，因为最终诊断需要手术观察。因此，不同人群样本和诊断模式之间的估计值差别很大——所有这些都受到症状和获得护理的影响。尽管有这种限制，一项对五大洲十个国家的妇女进行的首次腹腔镜检查的研究表明，子宫内膜异位症是一个常见的全球性问题，症状妇女的发病率在35 %到100 %之间。目前，没有强有力的证据可以证实不同族裔群体的人口流行率有所不同，因为任何观察到的差异都不能与获得保健服务的不同9分开。
据估计，妇女和青少年(世卫组织将青少年定义为10 - 19岁，联合国将青少年定义为15 - 24岁)的患病率高于一般人群中的真实患病率；在偶然发现患有子宫内膜异位症的无症状妇女中(例如，在输卵管绝育手术期间，其中输卵管被切除、切割、结扎或烧伤)估计的患病率被低估。在不孕妇女中，子宫内膜异位症患病率差异很大( 5 - 50 % )。例如，在接受腹腔镜输卵管绝育手术的育龄妇女的研究中，发现4 %患有子宫内膜异位症10，在未筛查妇女的人群队列中，11 %通过MRI11诊断为子宫内膜异位症。在为数不多的研究中，有50 - 70 %的青少年被诊断为子宫内膜异位12。根据一般人群盆腔疼痛和不孕的患病率，估计所有子宫内膜异位症分期的人群患病率为5 - 10 %，中、重度疾病的人群患病率< 2 % ( AFS / ASRM分期III和IV ) 13 -相当于全球估计1.76亿子宫内膜异位症妇女14。子宫内膜异位症也可在双侧卵巢切除术(卵巢切除)后或绝经后妇女中复发，尤其是激素替代治疗的妇女，尽管数据主要来自病例报告，准确的患病率估计缺乏15。
普通人群中的发病率数据受到同样的信息偏差的影响，这些信息偏差阻碍了准确的流行率估计。明尼苏达州罗切斯特市1987年至1999年间，临床诊断的子宫内膜异位症发病率为每10万人年187例(参考文献16 )。护士健康研究II ( NHSII )也发现了类似的情况。1989年入学时年龄在25 - 42岁的美国女护士组成的具有全国代表性的前瞻性队列，其中腹腔镜证实的子宫内膜异位症10年发病率为每10万人年298例。
考虑到需要手术进行明确诊断，确定风险因素和确定病因关联将受到收集数据和生物样本的人群的影响。表型差异(疼痛专家、不孕中心、子宫切除或输卵管绝育或一般人群中诊断的妇女之间)、研究设计、样本收集、统计分析以及最重要的结果解释都必须考虑进去。尽管存在这种异质性和这些复杂因素，子宫内膜异位症的危险因素已经被确定。
月经初潮18的年龄越早( < 12岁)和月经周期越短( < 26天)与子宫内膜异位症19一直相关，可能是通过更频繁的逆行月经或激素环境。病例对照研究20和一项队列研究( NHSII ) 19显示，子宫内膜异位症的风险较低。此外，尽管NHSII发现患有子宫内膜异位症的妇女不孕的风险增加了一倍，但83 %的患有子宫内膜异位症的妇女在40岁时发生了parous 21。在ENDO研究中也报告了类似的发现。在早产儿NHSII参与者中，每3个月母乳喂养，子宫内膜异位症发生率降低3 % ( P趋势< 0.0001 ) 23。然而，考虑到时间问题(例如，子宫内膜异位症可能在怀孕前就已经存在，或者子宫内膜异位症只有在患者被诊断为不孕时才被识别)，对奇偶与子宫内膜异位症之间的关联的解释特别复杂。因此，生孩子并不是绝对的“保护性”24。
子宫内膜异位症和成人体重指数( BMI )之间的反向关联一直被观察到25。证据还表明，子宫内膜异位症与成年后消瘦有关的更大风险反映在子宫内膜异位症风险与儿童消瘦有关26。一个病例对照研究和NHSII队列观察到体脂分布(腰臀比)与子宫内膜异位症之间的反向关联25，27。基因研究进一步加强了这种联系，这与雌激素与雄激素比例较高的妇女腰臀比较低的观察一致。
吸烟与子宫内膜异位症的关系尚不清楚，可能因不孕而异。一些研究(例如，参见参考文献30 )显示了反向关联，而其他研究则没有发现关联。尽管吸烟的妇女雌激素水平较低31，但她们也暴露于二恶英形式的雌激素内分泌干扰物，这种干扰物通过与雌激素受体( ER ) 32的相互作用发挥芳香烃受体介导的雌激素活性，潜在地使关联复杂化。
一项基于意大利医院的病例对照研究观察到，子宫内膜异位症的几率与目前食用绿色蔬菜(或0.3，95 % CI 0.2 - 0.5 )和水果(或0.6，95 % CI 0.4 - 0.8 )的几率呈显著负相关，子宫内膜异位症与食用红肉(或2.0，95 % CI 1.4 - 2.8 )的几率显著增加33。然而，一项以美国人口为基础的病例对照研究发现，子宫内膜异位症的几率较大，与水果摄入量较高有关(或1.5，95 % CI 1.2 - 2.3 )，与红肉摄入量无关——可能是由于相反的原因。也就是说，在研究中，子宫内膜异位症妇女有意改变饮食可能是量化与目前饮食34的关联的一个重要限制。
在NHSII中(该研究对饮食进行了十多年前瞻性报道，而不是一项横断面测量)，摄入最长链omega - 3脂肪酸的女性患子宫内膜异位症的可能性比摄入最少的女性低22 % ( 95 % CI 0.62–0.99 ) 35，这一发现在病例对照研究36中得到了重复。同样在NHSII中，摄入最多反式不饱和脂肪的妇女被诊断为子宫内膜异位症的可能性增加48 % ( 95 % CI 1.17–1.88 )，尽管在病例对照研究34中没有发现这一发现。虽然ω- 3脂肪酸具有抗炎作用，但反式不饱和脂肪增加IL - 6和肿瘤坏死因子( TNF )系统活性37，它们被认为参与子宫内膜异位症的发病机制(见下文) 38。
内分泌干扰化学物质，如多氯联苯和二恶英，可能通过干扰循环激素水平和/或免疫系统失调影响子宫内膜异位症。然而，女性的研究结果并不一致，可能是因为样本量小、接触窗口不同以及对照人群的差异。
患有子宫内膜异位症的妇女可能有患其他几种慢性疾病的高风险，包括癌症和心血管疾病。然而，大部分研究子宫内膜异位症和慢性疾病的研究使用的是自我报告的子宫内膜异位症诊断，缺乏表型细节、症状经历或治疗过程，并且存在潜在的偏差。因此，要理解这些关联，需要进行机械(包括遗传)和中介研究，以确定哪些是因果关系和/或哪些是由共同风险因素驱动的。
子宫内膜异位症的许多症状，特别是严重痛经，与子宫腺肌病的症状重叠，子宫内膜生长到子宫肌层的症状通过放射成像诊断。虽然最初被认为是子宫内膜异位症的一种形式，但这两种情况现在被定义为独立的实体，但可能有共同的病因因素；确定共病率的研究正在进行中。在一项对227名寻求不孕症治疗的妇女进行的研究中，MRI评估的子宫腺肌病患病率在经手术证实的子宫内膜异位症妇女中高达79 % ( 160名妇女中有126名)，而在无子宫内膜异位症妇女中为28 % ( 67名妇女中有19名)。然而，由于对每一种疾病的诊断都存在固有的偏见，因此无法准确估计子宫腺肌病的患病率或这两种疾病的共病率。
在研究子宫内膜异位症与卵巢癌风险的21项研究中，20项研究报告了阳性关联(其中16项具有统计学意义的发现) 41。一项大型国际联合分析量化了总体风险增加50 % (相对风险( RR )为1.46，95 % CI为1.31–1.63 ) 44，这些发现也得到元分析45的支持。与子宫内膜异位症相关的更大风险似乎主要局限于透明细胞和子宫内膜样卵巢癌，而赋予这种更高风险的子宫内膜异位症表型尚待确定。
在非妇科癌症中，皮肤黑色素瘤的研究最为频繁。在迄今为止的13项研究中，7项表明与子宫内膜异位有正相关46，而5项研究报告子宫内膜异位症与皮肤黑素瘤风险41之间没有明确的关系。
在美国子宫内膜异位症协会的患者成员中进行的一项横断面调查首先发现，与一般女性人口相比，自身免疫诊断的患病率高于预期。丹麦迄今最大的一项队列研究显示，超过3.7万名子宫内膜异位症患者罹患系统性红斑狼疮( SLE )、干燥综合征和多发性硬化症的风险显著增加48；NHSII还发现患有子宫内膜异位症的妇女患系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的比率较高49。这些发现的生物学解释尚不清楚，需要进一步研究，特别是考虑到子宫内膜异位症本身不具有自身免疫特征。
