脑积水宫内治疗的患者选择标准发展历程（附专家点评：胎儿脑积水宫内治疗的适宜性？）

时间：2023-08-15

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　　本文引用格式：汪婧怡，张钦.脑积水宫内治疗的患者选择标准发展历程[J]. 中华围产医学杂志, 2022,25(8):631-634. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20211110-00942.本文文末附有特邀专家李奎教授（北京和睦家医院妇产科）和杨慧霞教授（北京大学第一医院妇产科）针对本文话题进行的相关点评——现阶段是否适宜尝试胎儿脑积水的宫内治疗？欢迎下拉阅读。

　　汪婧怡1 张钦21 海南医学院第一临床学院，海口570100；2 海南省妇女儿童医学中心神经科学部，海口570100通信作者：张钦，Email：zhangliumu508@aliyun.com，电话：18289488718

　　【摘　要】

　　宫内脑积水手术治疗可早期减压侧脑室，避免不可逆的胎儿脑实质损伤。在20世纪80年代，因手术患者选择标准不严格、手术技术要求高、影像学技术不理想等局限，宫内治疗的脑积水胎儿预后欠佳。本文将宫内脑积水手术患者选择标准的发展历程划分为4个阶段——首个患者选择标准的提出、颅外畸形的排除、孤立性脑积水概念的明确、微阵列及基因测序技术的普及，总结不同患者选择标准下脑积水宫内治疗的结局，探讨患者选择标准问题。

　　【关键词】脑积水；胎儿期疗法；神经外科手术；病人遴选

　　基金项目： 2020海南省重点研发计划（ZDYF2020225）；海南省临床医学中心建设项目

　　对于生物伦理学家和学术审查委员会成员来说，知情同意书可能是决定一项治疗是否合乎伦理的关键，而有学者认为更重要的是患者选择标准［1-2］。目前，脑积水在小儿神经外科疾病中占比较高，脑积水的宫内治疗需求增多。若患者选择恰当，早期手术减压胎儿侧脑室可避免不可逆的脑实质损伤；若手术患者选择不当，纵使胎儿能顺利出生，也会严重影响生活质量。故本文着重探讨脑积水宫内治疗的患者选择标准问题。

　　一、脑积水宫内治疗及其患者选择概述

　　脑积水是各种原因导致的脑脊液循环障碍［3］，产前超声检查最早可于孕18～20周发现胎儿脑积水的早期征象——侧脑室增宽。其宫内手术最常见的术式是胎儿脑室-羊膜腔分流术（ventriculo-amniotic shunt，VAS）（图1），此外还有胎儿脑室造瘘术和脑室穿刺术，但因手术效果不理想而逐渐被淘汰。

　　1981年美国Clewell等［4］成功实施了世界范围内第一例VAS，由此掀起了各国学者研究宫内脑积水手术治疗的浪潮。由于早期手术指征较宽泛、诊断技术较落后，一旦发现胎儿脑积水严重、有进行性发展倾向，医疗条件允许即实施宫内手术治疗。这纳入了本不该纳入的胎儿，漏诊了合并其他严重畸形的胎儿。此类病例经宫内VAS后，脑积水改善程度和生后远期预后均不佳，术后一半以上的患儿存在智力障碍［5-6］，造成沉重的家庭经济负担和孕妇心理压力。

　　如何优化手术指征，使很可能神经系统发育正常的脑积水胎儿从中获益，而使很可能神经系统发育不良的脑积水胎儿孕母免受手术之苦，成为医学界持续40年不断探讨的难题。近年来随着患者选择标准、手术、影像、产前诊断技术及伦理学的发展，宫内治疗重新受到医学界瞩目。时隔近40年，我国学者也于2019年成功施行了国内首例VAS［7］。

　　二、脑积水宫内治疗及其纳入标准的发展历程

　　根据3个时期相对成熟的纳入和排除标准［8-10］，本文将脑积水宫内手术患者选择标准的发展历程划分为4个阶段（图2）。

　　1. 第一阶段——首个患者选择标准的提出：1980年以来，伴随超声技术的发展，越来越多的胎儿脑积水在产前检查时被发现。为早期宫内减压胎儿侧脑室，为脑组织发育创造条件，降低生后残疾率，医学界开始探索宫内脑积水的治疗。

