为什么医生应该多使用安慰剂？

　　  图片来源：Wikimedia Commons 柏拉图对头疼的治疗方法中这样说道：“一片带有符咒的叶子可以治疗头疼；如果一个人在敷用它的同时说出这个符咒，他就能很好地痊愈；但如果他没有说出符咒，那么这片叶子就会完全不起作用。” 我们现在把柏拉图的“符咒”称作安慰剂。安慰剂已经存在了数千年，并且是药学史上研究应用最为广泛的治疗方法。每当你的医生告诉你你服用的药物是有效的时候，他们的意思是，这些药物被证明是比安慰剂效果更好的。伴随着一个疗程的每一笔花费都被证明有效，可以得出这个治疗的效果是好于安慰剂的。 尽管安慰剂很重要，医生们还是不被允许使用安慰剂去治疗患者（至少在官方上），而且关于我们是否依然需要在临床试验中应用安慰剂的争论还存在。然而在科学领域，安慰剂已经发展到我们的观念应该转变的阶段，我们应该改变对安慰剂的偏见和安慰剂控制法在临床试验中的优势地位。 在这段安慰剂历史的简单游览中，我会展示安慰剂领域已有的成果，并指出其未来发展趋势。 令人愉快的治疗方法 安慰剂这个词，正如它被应用于药学，是在4世纪圣杰罗姆将《圣经》翻译成拉丁文时引入的。诗篇114节的第9节是“placebo Domino in regione vivorum”。“placebo”意味着“我愿意取悦”，于是这一节变成“我愿意取悦在活人之地的上帝”。 历史学家们热衷于指出他的翻译并不完全正确这一点。希伯来语的音译“iset’halekh liphnay Adonai b'artzot hakhayim”，意思是“我会走在上帝之前，行于活人之地”。我认为历史学家们是在为小事费尽力气：为什么上帝会想要和那些不想取悦他的人走在一起呢？不过，关于安慰剂到底是什么的争论仍在继续。 在那个时候，甚至到了今天，沉浸在悲痛中服丧的家庭会为那些前来参加葬礼的人准备盛宴。因为这是一次免费的盛宴，远房亲戚们、还有最重要的——那些前来参加葬礼的假装是亲戚的人们会唱“placebo”，只是为了获取食物。这种欺诈行为让英国诗人乔叟写下，“阿谀奉承者是魔鬼的牧师，总是唱着安慰曲”。 18世纪，“placebo”这个词进入了医学领域，在当时它通常被用来形容医生。在1763年出版的书中，一位叫Placebo的医生去拜访了一位卧病在床的朋友。书中写道，“Placebo医生”坐在她的床边。 Placebo医生有着一头令人印象深刻的长卷发，他很时髦，他在病人的床边小心仔细地准备着药物。当Pierce医生问起他的朋友感觉如何时，她回答道，“好极了，我的老朋友医生刚刚给我使用了他的好药水。”Placebo的故事似乎是在暗示，任何Placebo医生所起的积极作用都归结于他对病人的亲切态度，而不是药水里的实际成分。 最后，“placebo（安慰剂）”这个词开始被用来形容疗法。一位叫William Smellie（1752年）的苏格兰产科医生是我了解到的最早将“placebo（安慰剂）”用来形容一种医学治疗方法的人。他写道，“如果给她开一些无害的Placemus（‘placebo’的另一种形式）将会变得很方便，她能在间歇中轻松地消磨时间并充分地发挥想象力。” 临床试验中的安慰剂 在18世纪，安慰剂首次被应用于临床试验，目的是揭穿所谓的庸医治疗。这是自相矛盾的，因为当时的所谓“非庸医”治疗包括放血和给病人喂东方山羊的肠道内未消化的食物。这些方法被普遍认为是十分有效的，以至于这些方法竟然不需要任何试验。 我了解到最早的关于安慰剂控制的应用是在“帕金斯牵引器”的试验中。在18世纪末期，一位叫Elisha Perkins的美国医生开发出了两根金属棒，他声称，这两根金属棒将他所谓的致病性的“电流”传导出人体外。

　　图片来源：Wikimedia Commons 1796年，他获得了美国宪法为他设计的设备颁发的第一个医疗专利。这套设备在当时非常流行，据说，甚至美国的第一位总统乔治·华盛顿也买了一套。 1799年时，它们被传到了英国并在巴思流行起来。巴思因其早在罗马时期就开始应用天然矿泉水和相关水疗而成为当时康复医疗的中心。然而，John Haygarth医生认为牵引器的说法是一派胡言，提议在试验中检测它们的效果。为了对比出效果，Haygarth做了木制的牵引器，它们表面被刷上了漆，看上去和Perkin的金属牵引器一模一样。但由于是由木头做成的，它们并不能导电。 在一组的10个病人中（5个用真牵引器治疗，5个用假牵引器），“安慰剂”牵引器的效果跟真牵引器的一样好。