NHSII报告子宫内膜异位症妇女心肌梗死( RR 1.52，95 % CI 1.17–1.98 )、血管造影证实心绞痛( RR 1.91，95 % CI 1.59–2.29 )和需要冠状动脉旁路移植手术、冠状动脉血管成形术或支架置入( RR 1.35，95 % CI 1.08–1.69 )的风险较高；其他心血管疾病危险因素如高血压( RR 1.14，95 % CI 1.09–1.18 )和高胆固醇血症( RR 1.25，95 % CI 1.21–1.30 )也与子宫内膜异位症50相关。在< 40岁的妇女中，所有这些心血管疾病的关联最强。对这些发现的一种解释是子宫内膜异位症要么产生多系统促炎环境，要么是多系统促炎环境的结果。事实上，子宫内膜异位症与基因CDKN2B - AS1 (也称为ANRIL )中可遗传基因多态性之间的关联也广泛涉及冠心病51，支持多系统促炎环境作为原因。现有数据未显示子宫内膜异位症不孕妇女与盆腔疼痛妇女患心血管疾病的风险不同。然而，未来的研究必须关注子宫内膜异位症表型、慢性症状和治疗暴露的潜在风险差异，并且必须将与子宫内膜异位症相关的心血管疾病风险与可能导致心血管疾病的其他慢性疼痛或耻辱以及健康差异进行比较和对比。
子宫内膜异位症的确切起源和病理生理学尚不清楚。异位部位子宫内膜细胞起源的主要假设包括月经逆行、体腔上皮化生、血管和淋巴转移扩散以及新生儿子宫出血。然而，需要其它因素来促进细胞存活、增殖以及损伤的形成和维持，包括改变或受损的免疫、促进血管生成的因素、局部复杂激素影响和遗传因素。
子宫内膜异位症是一种复杂的疾病，可能是由多种遗传和环境因素相互作用引起的，每种因素对风险的影响都不大。自20世纪50年代以来，子宫内膜异位症患者在家庭中的聚集已经被注意到，子宫内膜异位症在相关妇女和非相关妇女中的发病率增加强烈地表明存在遗传(遗传)因素。识别影响子宫内膜异位症风险的遗传变异可以揭示其发病机制。为此，家族遗传连锁研究表明7p 15.2和10q 26染色体上的区域含有罕见的导致家族性子宫内膜异位症的变异体，但这些变异体尚未被鉴定53，54。
已经进行了数百项候选基因关联研究，重点是假定的感兴趣基因，但一般不产生可复制的结果55。迄今为止，已对子宫内膜异位症进行了8项全基因组关联研究( GWAS )，其中7项报告了全基因组重要信号(表1 )。最大的meta分析涉及来自11个独立数据集的17，045名子宫内膜异位症患者和191，596名对照组，并确认了14个与子宫内膜异位症相关的常见遗传位点。大多数基因座对AFS / ASRM III / IV期疾病的作用更强或局限于此，这突出了子宫内膜异位症不同阶段所涉及的生物学途径的异质性。这些基因座共同解释了总疾病风险方差的1.75 %和AFS / ASRM III / IV期方差的5.2 %，而26 %的风险方差预计由共同遗传变异57引起，留下许多基因座有待发现(目前正在进行涉及超过60，000名患者的荟萃分析)。
最接近风险位点的基因提示，蛋白Wnt ( Wnt )信号转导、细胞粘附、细胞迁移、血管生成以及炎症和激素代谢途径的扰动与子宫内膜异位症有关。此外，全基因组分析已经在AFS / ASRM I / II期疾病58中涉及丝裂原活化蛋白激酶( MAPK )信号，并且已经确定子宫内膜异位症和脂肪分布(根据BMI调整的腰臀比)的遗传变异的显著共享，这意味着: WNT信号是常见的途径28；子宫内膜异位症和卵巢癌，通过未知的途径59；和转录激活因子3 ( STAT3 )信号转导60。然而，GWAS基因座通常位于调节基因表达的基因间(基因间)或内含子(基因内的内含子)区域，而不是对蛋白质表达产生直接影响。要了解这些关联对生物途径影响的确切性质，就需要在详细表型信息62的背景下对相关组织进行功能研究，例如通过将遗传变异与子宫内膜中改变的基因表达相关联( eQTL研究) 63。事实上，世界子宫内膜异位症研究基金会( WERF )子宫内膜异位症表型和生物银行协调项目( EPHect )为子宫内膜异位症的深度(广泛)表型数据和生物样本收集提供了全球标准化的工具和方案，以使这些研究能够大规模进行64、65、66、67。
子宫内膜异位症与卵巢癌风险之间的联系导致了几项针对子宫内膜异位症相关卵巢癌的体细胞突变分析研究，重点是onarida和pik 3c 68，69，因为这些基因先前被发现在透明细胞卵巢癌中含有体细胞突变。卵巢内的子宫内膜异位病变由于邻近性而被认为与卵巢癌相关，其突变谱是否不同于没有相关卵巢癌的卵巢子宫内膜异位病变，或者这些突变是否在子宫内膜异位起源或维持中起作用，目前尚不清楚。子宫内膜异位组织的第一次全面体细胞突变筛查是在深部子宫内膜异位症(肠或腹壁)中进行的，而不是在卵巢中进行的；没有特定的流行病学研究报告说，深部子宫内膜异位症患者的癌症风险增加。在这项研究中，对24个深部子宫内膜异位症结节的外显子进行测序，并与邻近的正常组织进行比较，以确定突变，然后对3个病灶中已知的癌症驱动突变进行靶向测序，并对另外12个病灶进行KRAS突变测序。在接受外显子测序的患者中，21 %的患者( 24例患者中的5例)观察到子宫内膜异位组织(而不是相邻的正常组织)中ARID1A、PIK3CA、KRAS和pp2r 1a中常见的癌症驱动基因突变，而在所有39例样品中，15 %检测到KRAS突变。体细胞突变局限于病变中的上皮细胞。作者强调，尽管有这些发现，但没有证据支持深部子宫内膜异位症与癌症风险增加有关。事实上，其他多项研究显示，人体组织中存在典型的癌症驱动基因突变，这些突变不会导致癌症。
几项研究调查了子宫内膜异位病变与在位子宫内膜组织的表观遗传变化，以及患者在位子宫内膜组织与健康对照的表观遗传变化；几乎没有一个结果得到一致的再现。另一个考虑是，与在位子宫内膜组织相比，在子宫内膜异位损伤中发现的任何变异都可能是对异位环境的反应，而不是在病因中发挥作用72。
大多数表观遗传学研究集中在DNA甲基化上。再生表观遗传改变的例子是月经周期分泌期正常表达的子宫内膜基因的DNA甲基化和沉默，影响增殖和侵袭。涉及的基因包括编码同源盒蛋白Hox - A10 ( HOXA10 )、E -钙粘蛋白(上皮，也称为钙粘蛋白1；CDH1 )和孕酮受体B ( PRB，PGR编码) 73。一项对健康在位子宫内膜和子宫内膜瘤间质细胞的研究发现，差异甲基化影响HOX基因簇、类固醇核受体基因和GATA转录因子家族的表达，这似乎有助于子宫内膜异位症的孕酮抵抗74。很少研究探讨组蛋白修饰与子宫内膜异位症的表观遗传机制52。微rnas ( miRNAs )也可以施加表观遗传效应。一个例子是miR - 9，其生理上抑制抗凋亡基因bcl 2。在子宫内膜异位症中，miR - 9被下调，可能在病变中产生有丝分裂效应。然而，由于研究设计问题、细胞异质性和与月经周期有关的波动，子宫内膜异位症和健康子宫内膜中的miRNA研究存在大量不一致。
最广泛接受的假说，至少对于腹膜子宫内膜异位症，是桑普森在1927年首次提出的(参考文献77 )。它说，含有活的子宫内膜腺体和基质的月经子宫内膜组织碎片通过输卵管逆行排出到达腹腔，在那里它们粘附并侵入下面的间皮77。这一假设得到流行病学证据的支持，这些证据显示子宫内膜异位症的风险随着月经“暴露”的增加而增加(月经出血的增加、月经周期的缩短和月经次数的增加以及苗勒管流出梗阻妇女发病率的增加) 19以及病灶解剖位置的不对称。的确，上腹部的解剖特征，以及顺时针腹膜流动产生的子宫内膜碎片的扩散，可以解释左侧病变的高发率。在雌性狒狒中，子宫内膜异位症( 83 % )的动物比没有子宫内膜异位症( 51 % )的动物更容易观察到逆行月经。逆行月经几乎无处不在，子宫内膜异位症的发病率约为10 %，这一事实表明，许多因素可能导致这种情况(见下文)。
了解回流片段如何导致疾病，需要了解基因表达和调控，以及这些功能如何依赖异位部位的细胞。然而，月经子宫内膜碎片和腹膜表面之间的相互作用特征仍有一些争议。一项研究表明，子宫内膜上皮细胞和基质细胞可以穿透完整的间皮80，而另一项研究则提出，只有当下面的间皮细胞外基质被局部损伤暴露时，才会发生月经碎片粘连。值得注意的是，在位子宫内膜被认为是大多数子宫内膜异位症81的起源，大量有针对性的研究评估了在位和异位子宫内膜在涉及特定基因或其由miRNAs调控的基因表达和表观遗传修饰方面的差异。涉及粘附(如ITGB2 (编码β2整合素)和ITGB7 (编码β7整合素) )、增殖(如PDGFRA (编码血小板衍生生长因子受体-α)和PRKCB (编码蛋白激酶C -β1 ) )、侵袭(如编码基质金属蛋白酶和松弛素的那些)、免疫识别(如DEFB4 (编码防御素-β4A ) )、炎症反应(如TNF和IL1B (编码IL - 1β) )、类固醇生物合成、生物合成反应和血管生成(如VEGF (编码血管内皮生长)不幸的是，这些差异中的许多可能代表异位子宫内膜由于其子宫外位置而发生的变化。尽管与了解子宫内膜异位症的生物学特征和“标志物”有关，但这些基因的异常表达在多大程度上促进了子宫内膜异位症的发展仍不清楚。
