眼底多模式影像的进展及其现阶段存在的问题

　　眼科的发展离不开影像，影像的发展又推动着眼科的进展。在这个知识爆炸的新时代，尤其是新设备、新技术不断更新迭代的时代，眼科多模式影像的发展为临床医生从不同的角度去理解疾病的病因和发展特征提供了很大的帮助，特别是近年来眼科影像数字化和人工智能的应用，更是将眼底多模式影像推向了一个繁荣发展的新高度。

　　近年来，“多模式影像”一词在越来越多的眼科临床报道中被使用，强调了结合多种成像方式的重要性。然而，眼科对这一术语在很长一段时间内没有明确的定义。直到2016年Novais等[]将“多模式影像”定义为使用1个以上的技术系统来同时或在短时间内采集图像，这些图像相互补充，用于疾病的诊断、预测、管理和监测。因此，不同的影像模式可以明确地分析特定的结构特征。在临床工作中，多模式影像系统主要包括两种：（1）可以同时执行多种成像模式的混合设备，如海德堡多模式影像平台，可集荧光素眼底血管造影（FFA）、吲哚青绿血管造影（ICGA）、光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）、眼底自身荧光（FAF）检查于一体，用一台机器即可完成患者的相关检查，且可以完成不同检查模式之间的点对点对应观察，提高对疾病的认识。（2）通过影像归档和通信系统（PACS）的整合，将不同设备的图片信息集中在一起。目前的PACS系统仅将不同的检查结果进行了整合，但是并不能进行不同模式之间的点对点对应观察，相信在今后不断发展以及人工智能（AI）的协助下，未来可实现通过PACS系统进行不同设备检查结果之间点对点对应关系之间的对应及观察。不管是哪种多模式成像系统，作为目前眼底疾病诊疗中最重要的眼底照相、FFA、ICGA、OCT、OCTA、FAF以及新近发展的自适应光学（AO）、荧光寿命成像检眼镜（FILO）等影像检查方式，它们都从不同的角度阐述着疾病的发生、发展机制。

　　眼底照相是最早用来进行眼底疾病评估和检测的临床手段，从最开始的标准后极部30°~50°眼底照，到后来的标准7视野眼底彩色照相的拼接图像，再到后来的广角眼底成像（WFP）、超广角眼底成像（UWFP），其可拍摄范围越来越广，对病灶的观察范围也越来越大。但是，在临床研究过程中，对于WFP及UWFP具体范围的认定，缺乏统一的认识。最新的研究建议，将解剖学标志物纳入观察，将WFP定义为包含后极部以外、涡静脉壶腹部之后的视网膜解剖特征的图像；将UWFP定义为4个象限中显示涡静脉壶腹部前方视网膜解剖特征的图像[]。越来越大、越清晰的眼底图像能够更早地发现周边部异常病变，如高度近视周边部视网膜变性、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变（DR）、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、Coats病等。眼底照相正在朝向更大拍摄范围及成像更清晰、更真实的方向发展。

　　FFA和ICGA是一项可以动态观察视网膜、脉络膜血管性疾病的方法。FFA主要观察视网膜血管性疾病及视网膜内、外屏障功能变化引起的渗漏性改变。ICGA在显示脉络膜新生血管（CNV）相关性疾病、脉络膜视网膜炎症疾病、脉络膜肥厚型疾病及脉络膜肿瘤等疾病中广泛应用。同时FFA及ICGA的应用不仅仅局限在眼底，而且广泛应用于虹膜及结膜相关性疾病，如虹膜新生血管、翼状胬肉及眼表相关肿瘤的血管结构和功能的观察等。

　　随着成像技术及成像范围的扩大，超广角FFA已逐渐应用于临床。与传统FFA不同，超广角FFA无需拼图，后极部和周边视网膜一次成像，使我们能更早更及时地发现周边视网膜的血管渗漏情况、无灌注区和新生血管等病变，尤其是在葡萄膜炎、早期DR以及周边部视网膜、脉络膜肿瘤的诊断上起重要作用。同样，超广角ICGA越来越多地应用于涡静脉回流情况、眼底后涡静脉分布与高度近视相关性以及脉络膜肥厚谱系引起的脉络膜大血管的扩张、渗漏的研究[-]。