　　在胎儿疾病研究转变为母胎临床治疗的实践过程中，伦理学家对胎儿治疗提出了如下伦理要求：需在动物研究基础上证实可挽救胎儿生命或预防严重不可逆的疾病、伤残；在可能的替代方案中，该治疗能最大程度降低胎儿死亡风险和残疾率；经动物研究和理论分析证实，孕妇本次和未来妊娠的死亡风险及患病、受伤或残疾的风险都较低［11］。

　　在动物关怀机构的批准下，20世界80年代研究者们对超过2 000只胎羊和500只胎猴进行了宫内脑积水手术［8］，为随后的临床治疗奠定了坚实的基础。

　　起初，VAS并无明确的患者选择标准。世界首例VAS的适应证是产前超声发现胎儿右侧侧脑室扩张，生后诊断为X染色体遗传导水管狭窄脑积水，随访至4月龄时患儿存在运动障碍［4］。随后1983年Depp等［12］报道的VAS患者选择标准是胎儿侧脑室宽度/大脑半球宽度>0.80，随访至生后5个月患儿存在运动障碍。以上2例手术过程均顺利，但远期预后欠佳。

　　1982年，Harrison等［10］制定了第一个胎儿脑积水手术治疗患者选择标准，即：（1）诊疗机构应具有Ⅲ级超声水平（可除外所有胎儿器官解剖结构异常），拥有产科重症监护、新生儿重症监护及其他亚专业的多学科团队；（2）单胎妊娠；（3）胎儿没有其他威胁生命的缺陷；（4）进行性脑室增宽；（5）染色体核型正常；（6）宫内病毒培养阴性（该标准当时未指明病毒种属，1985年Adzick等［13］明确指出是巨细胞病毒和弓形虫）；（7）充足随访；（8）胎龄小于32周；（9）团队一致同意进行手术。

　　该手术患者选择标准为后期患者选择标准的发展奠定了基础，原因在于：（1）高水平的超声诊断有助于早期识别胎儿脑积水。（2）双胎妊娠作为病理状态，胎儿和孕母都存在高风险，在当时也列在手术的适应证之外。值得一提的是，1990年美国研究者成功地完成了第1例双胎之一的胎儿脑积水VAS，且手术效果满意［14］。故随后的患者选择标准不再限定于单胎妊娠。（3）胎儿发育缺陷情况、脑室增宽严重程度、染色体检查和宫内病毒检测结果均为患者选择标准中可量化的重要指标，其发展优化过程见图2。（4）充足随访使临床医生能够收集详尽的预后情况，有助于评估疗效。（5）胎龄过大时，胎儿骨骼硬度增加，不便于脑室端分流管的置入。（6）宫内脑积水手术不仅需要小儿神经外科医生，还需要妇产科、新生儿科、影像超声科、护理学专家等多学科参与，因此应在团队意见一致时实施手术。

　　首个宫内手术患者选择标准制定后，因各研究者未严格按照该标准去施行手术，因此这一阶段手术预后并不理想。国际胎儿医学与外科学会成立后4年间进行了39例胎儿脑积水手术，37例为VAS，2例为胎儿脑室穿刺术；39例中存活32例（存活率82.1%），28例（71.8%）存在轻度以上的智力异常，其中18例为重度智力障碍（发育商低于50），仅11例智力发育正常，可见预后仍较差［6］。

　　2. 第二阶段——颅外畸形的排除：研究者们开始认识到，既往胎儿脑积水手术预后不良、多数存在智力发育障碍的根本原因在于将有严重合并症的胎儿也纳入手术。这类胎儿即使接受脑积水减压，使其脑组织得以发育，也无法去除其遗传学异常；即使羊水和脐血染色体核型正常，也无法排除所有合并的先天畸形；尽管这些先天畸形在胎儿期不一定致命，但生后可严重威胁患儿健康甚至生命。

　　这一阶段具有代表性的是Cavalheiro等［8］对39例脑积水胎儿的筛选研究。该研究排除了合并颅外畸形、宫内感染和染色体异常的胎儿，但纳入了Dandy-Walker畸形、小脑扁桃体下疝畸形Ⅱ型等神经系统合并症的胎儿；由于排除了颅外明显畸形的胎儿，因此手术预后明显改善。随访患儿至3岁，神经发育评估结果显示67%（26例）的患儿正常、15%（6例）轻度智力障碍、19%（7例）严重发育迟缓［8］。因此该研究指出，经过较严格标准筛选的脑积水胎儿，早期宫内干预有助于改善预后［8］。