子宫内膜异位症源于体腔上皮化生的假说——从间皮分化而来——最早由迈耶84提出，并由弗格森和同事85提炼。最近的研究表明，这一过程涉及多能间充质干细胞86的重新编程，多能间充质干细胞86来源于骨髓87或子宫内膜自身88内的生态位，可在异位部位分化为子宫内膜上皮细胞和基质细胞。一些调查者89认为，尽管化生可以解释直肠阴道隔深部子宫内膜异位症，但它不太可能是浅表腹膜疾病的主导机制，因为不同形式的子宫内膜异位症病变(浅表病变、深部子宫内膜异位症和子宫内膜瘤)的共现率高于预期，如果病变起源不同90。从卵巢表面上皮到子宫内膜异位病变的形态转变也支持这一机制。化生也被认为是罕见病例的起源，子宫内膜异位症发生在骨盆以外的部位，包括腹腔淋巴结、肺、脑、四肢和鼻腔4，苗勒管发育不全(即苗勒管发育不良的先天性畸形) 92。在非常罕见的情况下，men93中观察到子宫内膜异位症，这也支持这一假设。
转移假说指出，子宫内膜细胞和组织碎片从宫腔通过淋巴管和静脉迁移到遥远的异位部位94。这一假设最能描述女性盆腔外子宫内膜异位症的罕见发生，并得到前哨淋巴结子宫内膜细胞栓塞的证据95的支持。
最近的一个理论认为子宫内膜异位症起源于干细胞或祖细胞，这些干细胞或祖细胞可能存在于新生儿逆行性子宫出血中，这种出血是由于胎盘类固醇激素在出生后不久退出而发生的。这一假设得到了观察到的约5 %新生儿子宫出血、麻醉前女孩子宫内膜异位症罕见和青少年严重子宫内膜异位症96的支持。
在“播种”子宫内膜细胞或向子宫内膜细胞转化后，形成子宫内膜异位病变需要多种因素。这些因素包括腹膜表面的附着和穿透(在逆行月经97的情况下)、细胞增殖和局部侵袭、血管生成、神经发生和炎症，所有这些都可能促进疼痛症状。组织微环境控制这些现象，其调节受多种激素和细胞因子的影响。在这些因素中，卵巢激素已经被广泛研究，并且形成了我们目前治疗子宫内膜异位症妇女的大多数医学疗法的理论基础。
雌激素是子宫内膜细胞生长的关键促进剂。影响子宫内膜异位症患者雌二醇生物合成和分解代谢的环境因素，包括杀虫剂和毒物40，已被提出参与异常细胞生长98。类固醇生成因子1 ( SF1 )的表达增加，这是一种有利于芳香酶基因表达的转录因子，它将雄烯二酮转化为雌酮，睾酮转化为雌二醇，已经在子宫内膜异位基质细胞中发现(图2 )。相比之下，异位子宫内膜植入物和异位上皮缺乏羟基类固醇17β脱氢酶2 (由hd17 B2编码)的表达，羟基类固醇17β脱氢酶2通常将雌二醇氧化成其较弱的代谢物雌酮。结果，雌二醇局部积累，在子宫内膜异位病灶周围形成雌激素微环境。雌激素的高局部浓度和erα和erβ受体的上调激活了调节细胞有丝分裂的基因网络(如GRE B1、MYC和CCND1 )。雌二醇( G蛋白偶联雌激素受体；GPER )还可以通过激酶级联100来转换内分泌信号。在小鼠模型中，子宫内膜异位病灶中erβ活性的增加通过三种方式促进子宫内膜异位组织的生长:通过减少TNF诱导的凋亡，通过增加IL - 1β介导的细胞粘附和增殖，以及通过增加上皮-间质转化( EMT；见下文) 101。
雌二醇是子宫内膜异位症中重要的促生长、促血管生成和促有丝分裂类固醇激素。基质和上皮细胞之间的相互作用对于子宫内膜的多种功能至关重要，包括增殖、迁移和蜕膜化(子宫内膜的分泌转化)。旁分泌因子由一个隔室分泌，可以激活另一个隔室的不同信号通路。例如，雌二醇的原位积累部分是通过分解代谢酶羟类固醇17β脱氢酶2 ( hd17 B2 )的局部上皮水平降低而介导的，该酶将雌二醇转化为雌酮。雌二醇的作用是通过经典雌激素受体( erα和erβ)和膜相关G蛋白偶联雌激素受体( GPER )介导的。子宫内膜异位症中雌激素应答基因上调的例子有greb1、MYC和CCND1。相比之下，子宫内膜异位症中孕酮受体信号(通过孕酮受体PRA和PRB传递)趋于减少，孕酮调节基因，如PAEP (编码甘氨模式蛋白)、hd17 B2和TOB1表达不足。前列腺素E2 ( PGE 2 )信号(导致类固醇生成因子1 ( SF1 )介导的芳香化酶表达上调)也参与维持雌激素环境。更有争议的是促性腺激素卵泡刺激素( FSH )可能直接影响子宫内膜或子宫内膜异位症细胞。AKT，RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；环氧合酶2；上皮间质转化；胞外信号调节激酶；雅克斯激酶；PI3K，磷酸肌醇3 -激酶；蛋白激酶A；前列腺素E2受体EP2亚型ptger 2；STAT3，信号转导子和转录激活子3；肿瘤坏死因子。
在位和异位子宫内膜中孕酮受体( PRs )的失调或孕酮信号通路的改变导致多达30 %的患有子宫内膜异位症的妇女产生孕酮抵抗12。这种现象与PRB的相对抑制有关，表现为子宫内膜组织中许多下游孕酮靶基因的失调，包括hd17 B2、PAEP和TOB1 (参考文献103 ) (图2 )。孕激素相关子宫内膜蛋白；也称为glycodelin )是免疫调节蛋白和分化子宫内膜功能的标志，而TOB1是细胞周期抑制剂；二者都赋予健康子宫内膜孕酮作用的抗炎和抗增殖作用。类固醇扰动赋予对形成异位植入物至关重要的额外倾向，包括不平衡的雌二醇作用、增加的组织粘附性质、增加的基质金属蛋白酶活性和触发血管生成反应104。然而，子宫内膜异位症继发炎症在诱导孕酮抵抗中的作用不能排除102。其他与月经有关的激素，如卵泡刺激素( FSH )、黄体生成素或抑制素B，是否对子宫内膜异位症有直接影响尚不清楚；然而，据报道，FSH受体在子宫内膜间质和上皮细胞15中表达，编码糖蛋白二聚体FSHβ亚单位的FSHB中的遗传变异与子宫内膜异位症56相关。
最近有证据表明，与子宫内膜异位症相关的基因变异也影响妇女的脂肪分布，28以及已知的男女间脂肪分布的性别差异，表明子宫内膜异位症内分泌和代谢因素之间的进一步相互作用。然而，这种相互作用对疾病原因或维持的程度仍未被探讨106。其他关键代谢因素包括类视黄醇；根据最近对这些化合物在子宫内膜异位症107中的作用的综述，在子宫内膜异位基质细胞中观察到的减少的类视黄酸信号可导致雌激素局部浓度高，这是由于缺乏氧化和失活。也就是说，减少视黄酸信号可以增加细胞增殖和侵袭性，同时限制细胞凋亡。因此，经典的核和膜结合类固醇激素受体，除了其他代谢因子之外，还调节子宫内膜异位症中重要的促生长基因和旁分泌因子。
EMT及其对应的间质上皮转化( MET )是胚胎发育的系统发育保守机制，赋予细胞可塑性108。子宫内膜异位症( EMT )是一种越来越被公认的现象，发生在慢性炎症的背景下，伴随着侵入性间质表型的获得(例如E - cadherin的丧失和N - cadherin (神经；也称为钙粘蛋白2 ) )，并促进细胞增殖所需的生长因子信号传递和基质金属蛋白酶表达增加。表观遗传机制通过E - cadherin基因启动子中CpG岛的高甲基化，被建议在子宫内膜异位上皮73中促进EMT。其他促EMT因子包括在出血后接受修复的子宫内膜异位组织中存在刺激因子(例如转化生长因子-β1 (TGFβ1 )、血小板和“僵硬”组织基质)。EMT也可能触发成纤维细胞到肌成纤维细胞的转分化和胶原蛋白产量的增加，进一步促进僵硬的基质并最终形成纤维化109。
相比之下，MET在子宫内膜异位中似乎受到阻碍的过程中驱动子宫内膜的分泌转化(蜕膜化)为胚胎植入做准备110。具体而言，响应蜕膜化，子宫内膜间质细胞获得上皮样结构和功能，积累糖原、脂质和亚细胞器，并分泌特征为上皮性而非间充质性的蛋白质。由此产生的许多细胞功能的重新编程包括:类固醇激素受体表达和类固醇代谢的变化；重构细胞外基质和细胞骨架；胞内酶、生长因子、细胞因子及其受体的修饰表达:和诱导蜕膜化特异性转录因子，如叉头盒蛋白O1 ( foxo 1 )、CCAAT /增强子结合蛋白β( C / ebppβ)和stat 5。cAMP信号通路和PR信号通路的会聚对于这种现象至关重要，因为cAMP通路的激活通过诱导调节PR功能的转录因子(例如foxo 1 )赋予孕酮作用细胞特异性。在子宫内膜异位症患者的子宫内膜间质细胞中，PR失调与RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶( AKT )活化增加和核foxo 1表达减少相关，导致蜕膜化特异性基因表达减少11。