　　自上世纪90年代OCT问世以来，OCT已成为临床诊断与试验研究中眼底疾病诊断与评价不可或缺的一项检查。从最开始的时域OCT到现在广泛应用的频域OCT以及快速发展的扫频源OCT，其扫描速度明显提升，从最开始的2万次/s，到现在的10万次/s甚至40万次/s；轴向分辨率也高达2 μm，几乎接近细胞水平[]；扫描深度也从3 mm逐渐发展到6 mm甚至12 mm，单次扫描线的长度可达26 mm，使中周部、后极部视网膜的一次成像成为可能。通过OCT检查，我们可以很直观地认识黄斑裂孔、黄斑前膜、视网膜动脉阻塞（RAO）、视网膜静脉阻塞（RVO）、DR、老年性黄斑变性（AMD）等常见眼底疾病；同时，能够从组织结构层次去认识视网膜色素变性（RP）、急性局灶性隐匿性外层视网膜病变（AZOOR）、多发性一过性白点综合征（MEWDS）、视锥细胞营养不良、光损伤等视网膜外层相关病变的特征。因此，临床上越来越多的眼底病医生通过OCT来协助疾病诊断、评估病情变化及治疗效果。

　　OCTA可以无创、安全、快速的分层显示视网膜及脉络膜血流，能清晰显示视网膜各层毛细血管、黄斑中心无血管区、视网膜动脉周围无灌注区等视网膜血管特征。随着OCT扫描深度的增加及算法的改进，OCTA中的横断面像可清晰呈现脉络膜大血管形态，这提高了我们对脉络膜肥厚型疾病的认识。OCTA在发展之初的局限性之一在于扫描范围小，随着技术的进步，现阶段OCTA可通过拼图技术实现眼内200°范围内的血流拼图，为我们认识周边部视网膜及脉络膜血管又提供了一个新的方法。随着OCTA设备的普及和扫描范围的扩大，在不久的将来，极有可能替代大部分疾病的FFA、ICGA检查，如CNV、渗出型AMD、RAO、RVO、DR等，不仅减少了造影剂带来的不良反应，也相应缩短了患者检查时间。

　　FAF检查，特别是短波长自身荧光，主要反映视网膜色素上皮（RPE）细胞代谢产物脂褐质的代谢和堆积情况，从而体现RPE功能变化的一项检查技术。近红外自身荧光（NIR-FAF）可以反映黑色素的代谢情况，相较于短波长FAF，NIR-FAF能更清晰地体现椭圆体带的丢失[]。FAF视野不仅仅局限于30°范围内，周边FAF的特点也可通过广域扫描激光检眼镜来获取，血管弓以外的FAF成像有助于评估视网膜疾病的周围表现，特别是RP、Stargardt病黄斑斑点的发展、急性渗出性多形性卵黄样黄斑病变（AEPVM）、MEWDS、AZOOR等病变范围较广的疾病。在疾病的诊断上，FAF发挥了重要作用，特别是光感受器病变。Mrejen等[]利用多模式影像，特别是FAF将AZOOR病变分为三区，包括正常区域、强弱自身荧光混合区以及与弱自身荧光对应的脉络膜萎缩区，对理解疾病的发生发展提供了重要依据。在疾病的鉴别诊断上，特别是Best病的卵黄破裂期与中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）的鉴别诊断，FAF通过清晰显示神经上皮层下积液周边的卵黄样物质的强自身荧光，与CSC相鉴别。

　　AO最早应用于天文望远镜，是补偿由大气湍流或其他因素致成像过程中波前畸变的最有前景的技术。近年来，AO技术在眼科的应用逐渐成熟，可清晰显示人眼视网膜光感受器细胞和微血管的清晰图像。OCT在视网膜成像时可以实现很高的轴向分辨率，但由于人眼近视、远视和散光等个体差异以及眼球不自主运动等因素的影响，不可避免地限制了其横向分辨率，AO可以显著提升横向分辨率，从而实现视网膜细胞及微血管的近衍射极限成像[]。目前AO可清晰分辨视锥细胞及视锥细胞内节，但对视杆细胞的分辨还需要改进。AO可以在细胞层面上理解红绿色盲、全色盲、RP、白化病、无脉络膜症等遗传性疾病[]。同时，AO不仅可以显示视网膜微血管的结构特征，还可以显示与血管相关的特点，如血管内是否存在无灌注、灌注映射以及血流的流速等特征[]。但是AO的应用也存在一定的局限性，如AO视场较小，需多次采集拼接成像，未来大视场AO系统的设计和图像采集速度的提高是AO成像的发展趋势。