　　3. 第三阶段——“孤立性脑积水”概念的明确：随着技术层面难题不断被攻克，宫内脑积水手术导致的早产、感染、分流管脱管等并发症发生率不断降低，患者选择标准的重要性愈加凸显，直接决定着胎儿预后。这一阶段，有研究提出“孤立性脑积水”的概念，即产前影像学检查未见其他先天性畸形的胎儿脑积水［15］。因为先天性脑积水患儿中仅20%为孤立性，侧脑室增宽是这部分脑积水病例产前检查的唯一异常发现；其余80%的病例均合并不同程度的其他先天性异常，这类胎儿的预后通常较差，手术并不能改善预后［15］。

　　Litwinska等［9］在第三阶段贡献突出，其研究中对比了孤立性与非孤立性脑积水胎儿的治疗预后；该研究选取严重脑室扩张（侧脑室宽度>20 mm）、无其他重大畸形、染色体核型正常且孕母无弓形虫、其他、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染的脑积水胎儿，与既往研究相比，该研究将脑积水外的其他颅内畸形也排除在外；病原体检测涵盖了巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒及其他病原体；术后随访患儿至2岁，采用贝利婴儿发展量表评估患儿神经发育情况，44例脑积水胎儿经VAS治疗后2年，存活38例，其中27例孤立性脑积水病例中19例（70.4%）智力正常或轻度异常，11例非孤立性脑积水病例中仅2例智力正常或轻度异常［9］。

　　4.第四阶段——微阵列及基因测序技术的普及：目前，胎儿脑积水宫内手术患者选择标准已相对稳定。2019年10月，我国海南省妇女儿童医学中心成功实施了国内可检索到的第1例胎儿脑积水VAS。胎儿符合上述第三阶段的各项患者选择标准，且胎儿脑积水呈进行性加重，胎龄26周时脑室增宽至左侧26 mm/右侧31 mm，家属要求等待基因检测结果的同时，先行手术治疗；手术过程顺利，但术后胎儿外显子组测序结果提示L1CAM基因10号外显子c.1210T>A变异；胎龄29周+3时，孕母选择引产终止妊娠，引产一体重1 100 g死胎，分流管无异位［7］。

　　先天性脑积水病因复杂，需要完善胎儿染色体核型、微缺失/微重复、全外显子组测序等检查以最大程度地除外先天性疾病。随着二代测序技术的进步，目前认为超过40%的胎儿侧脑室增宽与基因相关，尤其是X染色体隐性遗传的L1CAM基因占到5%，目前是脑积水常规筛查的基因［16］。很多病例影像学考虑为孤立性，基因诊断却证实存在异常。目前检索到的最大样本的脑积水基因测序研究纳入了475例先天性脑积水患儿，全外显子组测序检出5个新的L1CAM基因变异位点［17］，未来还会有更多的相关基因和基因位点被发现。新的阶段是否应将基因诊断纳入患者选择标准中，有待进一步研究。

　　三、总结及展望

　　宫内脑积水手术的患者选择标准应该由产科医师、神经外科医师、新生儿科医师、影像专家和护理团队共同制定。胎儿脑积水手术涉及孕妇和胎儿，因此对双方都有潜在利弊。医师应与孕妇充分沟通，使其充分了解手术及麻醉对其自身和胎儿的各种风险、生后患儿或需要再次手术以及与手术本身无关的特发因素导致不良神经系统预后的可能性，提供基于临床实践的各种证据［18］，做到知情选择。

　　相对于胎儿心脏、肾脏和胃肠道畸形，脑积水由于影响胎儿的神经系统功能，且超过60%的重度侧脑室增宽胎儿合并其他异常［19］，存在更多的不确定性。2019年MacKay和Saylor［20］提出了患者选择原则：（1）以造福社会的手段制定纳入标准解决医学问题；（2）制定排除标准除外治疗风险过高的患者；（3）制定排除标准除外治疗可能导致第三方风险过高的患者（如脑积水胎儿的家庭）；（4）对于符合标准的患者，设定治疗目标，并达到目标，确保造福社会；（5）公正地为所有潜在的符合标准的患者提供治疗。只有选择合适的患者才有助于改善其远期预后［21］。

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　　专家点评——现阶段是否适宜尝试胎儿脑积水的宫内治疗？