许多研究提供了AFS / ASRM III / IV期子宫内膜异位症患者局部和全身免疫改变的证据，包括T细胞和B细胞活化以及自然杀伤( NK )细胞活性缺陷，这可能与血小板功能障碍112有关。1型超敏反应和自身免疫性疾病是常见的共病49。
子宫内膜异位症中有两大类趋化因子。CC -趋化因子配体(例如cc15、cc12和cc11 )靶向单核细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞。CXC -趋化因子配体(例如CXC 1、CXC 18、CXC l5和CXC 12 )吸引单核细胞和中性粒细胞s81。尽管子宫内膜异位症妇女增加了趋化因子的产生，从而增加了局部巨噬细胞募集，巨噬细胞清除功能和吞噬潜能的效力似乎受到抑制113。一些报道声称细胞分化为抗炎、促血管生成的M2表型114，而另一些报道提示促炎M1表型115增加。活化巨噬细胞向子宫内膜异位症病灶和腹腔液81的微环境分泌大量粘附分子、生长因子和促炎细胞因子。在这些因子中，纤维连接蛋白、细胞间粘附分子1 ( ICAM1 )、胰岛素样生长因子I ( IGFI )、IL - 1、IL - 6、IL - 8、IL - 12、血小板衍生生长因子( PDGF )、VEGF和TNF已被广泛报道(图3 )；不幸的是，这些蛋白中没有一种单独或组合提供用于诊断116的可靠生物标志物。
该图总结了子宫内膜异位症已知的病理生理特点。激素和细胞因子介质已经从动物研究和原代细胞和永生化细胞培养物的体外研究中鉴定出来。脑源性神经营养因子；C3，补充成分3；cc55，CC -趋化因子配体5；细胞间粘附分子1；神经生长因子；自然杀手；血小板衍生生长因子PDGF；可溶性细胞间黏附分子1；肿瘤坏死因子；血管内皮生长因子。图最初发表在Yen和Jaffe的生殖内分泌学第七版，施特劳斯JF III，巴比里RL (编辑)。)，565–585，版权所有桑德斯-埃尔塞韦2014。
转录因子核因子-κB ( NF -κB )是趋化因子基因和蛋白质表达的重要调控因子。NF -κB在腹膜子宫内膜异位病变中被激活，可能通过病变微环境中促炎细胞因子水平的增加。NF -κB在培养的子宫内膜异位基质细胞和分离自子宫内膜瘤妇女的腹膜巨噬细胞中过表达。铁，从原位月经，可以积累在子宫内膜异位病变，在那里它可以有助于产生活性氧物种( ROS )。活性氧的作用之一是提高子宫内膜异位基质细胞的NF -κB活性。其他炎症途径(由细胞外信号调节激酶1 ( ERK1 )和ERK2、p38 MAP激酶和Jun N末端激酶( JNK )介导)与子宫内膜异位病变中细胞因子的产生有关；对抗这些途径可能在未来提供创新的非激素治疗选择。
支持与子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛的起源和维持的复杂机制越来越被人们所理解，并且与外周和中枢神经系统119之间的相互作用相关。据报道，血管生成(例如VEGF )和神经源性(例如脑源性神经营养因子( BDNF )和神经生长因子( NGF ) )因子在子宫内膜异位症妇女的腹膜液中过度表达，并被认为支持子宫内膜异位病变的存活、血管形成和伤害感受性(图3 )。这些因子还对雌二醇、前列腺素和细胞因子刺激有反应，并使感觉神经纤维末端敏感。子宫内膜异位损伤向背根脊髓神经元发送有害信号，并激活脊髓小胶质细胞以维持疼痛刺激，从而导致大脑中相互连接的神经元通过中枢神经系统中的上升和下降抑制性和兴奋性突触(中枢增敏120 )复杂、持久地接合。这种中枢敏感又受到许多因素(如皮质醇水平)的影响，这些因素影响大脑如何处理疼痛。因此，认为植入物周围复杂的内分泌和炎性微环境有助于子宫内膜异位症疼痛的机制。
子宫内膜异位症仅在人类和非人灵长类动物中自发发生，这就需要开发各种实验模型，包括体外子宫内膜细胞培养和复杂的动物模型。这些方法已经用于研究月经子宫内膜碎片在异位位置121植入和生长的过程，以识别新的诊断和治疗机会。然而，许多模型与子宫内膜异位症在人类中的表现不一致可能限制了进展。重要的是，子宫内膜异位症的大多数模型研究是在不考虑疾病表型和形态特征的极端变异性的系统中进行的。疾病的常规临床分类在阐明这种变异性的机制方面用处非常有限，结果是实验数据往往相互矛盾或解释不确定。
尽管动物腹腔中子宫内膜基质和腺体的放置和附着通常被认为是概括人类状况的可靠方法，子宫内膜异位症病变包括在这些模型中很少存在的各种细胞(例如巨噬细胞、白细胞和平滑肌细胞)和细胞外成分(例如纤维化)。类似地，目前的体外研究使用聚苯乙烯培养皿上的传统2D细胞培养条件，其不能近似子宫内膜异位症的复杂细胞-细胞相互作用。未来的体外模型可能结合胶原-基质凝胶水凝胶基质、微流体装置122或其它芯片上组织方法来克服这些限制。
从子宫内膜活检标本和子宫内膜异位病变分离的上皮细胞和基质细胞可用于比较在位和异位子宫内膜的细胞和分子特征，以确定治疗干预的目标123。通常通过机械和酶法从子宫内膜瘤分离，子宫内膜异位细胞的纯度可以通过基质细胞上波形蛋白表达和上皮细胞上细胞角蛋白表达的免疫细胞化学来验证124。然而，卵巢皮质纤维基质细胞也强烈染色抗波形蛋白抗体；因此，建议用CD10 (子宫内膜间质标记物)免疫细胞化学染色来区分子宫内膜异位细胞123。原代培养物(主要是基质)已广泛用于鉴定在在位和异位子宫内膜细胞125之间差异表达的数十种分子，特别是从卵巢收集的分子。不幸的是，迄今为止，将这些发现转到诊所的工作有限。此外，利用原代和永生化间皮细胞125有效地研究了子宫内膜和腹膜细胞之间的相互作用，包括粘附和侵袭。
为了解决使用原代细胞、扩大细胞数量和减轻受试者之间的变异性的实验限制，已经尝试通过癌基因转化或通过引入人端粒酶逆转录酶125延长细胞分裂来使人子宫内膜和子宫内膜异位细胞永生化。这样的细胞已经衍生自卵巢子宫内膜瘤和腹膜损伤125。然而，孕激素和cAMP对蜕膜化的协同作用在这些细胞系中趋于减弱。此外，一些永生化的子宫内膜被HeLa细胞污染，这可能会模糊基因和蛋白表达的结果，涉及的途径和对药物的反应126。因此，研究必须验证细胞纯度，确认类固醇反应性，并与特定子宫内膜异位症表型125相关联才是有用的。
小鼠和大鼠模型是通过腹膜内或皮下移植来自相同或同基因供体127的自体子宫内膜组织而建立的。在小鼠、大鼠和仓鼠中，“子宫内膜异位症”是通过将子宫组织碎片缝合到腹膜和网膜(覆盖下腹部肠和器官的膜状双层脂肪组织)而通过外科手术诱导的；然后，这些缝合的标本形成具有典型子宫内膜异位症样组织形态的血管化囊性病变。病灶内的定位、移植物数量、大小和体积以及组织学和分子变化可以随着时间128进行评估。然而，这些啮齿动物模型的局限性包括它们不会自发地发展子宫内膜异位症，并且观察到的潜在治疗效果可能是诱导方法下的现象的结果，而不是对特定子宫内膜异位症相关过程的反应。
在小鼠中，另一种方法是将来自供体小鼠的碎子宫角片段注射到同基因受体动物的腹腔中；来自每个角的片段足以接种至多两个小鼠，最小化模型中的可变性。病变由孤立的或多囊的血管化结节组成，结节从浆膜表面凸出并松散地附着于浆膜表面。与人类相似，病变的分布受重力影响，大多数位于腹壁前部和子宫周围129。然而，与人类子宫内膜异位症不同，网膜通常在该模型中定植。在此模型中从未观察到深部浸润性病变。
将来自人在位子宫内膜、子宫内膜异位损伤和月经流出物的组织以及分离的基质和上皮细胞注射或移植到免疫缺陷小鼠125的腹腔或皮下空间中。这些损伤维持人的组织学子宫内膜特征130，并且可以评估对类固醇激素或类固醇调节药物131的反应性。此外，由于它们的嵌合性质，人-小鼠异种移植物对于研究涉及病变形成的物种特异性因素非常有用。血管生成和抗血管生成化合物已经在该模型中被广泛研究(例如，参考文献132 )。当然，缺乏正常的免疫反应是一个限制，这样的模型可能不适合测试与子宫内膜异位症炎症相关的假设。相比之下，免疫活性小鼠模型可用于研究免疫调节药物和抗炎剂125的作用。免疫调节剂、环加氧酶2抑制剂、维生素D类似物和N -乙酰半胱氨酸在这些模型129、131、133中都显示出不同程度的损伤生长抑制。
小鼠模型最重要的优点之一是可广泛应用于特定靶基因的遗传修饰。例如，为了证明ERβ活性在子宫内膜异位症进展中的作用，在携带遗传修饰的er101的小鼠中通过手术诱导该疾病。最近，利用激素戒断建立了小鼠模型，以诱导月经样事件，从而获得供体组织，用于注射到同基因免疫活性受体小鼠134的腹膜中。月经的子宫内膜可以代表比外科切割的完整子宫碎片更真实的组织来源，以建立子宫内膜异位损伤。