Haygarth由此推断牵引器是不起作用的。有趣的是，这个试验并不能说明牵引器不能帮助人们治疗，而仅仅是因为它们没有通过导电来显示出它们的作用。Haygarth自己也承认假牵引器的效果很好。他把这个现象归因于信仰。 其他早期的关于安慰剂控制试验的例子是检测顺势疗法药片和面包片的对比效果。其中一个早期试验显示，什么都不做的效果比顺势疗法和对抗疗法都要好。 到了20世纪中叶，对于安慰剂对照试验的研究已经十分普遍了，这让Henry Knowles Beecher提出了最早的关于评估安慰剂效力的系统综述例子之一。在第二次世界大战期间，Beecher在美国陆军服役。在意大利南部的前线工作时，吗啡快用完了，据报道，Beecher看到了让他吃惊的事情。一位护士在手术前向一名伤兵体内注射生理盐水而不是吗啡，这名伤兵以为注射的是吗啡，表现出没有感觉到任何疼痛的样子。 “二战”结束后，Beecher回顾了15个用来治疗疼痛和一些其他疾病的安慰剂对照试验。这些研究共有1082名参与者，其中显示，总体看来，有35%的患者症状仅通过使用安慰剂就可以得到缓解。1955年，他在他著名的文章《强大的安慰剂》中发表了他的研究成果。 在20世纪90年代，研究者们对Beecher的研究提出质疑，基于这样一个事实：那些服用安慰剂后发生好转的人们，即使在没有服用安慰剂的情况下也可能得到痊愈。在哲学语境中，由安慰剂促使痊愈所引起的可能错误推论被称为事后谬误。 为了检测安慰剂是否真的能让人们的病情好转，我们必须将那些使用了安慰剂的人和那些什么都没有用的人进行对比。丹麦的医学研究员Asbj?rn Hróbjartsson和Peter G?tzsche就是这样做的。他们进行了包括积极治疗组、安慰剂控制组和未治疗组在内的三组试验，然后检测使用安慰剂的效果是否好于什么都不做。他们发现了一个微小的安慰剂效应，并认为这可能是人为偏见的结果。他们推断，“总体来看，几乎没有证据可以证明安慰剂具有强大的临床效果。”并将他们的实验结果发表在一篇名为《安慰剂是无效的吗？》的文章中，这与Beecher的论文题目截然不同。 然而，Hróbjartsson和G?tzsche在纠正Beecher的错误同时，又产生了他们自己的错误，它们的试验是在广泛的情况下测试安慰剂的效果，这样的对比是不合理的。如果我们观察任何一种治疗方法的效果不是在单一情况下，我们就不能得出疗法无效的结论。我曾经在一篇系统综述中揭示过这个错误，现在它已经被普遍接受了，就像一些疗法对于一些疾病是有效的，而非对全部疾病都有效一样，一些安慰剂也只是对一些疾病有显著效果——尤其是疼痛。 安慰剂手术 最近，安慰剂控制已经开始应用于手术试验中。在众多试验中，这个或许是最著名的，美国的外科医生Bruce Moseley找到了180名严重的膝盖疼痛的患者，即使使用最好的药物也不能对他们起作用。医生对其中一半的患者进行真正的关节镜检查，对另外一半的患者进行安慰剂关节镜检查。 安慰剂关节镜检查的患者们被注射了麻醉剂，并于膝盖内做了小切口处理，但是没有使用关节内窥镜，没有对膝盖软骨受损处进行修复，也没有清理出松动的骨碎片。 为了不让患者们知道自己处于哪个组，医生和护士们讨论出一套真实试验的程序，即使他们是在执行安慰剂的程序。 假手术的效果与真手术的效果一样好。一个对超过50个安慰剂控制手术试验的回顾发现，在超过半数的试验中，安慰剂手术的效果与真手术的效果一样好。 诚实的安慰剂 即使患者并不认为它是一种真正的治疗方法，但安慰剂的确起着作用。 在我所了解到的第一个开放性安慰剂（患者知道是使用了安慰剂）的试验中，两位来自巴尔的摩的医生Lee Park和Uno Covi向15位神经病人施用了开放性的安慰剂。他们向患者们展示安慰剂药片，并对他们说：“许多跟你们有相同症状的人通过服用被称作糖片的药物得到了帮助，我们认为这种所谓的糖片也能帮助到你们。”