　　李奎1 杨慧霞2

　　1北京和睦家医院妇产科，北京 100015； 2北京大学第一医院妇产科，北京 100034

　　DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20220712-00706

　　胎儿侧脑室增宽是胎儿脑发育异常的标记物之一。侧脑室宽度在中孕期及晚孕早期一般比较稳定，为6～8 mm[1-2]。一般认为侧脑室宽度≥10 mm时为侧脑室扩张[3]。侧脑室宽度>15 mm则为重度，此时常被称为“脑积水”。无任何其他病理性发现的单纯性脑积水，被称为孤立性脑积水。

　　近期的一项系统综述和meta分析对于孤立性胎儿脑积水的预后做了研究，提示80%的孤立性脑积水胎儿可存活至出生，但只有40%神经系统发育正常；所有产前诊断的孤立性脑积水胎儿中最终正常的新生儿可能只有1/3[4]，非孤立性脑积水胎儿预后更差。

　　由于脑积水胎儿的预后很差，所以很多胎儿医学及小儿外科医生尝试进行宫内干预，以改善预后。胎儿脑室羊膜腔分流术于20世纪80年代首次开展。一项纳入44例胎儿的研究显示，操作相关病死率为10%，围产期病死率为17%，幸存者中有66%存在中至重度残疾[5]。当时的专家一致认为上述结果表明此方法相对于期待治疗并没有改善结局，因此国际上绝大多数胎儿医学中心停止了此类宫内干预。随着产前诊断技术及外科手术技术及手术器材的不断进步，国外有研究开始尝试进行宫内分流手术。然而截至目前，国际上大多数研究限于动物实验阶段，仅有少数医学中心在尝试临床试验[6]。

　　胎儿是否适合进行宫内手术，国内外有公认标准，即国际胎儿医学及手术学会提出的开展胎儿手术的必要条件[7-8]：（1）准确的胎儿疾病诊断和分期，产前完成胎儿染色体核型检查及基因的分子诊断，除外伴发畸形，明确胎儿疾病的自然转归和预后，当前无有效的出生后治疗方法；（2）胎儿手术的有效性已获证实，即可以逆转胎儿疾病的不良影响；（3）手术应在拥有多学科团队的胎儿医学中心进行，经过伦理学讨论并充分告知孕妇及家属胎儿宫内治疗的利弊以及对母胎带来的近远期风险。胎儿手术伦理的基本原则是有充分证据证明该手术操作对胎儿的益处，且手术对孕妇及胎儿的风险是可接受的。目前看，似乎我国还不具备开展胎儿脑室羊膜腔分流术的条件。

　　首先，目前不能很好地确定脑积水的病理性原因。脑积水的病理性原因包括特发性原因、染色体异常和遗传综合征（如X-连锁脑积水伴中脑导水管狭窄——L1综合征）、先天性感染（如巨细胞病毒、弓形虫、寨卡病毒或其他病毒感染）、颅内出血、缺血性损伤、皮质畸形、移行异常和结构异常，而结构异常又包括中脑导水管狭窄、胼胝体未发生、Dandy-Walker畸形、小脑扁桃体下疝畸形、神经管缺陷或罕见的情况，如肿瘤。所有上述原因均应在术前进行排除后，才考虑是孤立性脑积水。我国2021年有1例相关手术报道[9]。但该例孕妇术前并没有重视病史（第1胎重度脑积水引产），导致术后才诊断胎儿为L1综合征，只能大孕周终止妊娠。说明目前国内相关领域的产前诊断技术及其实施还需进一步完善。

　　其次，准备开展的胎儿手术的有效性应该已获证实，即可以逆转胎儿疾病的不良影响。但迄今为止，国际上大部分研究仍限于动物实验。近期有一项波兰的人类研究发现宫内分流手术可取得较好疗效——术后存活的27例孤立性脑积水患者中，有19例正常或轻度异常（70.4%）[10]。而实际上，这19例中只有2例神经系统发育正常，其余17例均为轻度异常。该研究共纳入44例患者，4例术后死亡，3例新生儿期死亡；其余11例为非孤立性脑积水。而且该研究中近半数的患者（19/44）接受了2次甚至3次宫内分流手术[10]。所以手术的可靠性和有效性还有待证实。

　　鉴于我国国情，出生缺陷对家庭的影响较大，目前此类胎儿即使术前诊断明确，进行了成功的宫内手术，足月出生后的预后也相对较差。因此，对于胎儿脑积水这种可以导致严重残疾的疾病的处理，不仅需要考虑手术指征和手术技术问题，还要在充分告知的情况下，慎之又慎地进行选择。

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