使用外科手术诱导的子宫内膜异位症动物的雌性后代的转基因大鼠研究已经显示出类似于手术水坝的生殖异常(卵母细胞质量和胚胎发育降低以及早孕丢失)，表明受损生育力表型135的遗传性。此外，将子宫碎片移植到腹膜上的大鼠已被用于探讨子宫内膜异位症与骨盆伤害感受增加之间的关联，这导致证明动物具有阴道痛觉过敏(对疼痛的敏感性增加)，提示中枢神经系统中疼痛反应改变25。
非人灵长类动物，如恒河猴和狒狒，有初潮、月经周期和(最终)更年期。这些动物的子宫内膜异位症在腹腔镜外观、盆腔定位和显微方面与人类相似。在一些有规律月经周期的老龄恒河猴群体中，观察到自发子宫内膜异位症的高发病率136。然而，在野外，子宫内膜异位症以低频率和缓慢的进展发展，这导致通过将自体月经流出物注射到狒狒137的盆腔中而形成诱导模型。AFS / ASRM III / IV期子宫内膜异位症也可通过经盆腔注射子宫内膜而实验性诱导，导致Douglas袋的闭塞(图1 )和附件粘连的存在；卵巢很少受累。
这些动物价格昂贵，需要专门的设施，其使用受到伦理考虑的限制。然而，子宫内膜异位症对子生育能力的影响已在这些模型中清楚地表现出来，临床上更严重疾病的妊娠率降低以及黄体酮反应性和蜕膜化的异常在分子水平上证明了这一点。因此，非人灵长类动物可能代表最接近模仿人子宫内膜异位的模型139。事实上，黄体酮抗性的发展与子宫内膜PRB表达(基因和蛋白质水平)和伴侣免疫亲蛋白fkbp 52 (也称为肽基-脯氨酰顺式-反式异构酶fkbp 4，由fkbp 4编码)的改变相关，这对于功能性PR应答139是至关重要的。最后，考虑到这些物种高度进化的行为，已经尝试评估与子宫内膜异位症相关的“疼痛”，但是缺乏用于这种评估的严格终点阻碍了进展140。
子宫内膜异位组织主要存在于腹腔，特别是骨盆(图1 )。尽管特别是子宫内膜瘤非常容易使用常规成像技术(例如经阴道或腹部超声检查)来检测，但是检测或排除腹膜损伤常常提出相当大的诊断挑战。此外，临床症状和体征通常不是子宫内膜异位症特异性的，再加上对这种常见病症( box 1 )缺乏认识，可能会降低诊断速度。迄今为止，没有临床相关生物标记或生物标记组合可用于筛选或患者分层。因此，腹腔镜可视化，理想的组织学验证，仍然被认为是诊断子宫内膜异位症的金标准。然而，如果不打算进行外科手术130，则通常不需要仅仅为了诊断目的而进行侵入性手术。作为一种主要的非恶性疾病，避免昂贵的侵入性外科干预(与潜在的发病率甚至死亡率141相关)的合理的第一线方法是临床诊断(或排除)子宫内膜异位症的存在并凭经验治疗患者(见下文管理)。迄今为止，还没有研究调查介入策略对初级疾病预防的潜在益处。
尽管子宫内膜异位症在妇女中发病率很高，并对日常生活产生影响(包括经济负担)，但公众和专业人员对这种情况的认识仍然很差。使这一问题更为复杂的是，妇女不愿透露其症状以避免污名化242。然而，大多数被诊断为子宫内膜异位症的妇女报告有疼痛史，并在某个时候寻求医疗保健。在对自报调查数据进行的一项大规模横断面研究中，至少有一名医生在某个阶段告诉其中约三分之二的妇女，她们没有任何问题；妇科医生的错误评估比全科医生( GPs ) 243更频繁。对10个国家首次接受腹腔镜检查的有症状妇女进行的一项大型研究表明，从症状开始到第一次医疗咨询的平均时间为1年，随后转介给专科医生需时6年；妇女在转诊前平均要看七次全科医生。延迟时间越长，盆腔症状越多(慢性盆腔疼痛、痛经、痛经和月经过多)。
因果关系显而易见:迫切需要为公众和医务专业人员提供教育方案，以大幅增加这一普遍但被广泛忽视的条件232的研究经费。这些方案将改善数百万受影响妇女及其伙伴和家庭的生活244。地方和国家支助团体正在通过政治游说和信息活动积极帮助提高认识24。一些受影响的名人现在开始利用社交和传统媒体公开宣布自己患子宫内膜异位症的经历，这可能有助于有症状的妇女询问医生子宫内膜异位症的可能性。尽管越来越多的免费信息为子宫内膜异位症患者、公众、医务人员和决策者提供了巨大的资源，但内容的准确性尚不清楚；任何治疗建议应基于可靠证据246。
无子宫内膜异位症特异性症状；妇女可能无症状，或出现单一或组合的疼痛症状，强度可变，可归因于许多其他条件。子宫内膜异位症与性交过程中或性交后痛经、周期性或非周期性腹痛和盆腔疼痛(深度痛经)有关。妇女还经常报告对其排便习惯有相当大的影响，包括交替便秘和腹泻、排便疼痛(痢疾)或大便中的血液(特别是月经前后)。一些妇女经历反复的排尿疼痛(排尿困难)和/或尿中的循环血液(大血尿)，并且尽管缺乏尿路感染的直接证据，但已经用多疗程抗生素治疗。这种症状可由间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征引起，其可与子宫内膜异位症142相关。
膈肌子宫内膜异位症与胸部和肩部疼痛143相关，而回肠盲肠或阑尾周围区域的子宫内膜异位症被描述为导致腹痛、恶心、呕吐和腹泻144。子宫内膜异位症妇女的另一个经常出现但经常被忽视的症状是慢性疲劳51，尽管确切的机制仍然难以捉摸。一项研究显示，与成人患者相比，被诊断为子宫内膜异位症的青少年妇女所经历的疼痛症状没有差异，但青少年更频繁地经历恶心和疼痛，并且更可能在月经初潮时报告疼痛。此外，多项研究表明疼痛强度与子宫内膜异位病变的程度和部位之间不存在相关性。类似地，个别疼痛区域与外科手术146中发现的子宫内膜异位症的范围和区域广泛无关。事实上，内科和外科治疗并不能完全停止症状147 (见下文)，这表明子宫内膜异位症相关疼痛是一种复杂的症状。
为了进一步增加复杂性，一些“子宫内膜异位症相关”症状，包括疼痛和沉重的时期，可能源于伴随的子宫腺肌病。最后，也是至关重要的，研究表明，包括大量存在于腹膜液中的各种趋化因子和细胞因子的外周疼痛增敏剂的组合可能参与子宫内膜异位症相关疼痛；此外，中枢敏化机制(例如大脑的结构和体积变化、自主神经系统内的改变以及对有害刺激的行为和中枢反应的改变)可能涉及148，149。然而，子宫内膜异位症的早期诊断和治疗(例如在青春期)是否能提供长期益处仍有待观察150。小病例系列描述青春期女孩子宫内膜异位症主要为轻微和轻微，多为浅表病变151，尽管在一个系列152中报告了31 %青春期女孩的AFS / ASRM IV期。
大约30 - 50 %的子宫内膜异位症妇女有生育问题，特别是< 35岁的妇女(通常卵巢储备和卵母细胞质量良好) 21。相反，不孕夫妇中约三分之一的妇女患有子宫内膜异位症。因此，子宫内膜异位症应被怀疑为不孕的潜在原因，特别是在出现疼痛症状的妇女中。然而，子宫内膜异位症与不孕症之间的潜在联系仍不清楚。
由于广泛子宫内膜异位症相关粘连导致的盆腔解剖的破坏可以合理地假设为导致阻止受精的机械障碍。然而，分子过程不太清楚。此外，骨盆的结构变化并不能解释子宫内膜异位症妇女流产和产科并发症发病率的增加153。子宫内膜异位症被认为对卵母细胞质量有不利影响154。使用供体卵母细胞进行的一项小规模但具有开创性的研究表明，与患有输卵管因素不孕、多囊卵巢综合征和特发性不孕症的妇女相比，当供体有子宫内膜异位症病史时，每次胚胎移植的妊娠率最低155。接受体外受精( IVF )的子宫内膜异位症患者在卵巢刺激期间获得的卵母细胞数量减少，并且需要比未接受子宫内膜异位的妇女更高的促性腺激素剂量156。这些妇女中的子宫内膜异位症可对卵巢皮质产生直接毒性作用，或者卵巢可能由于卵巢手术而受损(例如，移除和/或消除子宫内膜瘤或其它卵巢囊肿)。这种手术干预已被证明能降低术后抗苗勒管激素( AMH )的水平，这种激素参与卵泡成熟157。
关于子宫内膜异位症对子宫内膜容受性的影响有很多争论。一项小规模前瞻性研究表明，健康女性捐献的卵母细胞植入子宫内膜异位症患者体内，与健康受者160相比，同样可能导致妊娠。然而，另一项研究无法复制这些发现161。分子和遗传途径分析也证实了相互矛盾的结果，表明需要进一步精心设计的研究来更好地理解子宫内膜异位症与子宫内膜容受性162之间的潜在联系。手术切除或根除大多为腹膜病变的妇女的病变仅略微增加自发妊娠率这一事实支持了这一需求163。