　　FLIO是对眼底荧光寿命进行的一个成像技术[]。荧光寿命是指眼底荧光团受到单波长激发后，从激发态到再次达到基态之间的平均时间。这个过程遵循指数衰减，时间尺度通常为皮秒到纳秒。这不仅取决于分子本身，还取决于局部环境，是体现视网膜代谢过程的一个参数。在过去四十年中，视网膜固有荧光团的成像主要集中在强度测量上。然而，在过去几年中，人们已经努力将荧光寿命作为一个额外的维度，从而实现时间和强度相结合的自体荧光团功能的测量。FLIO反应很多荧光团寿命，对环境高度敏感。随着年龄的增长，健康人眼底荧光寿命时间延长[]。AMD地图样萎缩后极部荧光寿命延长。急性CSC荧光寿命缩短[]，随着时间的延长，转变为慢性CSC时，荧光寿命则延长。在Stargardt病变范围内，较短或较长的荧光寿命均可见，在长期的随访中，早期较短的荧光寿命可表现为延长[]。在未来的应用中，FLIO可能作为显示Stargardt病等遗传性视网膜营养不良病变早期视网膜变化的工具。同时，FLIO装置在未来可能会被改进，包括可调节的自体荧光激发波长和发射荧光的检测范围，从而能够具体地检测单个荧光团的功能。

　　随着计算机技术的不断发展，数字图像处理技术已越来越多地应用于眼科影像领域。计算机可辅助提取血管分支角度、分支系数、血管直径和分形维数等几何特征，视网膜血管形态参数（血管直径、密度、分支和纡曲性等）是评估全身和眼部疾病的重要指标，可以反映疾病变化特点。目前已有多款软件可通过眼底彩色照相来提取视网膜血管特征，如IDx、CAIAR、AVRnet等可测量视网膜血管管径[]；TORTnet系统可测量视网膜血管弯曲度[]。这些眼底数字图像特征也为我们提供了认识疾病的新角度。视网膜血管分型维数（FD）的变化可能与血压、眼压、血糖、缺氧、屈光不正、眼轴等因素有关，可应用于心脏病、脑卒中、糖尿病和肾病的病情监测。最新的研究将FD作为衡量血管分支复杂性和血管密度的指标，使用了来自54 813名英国生物库参与者的97 895张眼底图像，利用卷积神经网络来分割视网膜微血管系统[]。研究结果显示，低FD和血管密度与更高的死亡率、高血压、充血性心力衰竭、肾功能衰竭、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停、贫血和多种眼部疾病的风险显著相关。同时，FD和血管密度的全基因组关联分别确定了7个和13个新位点，这些位点富含与血管生成（血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体、血管生成素和Wnt信号通路等）和炎症（白细胞介素、细胞因子信号通路等）相关的通路。因此，视网膜脉管系统可作为未来心脏代谢和眼部疾病的生物标志物，同时可以与电子健康记录、生物标志物和遗传数据相结合，为风险预测和风险修改提供信息。

　　AI在眼科影像学领域已成为当前研究的热点。机器通过深度学习系统（DLS）和反复的自我训练，来达到像人脑一样高效的模式识别和学习能力，其中卷积神经网络技术被广泛应用于图像识别[]。随着AI技术在眼科的蓬勃发展，从最开始仅应用于DR，到目前广泛应用于AMD、青光眼、屈光不正、视网膜脱离和眼部肿瘤等疾病中，机器学习识别的对象也不仅仅局限于彩色眼底像，而是越来越多的关注于多模式影像所蕴含的相关信息，从而进行深度学习。特别是随着OCT在视网膜疾病中的应用，明显提升了AI在视网膜疾病中的识别准确率。最新研究将OCTA技术用于DR筛查，内部验证集中受试者工作特征曲线下面积（AUC）值可达0.919~0.976，识别准确率为91%~98%，灵敏度为86%~97%，特异性为94%~99%，在DR的分类中达到了满意的效果[]。目前AI正在从试验模型向临床实施阶段转变。来自中山大学中山眼科中心的研究团队，使用来自现实世界的数据来训练临床适用于眼底疾病的DLS[]。该团队使用的综合视网膜AI专家系统AUC值为0.955（标准差为0.046），外部测试集中的AUC值在三级医院为0.965（标准差为0.035），社区医院为0.983（标准差为0.031），体检中心为0.953（标准差为0.042）[]。该系统在真实环境中多个视网膜疾病中的筛查表现出色，为将来AI进一步的临床实施及应用提供了有力的证据。