　　图片来源：pixabay 患者们服用了安慰剂，并且他们中有很多人在服用之后感觉更好了——即使在他们知道那是安慰剂的情况下。然而，这些患者是神经质且有些偏执的，所以他们并不相信医生们。当安慰剂使他们感觉更好之后，他们认为是医生说了谎，实际上给他们服用了真的药物。 最近，一些高质量的研究证实了开放性安慰剂确实能起作用。这些“诚实的”安慰剂之所以起作用，可能是因为患者们在看到他们的医生之后会产生一种条件反射。就像蜘蛛恐惧症患者即使知道蜘蛛没有毒，他们的身体也会对它产生消极反应一样，一些人也会对医生的治疗方法产生积极反应，即使他们知道医生只是给他们开了糖片。 理解安慰剂如何运作的历史 为了调查安慰剂机制的内在药理学，Jon Levine和Newton Gordon1978年对51位拔除阻生磨牙的病人进行了一项早期研究。51位患者在手术过程中都服用了一种叫甲哌卡因的止痛药。然后，在手术后的三到四小时，患者们会被给予吗啡、安慰剂或是纳洛酮。患者们并不知道他们服用的是其中的哪一种。 纳洛酮是一种阿片拮抗剂，意味着它能阻止一些药物产生效果，如吗啡和内啡肽。实际上，它阻隔了细胞受体，所以它阻止了吗啡或者内啡肽与这些受体的结合。它被用来治疗吗啡的过量服用。 研究者们发现纳洛酮阻止了安慰剂的止痛作用。这表明安慰剂会引起具有止痛作用的内啡肽的释放。从那以后，许多实验都证实了这些结果。其他的数百项研究表明安慰剂治疗法能对人脑和身体产生多种影响。 安慰剂被认为的主要运作机制是期望和条件作用。 在一项1999年发表的关于条件和期望机制的综合性研究中，Martina Amanzio和Fabrizio Benedetti将229位被试分成12组。这些组被给予各种药物，在多种方式下被限制条件，并为了引发不同程度的期望而被给予不同信息。这项研究发现安慰剂的效应是由预期和条件共同决定的。 尽管安慰剂的研究取得了进展，一些包括我在内的研究者都认为，安慰剂起作用的机制有一点神秘。在一次个人交流中，一位医学人类学家和民族植物学家Dan Moerman对此所做的解释比我的更好：从做过核磁共振的人们那里，我们很容易就能观察到他们的杏仁核内部发生了什么，或者其他可能涉及的部分，但对于究竟是什么移动了杏仁核，还需要一些研究。 安慰剂伦理史 临床实践中公认的观点是，安慰剂是不符合伦理道德的，因为它们需要欺骗。这个观点不足以解释我们不再需要用欺骗的手法就能使安慰剂奏效的证据。 安慰剂控制的伦理史是更加复杂的。由于我们现在拥有很多高效的治疗方法，我们可以将新疗法和已经证实的疗法进行对比。当一位患者能加入一个对比新疗法和已证实疗法的试验时，他为什么会同意参加一个对比新疗法和安慰剂疗法的试验呢？ 那些参与这些试验的医生可能违反了他们应该帮助患者和避免伤害的职业道德。世界医学协会（World Medical Association）最初禁止人们进行安慰剂控制试验，因为有一种已经证实过的疗法是可以使用的。然而在2010年时，他们改变了立场，并称即使在已经证实的疗法存在的情况下，我们有时还是需要安慰剂控制试验。他们声称这样做是有科学依据的。 这些所谓科学依据的提出用的是（对多数人来说）晦涩难懂的概念，比如“灵敏度”和“绝对效应大小”。简单来说，它们可以归结为两种（错误的）主张： 1.他们认为我们只能相信安慰剂控制试验，这在过去是正确的。历史上，像放血和可卡因这样的治疗方法被用来治疗一些疾病，尽管它们往往是对人体有害的。比如说我们做了一个试验，用来对比放血和可卡因对于缓解焦虑的作用，结果是放血的效果比可卡因更好。我们不能推断放血的疗法是有效的，因为它的作用可能比安慰剂或是什么都不做的作用更差。在这些历史案例中，将这些治疗方法与安慰剂进行对比可能会更好。但是现在，我们有了可以被用来当作基准的有效疗法。因此，如果出现了一项可以用来治疗焦虑症的新药物，我们就可以把它与已经证实过有效的治疗方法进行比较。如果这个新疗法被证明至少是与旧疗法有一样好的效果，我们就可以说它是有效的。 2.他们认为只有安慰剂控制才能提供一个恒定的基准线。这是基于一个错误的观点：因为安慰剂治疗是“惰性的”，所以才有稳定不变的效果。这同样也是错误的。在一个对溃疡实验中的安慰剂进行研究的系统综述中，安慰剂的反应范围从0%（没有任何作用）到100%（完全痊愈）。 随着那些支持安慰剂控制试验的论点面临质疑，现在可能将有一场运动促使世界医学协会再来一次180度大转弯，回归到它原来的立场。 安慰剂将何去何从？ 几个世纪以来，“placebo”这个词总是与欺骗和取悦他人紧密联系在一起。最近的关于开放标记安慰剂的研究表明，它们不再需要欺骗才能起作用。恰恰相反，对安慰剂的研究表明，它们不是惰性的或一成不变的，它们在世界医学协会的基础地位也正在被削弱。人们最近对安慰剂的研究似乎为其增加临床实践而减少临床试验铺平了道路。 在此，我要感谢James Lind图书馆、Ted Kaptchuk和Jeffrey Aronson的著作，以及Dan Moerman的指导。 撰文：Jeremy Howick 翻译：黄子郁 审校：殷姝雅 引进来源：theconversation