大多数临床医生使用AFS和ASRM的上述分类系统来描述子宫内膜异位病变的范围、深度和位置。这种分类使用点系统，导致分类为阶段I - IV (图1 )。根据AFS / ASRM分期系统的疾病严重程度与症状的严重程度和部位无关；也就是说，患有I期(轻微)疾病的妇女可能经历严重疼痛症状和/或不孕，而患有IV期(严重)子宫内膜异位症的一些妇女可能无症状。这种不一致的部分原因是，即使有经验的临床医生也未能一致地报告和分类子宫内膜异位症164。此外，AFS / ASRM分类系统未能确认盆腔外子宫内膜异位症。已经提出了其他分类系统。例如，ENZIAN系统描述深部子宫内膜异位165的位置和范围。然而，它的普遍使用目前并未得到普遍接受，可能是因为它的复杂性。诊断该病症的另一个挑战是子宫内膜异位组织的主要盆腔表现，因为病变很小(直径几毫米)。
盆腔子宫内膜异位症可分为三种不同的实体:浅表腹膜子宫内膜异位症、子宫内膜瘤(“巧克力囊肿”)和深部子宫内膜异位167 (图4 )。这种分类基于诸如发病机制、解剖分布和形态学差异(例如腺上皮和基质细胞的分布)的可能差异等因素。这种表征并不总是直接的，异位组织的颜色、形状和深度之间存在差的一致性(参见未公开的数据)。然而，随着新分子数据的出现，以及WERF epherct 64，65，66，67开发的深度表型和生物样品收集和处理的标准化方法的可用性，预期子宫内膜异位症的功能亚分类将出现类似于癌症或自身免疫疾病的情况，从而导致更好的靶向管理方法。
盆腔子宫内膜异位症是一种异质性疾病，病变位于不同部位、不同大小、不同颜色、不同深度。“红色”病变被认为是最活跃和最浅表的子宫内膜异位病变，“蓝色”或“黑色”病变被描述为直接位于腹膜表面下方，具有一些血液沉积，而“白色”病变主要是纤维化的，并且通常涉及安纳托密167的更深层(即腹膜下和玫瑰下层)。然而，疾病进展的过程仍然不清楚。此外，还描述了棕色病变以及不典型或水泡性病变，这些病变在青少年中更常见。子宫内膜瘤(卵巢子宫内膜异位囊肿)通常具有纤维变性壁，该壁衬有一薄层基质细胞，有时还衬有腺上皮细胞；这些囊肿通常含有“老”血和死细胞的浓褐色液体，这是描述这些病变的术语“巧克力囊肿”的起源。广泛的浅褐色病变( a组)。囊泡或透明病变(黑色箭头)和黑色病变伴有一些白色纤维化改变(白色箭头；小组b )。左侧卵巢伴引流型子宫内膜异位囊肿(白色箭头；小组c )。浅红色病变(黑色箭头)和黑色病变(黄色箭头)也存在。子宫内膜异位深部白色结节(黑色箭头)，位于右侧子宫骶骨韧带附近，Douglas囊内有混合性病变(白色箭头；小组d )。
子宫内膜异位组织的存在已被描述为涉及大多数器官。罕见的腹部位置包括疤痕(特别是剖腹产后)、脐和膈下区域。尽管缺乏大规模队列研究，胸膜子宫内膜异位症(又称胸廓子宫内膜异位症综合征)通常被认为是最常见的腹部外位置168。尽管罕见，病例报告和病例系列的荟萃分析表明，女性主要表现为(有时复发)气胸(月经和非月经；72 %的病例)而较少发生咯血(咳嗽；14 %的病例)、血胸( 12 %的病例)和肺肿块( 2 %的病例) 169。
用于研究子宫内膜异位症相关症状的常见成像方式是超声和MRI (图5 )。在适当的情况下，阴道超声检查应成为盆腔子宫内膜异位症一线治疗的一部分，因为它能可靠地鉴别或排除子宫内膜异位163。这些卵巢囊肿中的血液在超声上可以起作用(出血；也就是说，通常由自发出血进入囊肿或黄体引起)，通常在6 - 8周内自发消退。因此，通常推荐重复超声检查。子宫内膜瘤很少是子宫内膜异位症的唯一表现，通常是更广泛和更深的子宫内膜异位的指示。当由有经验的操作者进行超声检查时，对于检测和排除深部子宫内膜异位也具有高灵敏度( 91 % )和特异性( 98 % )。对198例腹腔镜手术前经阴道超声检查的妇女进行前瞻性研究，结果显示子宫内膜瘤和深部子宫内膜异位均有较高的阴性预测值172。值得注意的是，这项研究是在一个高度专业化的中心进行的，目前尚不清楚深部子宫内膜异位症的发现是否适用于一般情况。MRI对深部子宫内膜异位几乎同样成功，但昂贵，应被视为二线成像技术174。
左侧子宫内膜瘤( panela )的经阴道超声多普勒血流图，具有典型的单眼磨玻璃外观和最小血管。女性盆腔子宫内膜瘤的t1加权MRI扫描(箭头所示) (星号；小组b )。由于它们非常接近，这个星座通常被称为“亲吻卵巢”。另一位女性子宫内膜异位症患者骨盆的MRI检查( c组)。表面后子宫血铁素(铁沉积物，血液分解产物)是明显的(黄色箭头)，纤维性结节(白色箭头)延伸穿过直肠系膜筋膜和脂肪，浆膜系在直肠上(星号)。左侧卵巢(白色箭头)伴子宫内膜瘤破裂的术中照片( d组)。离开囊肿的棕色粘稠液体是这些结构的俗称“巧克力囊肿”的起源。子宫(星号)和正常右卵巢(黄色箭头)也被显示。苏木精-伊红染色，石蜡包埋切片的子宫内膜异位症深部病变与腺上皮细胞(黑色箭头)和基质细胞(黄色箭头；小组e )；放大倍数×200。
用超声检查腹膜子宫内膜异位病灶是不可靠的，主要是因为其体积小。子宫内膜异位症相关粘连的动态替代标志物，例如经阴道超声检查盆腔器官不动(阴性“滑动征”)，可以指示疾病，但不可靠，只有在专家手175中才能成功。同样，2003年的一项前瞻性研究表明，MRI在诊断腹膜疾病176中的敏感性和特异性较低。最近一项大规模、多中心、随机对照的MRI检测子宫内膜异位症的有效性试验的数据正在急切等待中( isrctn1038601 )。
腹腔镜手术仍然是鉴别和排除盆腔子宫内膜异位的金标准17。然而，类似于成像，该模态可以高度依赖于操作者163。应以标准化方式评估腹部和骨盆的可用指南64。由经验丰富和细致的外科医生进行的阴性腹腔镜检查是高度敏感的，并且通常应当使患者确信没有子宫内膜异位损伤178。然而，有两项研究表明，在腹腔镜检查阴性的妇女中，6 %的人从正常的腹膜中取出腹膜活检标本，经组织学证实为子宫内膜异位179。一项包括45名有盆腔疼痛或无盆腔疼痛的妇女的小型研究表明，术中腹腔注射亚甲蓝有助于观察肉眼看不见的细微腹膜病变180。在腹腔镜检查期间涉及不同波长光的其它方法目前正在测试其更广泛的适用性181。子宫内膜异位症的视觉识别应理想地由组织学163证实。
当以提高生育能力为首要目标时，不推荐使用药物治疗，因为目前所有用于子宫内膜异位症的药物都是激素类药物，并且会阻碍排卵。相比之下，当瞄准疼痛是主要问题时，医疗是有益的，尽管手术也可能适用于某些患者。子宫内膜异位症被认为是一种长期存在的疾病，其自然病史未知，可能需要根据患者的年龄、症状特征和生育意愿进行长期治疗182。以下描述基于ASR 182、欧洲人类生殖与胚胎学学会( ESHRE ) 163等国际指南和系统指南review 5。
在机械上，广泛的盆腔子宫内膜异位症可引起解剖变形，这可能损害卵母细胞的输卵管“拾取”。生化上，子宫内膜异位症可能对卵母细胞质量154或子宫内膜容受性158有不利影响，尽管其分子过程尚不清楚。试图怀孕的妇女的治疗选择是期待的管理、外科手术或辅助生殖技术(图6 )。激素治疗是子宫内膜异位症相关疼痛治疗的支柱之一，在试图怀孕的妇女中禁止使用激素治疗，因为激素治疗具有避孕效果。作为一般不孕症检查的一部分，应评估卵巢储备、排卵、输卵管功能和配偶精液。
根据美国生殖医学协会和欧洲人类生殖和胚胎学会的指导方针，卵巢储备、输卵管功能(通过子宫输卵管造影或子宫输卵管造影)和伴侣的精液应首先在怀疑患有子宫内膜异位症的不孕妇女中进行评估。如果所有的发现都是正常的，并且妇女还年轻，自然受孕是可能的，并且推荐期待管理(警惕等待)或超排/宫内受精( SO / IUI )。请注意，英国国家健康和护理卓越研究所( NICE )指南不建议常规使用iui 193。如果患者的生育年龄较大，或者至少有一个参数(卵巢储备、输卵管功能和伴侣的精液)不正常，则应安排辅助生殖技术( ART )，除非她有严重疼痛、大子宫内膜异位瘤(可能导致破裂或限制卵母细胞回收)或疑似恶性肿瘤。子宫内膜瘤可以通过超声或MRI检测和监测。需要疼痛缓解、囊肿切除或组织学诊断的患者应考虑腹腔镜手术；然而，手术的不利方面(如卵巢储备减少)应该被考虑在内。在期待治疗或SO / IUI后超过6 - 12个月仍未能实现自然受孕的患者也应接受抗逆转录病毒疗法。抗逆转录病毒疗法前激素长期下调似乎有利于抗逆转录病毒疗法的效果。对于所有的临床指南，个人治疗决策应该始终基于患者的特点和期望的结果。
对于骨盆疼痛不明显且基线参数(卵巢储备、排卵、输卵管通畅和伴侣精液)正常的不孕妇女，期待治疗(警惕等待)并非不合理，尤其是对于不孕时间较短的年轻患者。对于老年患者，特别是那些临床检查、影像学或既往手术史提示疾病范围更广，导致解剖扭曲的患者，减少期待治疗的时间并考虑艺术和/或手术可能是有益的。