　　目前关于多模式影像的应用存在以下几个问题：（1）如何利用医院有限的检查设备，合理选择检查方式，提高疾病的检出率。我国由于经济发展及地区之间的差异，不同级别的医院眼科检查设备之间存在一定的差距。对于基层眼科医生而言，要提高对常用眼科检查如FFA、OCT等的认识，掌握常见病的各种影像学特征，合理选择不同的检查方式，提高常见病的诊出率。如对于CSC患者，可以在初诊时应用FFA联合OCT检查，FFA确认渗漏点的位置，从而指导眼底激光治疗，OCT了解神经上皮层下积液及RPE脱离的情况；后续的随访可采用OCT了解患者的恢复情况。对于Stargardt病患者，可采用FAF长期随访，了解RPE萎缩及脂褐质代谢的情况。（2）在“多模式影像”的大环境下，一味追求“全”而非“精”，造成一定的资源浪费以及患者的经济负担。随着医院购置新型设备的增加，不能一味的为了降低“漏诊率”而追求多模式影像，而是需要提高“确诊率”选择合适的多模式影像。在考虑经济成本的同时，我们也应考虑患者的“时间成本”。单功能的设备图片质量较高，操作较为简单，但是难以做到与其他检查的点对点对应；而复合功能的设备操作多较为复杂，但是在一定程度上节约了患者及检查医生的“时间成本”，且能做到与其他检查方式之间点对点对应。目前，集各种检查于一体且成像质量均做到最优的设备是不存在的。因此，如何衡量“经济成本”、“时间成本”、“质量成本”之间的关系，是每位眼底病医生需要思考的问题。（3）不同设备、不同医院之间，同一项检查，可能给出的报告并不同。现阶段，患者流动性较大，如何制定各项检查的标准化操作及统一报告模式，让各个医院之间能做到检查结果的认可，减少患者重复检查的次数，依然是我们需要思考和解决的问题。（4）在互联网高速发展的时代，成立眼科影像阅片中心能够造福于更多的患者。目前国际上成熟的眼科影像中心有美国威斯康辛读片中心、德国波恩大学读片中心和南加州大学杜汉尼图像读片中心等。眼科阅片中心建立的同时，可同步搭建眼科影像远程会诊平台，为后期推进区域医联体建设，建立分级诊疗和双向转诊机制打下基础。但是目前眼底设备和型号众多，数据格式多种多样，如何对眼底影像进行标准化、数字化仍然是目前面对的一个难题。（5）眼底影像相关的AI模型从研发到诊断准确性的研究，再到实际临床工作中的应用，还有很长一段路要走。目前大部分的AI模型尚未进行大规模的临床实际应用，同时与之相关的伦理问题、法律法规以及项目费用的收取标准等，还需要进一步的摸索。（6）我国患者基数大，疾病种类丰富，特别是近年来，眼底相关国产设备的崛起，如扫频源OCT等，如何应用现有的丰富眼科影像资料对眼底影像的相关特征进行总结，提高国内学者在国际学术界的影响力，仍然是眼科医生需要思考的一个问题。

　　眼底影像正在朝着更深、更广、更精细、数字化和智能化的方向发展。现阶段，超广角眼底成像及造影检查已成为可能，相信在不久的将来，单次OCT扫描一次成像范围也能达到超广角的水平。多模式影像的综合应用向眼底病医生提出了挑战，要求他们不断发展经验和技能，利用多种影像模式去解释疾病的发生、发展；同时，多模式影像也在稳步提供一个不断扩大的知识数据库，不断更新着我们对视网膜疾病的诊断、认知和管理。