外科治疗旨在去除子宫内膜异位组织，使解剖结构正常化或改善，并消除导致骨盆不利炎症环境、潜在地增加生育力的病变。理想情况下，手术应该由专业中心的不孕不育专家进行。然而，手术可能不能完全纠正解剖扭曲和生化损伤，甚至可能通过损害卵巢功能(降低卵巢储备)或导致进一步粘连而对生育能力产生负面影响。在考虑手术时，利益和伤害应该是平衡的；必须与患者讨论替代治疗方式(如ART )。
在患有AFS / ASRM I / II期子宫内膜异位症的患者中，手术腹腔镜(切除或切除子宫内膜异位症)与诊断腹腔镜相比显著增加了自发性妊娠率183。然而，9至12个月的累积怀孕率仅从18 %增加到26 % 184，实现额外怀孕需要治疗的患者为12至13人163。人们还可能会质疑怀孕率的适度增加是否证明手术的成本和风险是合理的，特别是考虑到一次艺术尝试通常会产生类似的成功率。因此，尽管有客观证据表明手术总比不治疗好，但手术并不总是提高AFS / ASRM I / II期子宫内膜异位症患者生育力的最佳选择。在患有AFS / ASRM III / IV期子宫内膜异位症的患者中，没有随机试验评估手术的价值。但是，AFS / ASRM IV期子宫内膜异位症伴输卵管粘连者与II期子宫内膜异位症者相比，获益较小186；因此，这些患者应该考虑替代疗法，例如ART，除非他们有严重疼痛、大子宫内膜瘤(可能导致破裂或限制卵母细胞回收)或可疑恶性肿瘤。
对于子宫内膜瘤，腹腔镜手术提高了随后的自然妊娠率，囊肿和疼痛症状的复发率低于记录了先前低生育期的妇女的消融术187。这一发现表明，在没有其他可确定不孕因素的子宫内膜瘤妇女中，手术增加了自然怀孕的机会；然而，人们应该意识到卵巢储备受损是一种可能的不良后果。对于深部子宫内膜异位症(如直肠阴道子宫内膜异位症和膀胱和/或肠子宫内膜异位症)，手术治疗不孕症的益处是有争议的189，尽管最近的回顾性观察研究显示了益处(例如参考文献190 )。这些可能的益处应该与主要并发症风险进行权衡，特别是在肠切除手术中。
子宫内膜异位症生育指数( EFI )是一种临床工具，它包括患者年龄、不孕时间和妊娠史等参数，以及根据ASF / ASRM评分和输卵管、伞和卵巢外观确定的子宫内膜异位症严重程度，并随后在不同中心得到验证。该工具预测有手术记录的子宫内膜异位症191的妇女的自发怀孕率，有助于向预后良好的患者提供保证，并避免在预后差的患者中浪费时间和治疗。
证据支持子宫内膜异位症妇女超数排卵/宫腔内授精( SO / IUI )是有效的(例如参考文献192 )。事实上，ASRM 184和eshr 163都推荐SO / IUI作为非ART方法，特别是在寻求生育治疗的AFS / ASRM I / II期子宫内膜异位症患者中。然而，英国国家健康和护理卓越研究所( NICE )在其2013年的指导方针中并未建议iui 193的常规提供。或者，其他人建议“一线ART”(在尝试SO / IUI之前直接进行ART )而不是首先尝试SO / IUI，特别是在卵巢储备减少的子宫内膜异位症患者194中。这种做法的原因是发现子宫内膜异位症妇女的SO / IUI益处低于无子宫内膜异位症的妇女。此外，SO / IUI被认为没有成本效益196，特别是对于子宫内膜异位症相关不孕197。
ART，如IVF，可以绕过输卵管，是目前能为子宫内膜异位症相关不孕患者提供的最成功的治疗方法。如前所述，子宫内膜异位症可能会对ART结果产生负面影响。然而，与非抗逆转录病毒疗法相比，抗逆转录病毒疗法增加了子宫内膜异位症患者的周期繁殖力，尤其是骨盆解剖扭曲的患者。ART还可以最大限度地缩短受孕时间，因此建议卵巢储备减少的人使用ART。ART前用GnRH激动剂199或组合口服避孕药( COCs ) 200长期下调激素的形式进行的医疗治疗似乎有利于ART结果，建议ASR m184和esh e163考虑。然而，这些研究很少，人们还应该意识到，医学治疗推迟了ART的开始，这可能会影响结果，特别是在育龄晚期患者中。胚胎或卵巢组织的冷冻保存目前被讨论作为卵巢功能不全高危患者的替代方案，尽管证据很少201。
术前手术治疗子宫内膜异位症的益处是有争议的。关于子宫内膜异位瘤，没有证据表明ART前摘除可提高妊娠率(相对于自然妊娠率，见上文)。此外，许多研究表明，卵巢手术会降低卵巢储备，从而导致不利的ART结果22。因此，ASRM和ESHRE指南163，184都提出了“ART前不做手术”的规则，特别是对于卵巢储备减少的患者194。然而，在抗逆转录病毒疗法中保留下来的子宫内膜瘤会感染、破裂并限制卵泡的进入；临床医生在选择保守治疗时应注意这些问题。
对于深部子宫内膜异位症，ART前手术切除是为了提高妊娠率，但证据非常有限。手术也可以减轻疼痛和发现隐匿的恶性肿瘤，但必须与手术风险相平衡44。总的来说，ART术前的手术并不是所有患者都可以接受的，但对于疼痛、大子宫内膜瘤或不能可靠排除恶性肿瘤的患者，应该考虑194。
最近的文献集中在子宫内膜异位症与产科和新生儿结局之间的关系，报告了与前置胎盘(胎盘位于子宫内较低的位置，靠近或覆盖宫颈)、早产、小于胎龄的婴儿和剖腹产的需要204之间的关系。妊娠期自发性血腹膜(无端腹腔出血)是一种罕见但潜在致命的妊娠并发症，也与盆腔子宫内膜异位症密切相关。这些观察结果中的一些可以解释为伴发子宫腺肌病的发生频率很高，这是因为受子宫内膜异位症影响的妇女子宫内膜腺体和间质的肌层移位206。促炎环境也可能导致不良的产科结果，因为炎症的后果可以在子宫内膜和系统水平上表现出来。此外，子宫内膜异位症患者的子宫收缩频率、幅度和基底压力较对照组高，子宫肌层内三分之一的特征改变，这可能导致产科不良产出204。
子宫内膜异位植入通常与纤维化和邻近结构的机械变形有关，这可能导致疼痛。子宫内膜异位症还诱导神经纤维生长到病变中，这可能影响整个中枢神经系统20中神经元的活动。然而，在持续性盆腔疼痛的妇女中，观察到微小的子宫内膜异位症也可能是巧合而不是因果关系。子宫内膜异位症相关疼痛可采用医学和/或外科手术方法(图7 )。
根据美国生殖医学协会和欧洲人类生殖和胚胎学会的指导方针163，182和发表的专家意见12，子宫内膜异位症相关疼痛的妇女应该被问及她们怀孕的愿望。如果这种愿望是直接的，建议患者尝试自然受孕或启动生育调查和/或治疗(图6 )。如果没有立即怀孕的愿望，则应首先进行口服避孕药( COCs )、孕激素单药( POPs )或孕激素的药物治疗。作为二线治疗，促性腺激素释放激素( GnRH )激动剂也可以使用，理想的是与“补充”疗法(添加低水平的孕激素和雌激素)一起使用，以减少低雌激素副作用。如果症状持续存在和/或出现不良反应，应考虑保守手术，保留卵巢和子宫。药物治疗可考虑复发，或旨在预防或延缓症状或疾病复发。如果怀孕意愿不再是问题，并且在症状持续存在和/或药物治疗产生不良影响的情况下，可以尝试保守或确定性手术(子宫切除和双侧输卵管卵巢切除术)或GnRH激动剂加上补充治疗。
由于子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，治疗子宫内膜异位症的药物集中在建立低雌激素或高孕激素环境。然而，医学治疗并不能根除这种疾病，在治疗中止时，病变和症状通常会重新出现102。治疗的选择取决于疗效、不良反应、长期安全性、成本和可用性163。
一种含有雌激素和孕激素的COC丸剂，COCs诱导促性腺激素分泌中枢抑制，抑制排卵和减少卵巢雌激素分泌。COCs可建立高孕激素环境，诱导异位子宫内膜蜕膜化和随后萎缩208。此外，雌激素成分导致促性腺激素分泌的中枢抑制、抑制排卵和血清雌激素水平的总体降低。持续而不是循环施用COCs常常导致闭经，这对患有痛经的妇女特别有益163。证据支持COCs对子宫内膜异位症相关疼痛的疗效209，目前COCs被规定为长期治疗的一线治疗选择102，尽管COCs被用于子宫内膜异位症的适应症。与COCs相似，仅含孕激素的药丸( POPs )或其他孕激素导致子宫内膜植入剂萎缩208。醋酸甲羟孕酮、醋酸炔诺酮210和双烯酸孕酮211有证据支持，通常为有COC使用禁忌症或一线治疗的妇女开出处方212。左炔诺孕酮宫内缓释系统( LNG - IUS )也可有效减少痛经213。
持续给药以抑制垂体功能的GnRH激动剂产生低雌激素环境并对疼痛非常有效214。然而，副作用包括骨密度损失和血管舒缩症状，例如潮热和盗汗s215，这限制了这些药物的长期使用。由于停止使用GnRH激动剂会导致症状复发，因此主张采用“补充”疗法(添加低水平雌激素和孕激素)来延长GnRH激动剂的使用时间216。然而，GnRH激动剂加附加治疗费用昂贵，仅在对一线治疗无反应或患有使其成为高危外科念珠菌病的病症(例如肥胖症和肺病)的选定患者中推荐102。
2017年的随机对照试验表明，口服GnRH拮抗剂埃拉戈利克斯对子宫内膜异位症相关疼痛217有效。与GnRH激动剂类似，GnRH拮抗剂抑制促性腺激素的分泌并产生低雌激素状态，但具有诱导雌激素快速下降的优点，从而避免FSH和黄体生成激素分泌的初始增加( GnRH激动剂的所谓闪光效应)。如果这些药物得到美国食品和药物管理局的批准，重要的是要了解该局将对其长期使用施加哪些限制，并等待针对其他治疗的进一步试验218。激素治疗通常伴随着使用NSAIDs、扑热息痛(对乙酰氨基酚)或各种阿片类药物的直接镇痛。目前正在研究的其他药物包括芳香酶抑制剂、选择性孕酮(或雌激素)受体调节剂、免疫调节剂和抗血管生成剂s219。
子宫内膜异位症手术旨在清除或破坏所有可见疾病，恢复解剖结构；疼痛的效果通常是令人满意的220，尽管手术后症状可能复发。因此，并发症和复发的好处和风险应该得到平衡。保守手术(即切除病灶而不切除卵巢和子宫)通常是首选，因为大多数子宫内膜异位症患者希望保留受孕能力。腹膜子宫内膜异位症和子宫内膜瘤可以安全地切除，有助于提高生育能力和减轻疼痛163。切除累及子宫骶骨韧带、膀胱或阴道的深部子宫内膜异位症也是有效的，但手术过程复杂，并发症发生率较高，特别是在同时进行肠切除时。引起肠或输尿管梗阻的深部子宫内膜异位症需要切除和/或吻合，因为由于不可逆的纤维变性，药物治疗无效207；在这些患者中，必须考虑结肠直肠和泌尿外科的多学科方法。腹腔镜子宫骶神经消融术并不能改善骨盆疼痛，也没有带来任何额外的好处。骶前神经切除术涉及中断对子宫的交感神经支配，并被提出用于减少痛经，但应注意出血和术后便秘的重大风险182。
尽管手术效果暂时令人满意，但手术后疾病和症状可能复发，尽管症状复发并不总是意味着疾病复发；相反，伴发子宫腺肌病或中枢疼痛敏感可能是明显的。因此，保守手术后的药物治疗是限制复发的关键。应该考虑长期使用COCs或孕激素，优选直到受孕。
已知与子宫内膜异位症相关的症状对子宫内膜异位症妇女及其家庭的生活造成重大负担。对1999～2006年间发表的20篇子宫内膜异位症健康相关生活质量( HRQOL )研究的系统回顾表明，子宫内膜异位症与疼痛以及心理和社会功能的显著损害有关24。然而，许多研究并未使用疾病特异性工具来表征子宫内膜异位症患者的HRQOL，很少评估不孕症对HRQOL的影响或子宫内膜异位症对青少年的影响。
2011年，在5大洲10个国家的16个临床中心对1 418名因子宫内膜异位症疼痛或不孕症状或输卵管绝育而接受第一次腹腔镜检查的妇女进行的一项研究报告称，与未接受子宫内膜异位症手术的妇女和接受输卵管绝育手术的无症状妇女相比，有症状的子宫内膜异位症妇女的身体(而不是精神) HRQOL显著降低(使用通用36项短式健康调查( SF - 36 )进行了测量)。诊断延迟( Box1 )与降低的HRQOL显著相关，即使在调整症状数量之后。子宫内膜异位症患者每周平均损失11小时的工作时间，主要原因是工作时的有效性降低，而不是缺勤8。工作效率和活动指数( WPAI )是评估症状对工作时和缺勤有效性以及开展其他非工作活动能力的影响的工具。因此，子宫内膜异位症对个人和整个社会具有重大的社会经济影响。2012年，一项涉及10个国家12个转诊中心的前瞻性研究计算出，患有子宫内膜异位症相关症状的每位妇女的平均年费用和生存质量为9 579人，其中三分之二完全是由于生产力损失，将其归入与2型糖尿病、克罗恩病和类风湿性关节炎等其他慢性疾病类似的类别25。
通用的HRQOL仪器，如SF - 36，不太可能涵盖子宫内膜异位症患者的所有重要方面。子宫内膜异位症特异性生活质量结果工具EHP - 30 (参考文献226 )和更短的EHP - 5也已得到验证227。EHP - 30已经用19种语言进行了翻译和验证。该工具在一份包含30个项目和5个与子宫内膜异位症相关的量表的核心问卷(核心问卷)中测量子宫内膜异位症相关的健康状况:疼痛、控制和无能为力、情绪健康、社会支持和自我形象。另外23个问题(模块式问卷)考察了性交、工作、与儿童的关系、对医学专业的感受、治疗和不育等领域。EHP - 30已被证明对患者外排体的变化敏感，使其成为子宫内膜异位症特异性临床试验的有用工具。EHP - 5是为需要短期、经济健康状况测量的临床环境开发的，包含11个项目:核心问卷5个项目和模块问卷6个项目。
最近的一项系统综述合并了截至2014年11月子宫内膜异位症随机对照试验的结果报告(参考文献229 )，包括54项试验，共有5427名参与者，报告了164项结果和113项结果测量。不出所料，最常报告的主要结果是痛经( 10项结果指标；23项试验)、性交困难( 11项结果指标；21项试验)和怀孕( 3项结果措施；26次审判)。然而，结果报告的差异禁止了数据的比较和综合，限制了研究对指导临床实践的意义。上述系统综述的作者正在制定子宫内膜异位症的核心结果集，作为CROWN initiation的一部分，其目的是在整个妇女健康领域的试验中标准化报告的结果测量230。WERF EPHect患者问卷65中也包括标准化的、有效的疼痛结果测量。
此外，编制了子宫内膜异位症疼痛日记，epdv 3 ( 11项)，由5项与痛经、非月经盆腔疼痛和性交困难有关的核心项目和6项与性活动、日常活动和抢救药物使用有关的附加项目231组成。该工具基于一系列来源，包括现有的子宫内膜异位症疼痛和出血日记、文献综述、对临床专家的采访以及对美国和日本患者的采访。epdv 3的内容验证通过17种语言的可翻译性进行评估，美国和欧洲临床试验监管机构也提供了反馈。仪器的可靠性、结构的有效性和检测变化的能力有待检验。
子宫内膜异位症是一种谜一般的疾病，许多研究问题有待解决，以改善患者的生活。最近的世界子宫内膜异位症学会( WES )研究方向研讨会，有60位全球主要意见领袖参加，确定并排列了107个需要解决的研究重点，涵盖发病机制和病理生理学、症状、诊断、分类、预后、疾病和症状管理以及研究政策232。在英国和爱尔兰，詹姆斯·林德建立子宫内膜异位症优先合作伙伴关系旨在确定患者、倡导者和临床医生一致认为最重要的关于子宫内膜异位症的悬而未决的问题；确定了233个“十大”优先事项(框2 )，并显示与WES涵盖的主题重叠。
迫切需要开发改进的、非侵入性的诊断选择，以便能够更早地进行有效治疗，并开发副作用更少、易于受孕的新型非激素疗法。旨在了解子宫内膜异位症发病机制的研究需要考虑到，子宫内膜异位症是一种异质性疾病，其亚型可能被确定为具有不同病因并需要不同治疗；这种亚型需要不同的诊断标记和分层标记。子宫内膜异位症的这种设想类似于例如癌症领域，在该领域中，肿瘤的改进的生物学特征与风险因素概况和治疗结果相关，导致针对特定亚型24的治疗和针对这种特征的大规模方案，例如癌症基因组图谱235。子宫内膜异位症亚型鉴定需要对从子宫内膜异位症患者和非子宫内膜异位症患者的生物样品中获得的大量分子图谱(蛋白质组学、代谢组学、转录组学和( epi )基因组)进行综合分析，并提供已经验证和复制的详细表型数据。
关于子宫内膜异位症的生物标志物，一组最近的Cochrane综述得出结论，尽管存在潜在的有希望的候选物，但目前不存在与临床相关的单一或一组诊断筛选、预后或预测生物标志物116，236，237，238。这些审查证实了先前对数据解释问题的观察，包括样本量普遍较小、缺乏数据验证以及研究内部和研究之间的实质异质性163，239，240。上述WERF EPHect数据和样本收集方案将使迫切需要的大规模、标准化、多中心、稳健和可重复的研究能够识别子宫内膜异位症亚型和相关的生物标志物组。的确，生物标志物的许多潜在临床应用已经被确定(表2 )。理想情况下，生物标志物应该通过非侵入性或最小侵入性手段获得，例如从生物样品(包括血液、尿液、唾液和子宫内膜)获得，但也可以包括成像和临床参数或上述的组合。生物标记物应在整个月经周期中稳定(或具有良好特征的周期性变异性)，无论是否使用激素避孕，以及是否存在其他病理如子宫纤维瘤。
https://www.nature.com/articles/s41572-018-0008-5