双下肢疼痛、麻木7月余，原因究竟为何？这个诊断真不容易！

时间：2022-12-20

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　寻找肢体麻木的元凶，文末有复旦大学附属中山医院副主任医师的精彩点评，不容错过～

　　病例回顾

　　患者，男性，66岁，双下肢疼痛、麻木7月余。

　　现病史：患者2022年3月起无明显诱因出现双脚脚趾疼痛，持续性刺痛，伴麻木感；4月疼痛麻木感蔓延至脚跟，伴脚踩棉花感、踩地时疼痛加重，夜间疼痛无法安睡。5月波及双手手指，双侧腕、踝关节以下均有疼痛及麻木感，双侧大致对称，手心较手背严重，偶有伸侧肌肉痉挛。起初口服普瑞巴林150mg qn可缓解至次日上午，现每晚仅能睡2-3小时即痛醒。曾就诊于外院，完善颈腰椎MRI示C4-C7及L3-S1椎间盘突出；腰穿脑脊液总蛋白0.67g/L，外送血+脑脊液周围神经节苷脂抗体均阴性；当地医院予诊断性激素冲击治疗后麻木较前稍缓解，目前激素已停数月。为进一步诊治收入我科。发病来，体重下降12.5公斤，饮食、二便如常，睡眠同前述。

　　既往史：2022年2月因胃部不适行胃镜检查，提示胃溃疡活动期，未特殊治疗。否认高血压、糖尿病等慢性病史。

　　查体：四肢腱反射+，双侧腕、踝关节以下痛觉过敏、掌心较手背疼痛，有麻木感，振动觉对称性减退，脚踩棉花感。余神经系统查体未见异常。

　　辅助检查：

　　脑脊液：

　　压力150mmH2O，蛋白 0.63g/L，葡萄糖 3.9mmol/L，氯 126mmol/L，乳酸脱氢酶 19U/L，蛋白定性试验 ±，红细胞 1/mm3，白细胞 3/mm3，腺苷脱氨酶 1.0U/L；

　　真菌、细菌、隐球菌涂片/培养（-）；

　　副瘤相关抗体示抗Hu抗体1：300，抗CV2抗体1：300；

　　周围神经及郎飞结相关抗体检测均阴性。

　　血清：

　　副瘤相关抗体示抗Hu抗体1：100，余血清周围神经、郎飞结相关检测及血清VEGF未见异常。

　　肌电图：

　　多发性周围神经损害之电生理表现，下肢受累为主，感觉和运动神经慢性轴索损害须考虑。

　　图1. 肌电图表现

　　神经活检电镜：

　　电镜超微病理改变：电镜下见有髓神经略显减少，部分有髓神经纤维轻度增厚、分层，未见髓球形成。轴索未见明显变性、萎缩。雪旺细胞未见明显增生。有髓神经未见明显洋葱皮样改变、未见明显薄髓神经纤维。小血管基底膜增厚、分层，神经束膜内见多个炎症细胞浸润。电镜诊断或印象：部分有髓神经纤维呈轻度脱髓鞘改变，未见髓球形成，轴索未见明显变性、萎缩，神经束膜内见多个炎症细胞浸润。请结合光镜报告和临床综合分析。

　　图2. 神经活检电镜表现

　　胃镜：

　　（胃窦）慢性非萎缩性胃炎；（食管）粘膜慢性炎伴鳞状上皮乳头状增生。

　　PET/CT：右肺上叶后段炎性病变可能，MT不除外，请结合临床。

　　图3. 右上肺占位病变

　　本院胸外科行胸腔镜下右上肺局部切除。

　　送检冰冻病理示：（右上肺楔形）巨检肿1镜下为肺内淋巴结1枚，其内见肉芽肿性病变；巨检肿2为出血、坏死结节，周围肺泡上皮增生伴少量肉芽肿性病变。

　　右上肺常规病理：巨检肿1镜下为低分化癌，伴较多淋巴细胞浸润，结合免疫组化结果，为神经内分泌癌，考虑为小细胞神经内分泌癌。巨检肿2为出血坏死结节，周围肺泡上皮增生伴少量肉芽肿性反应。免疫组化（N22-030489）：22S066722-003：CD68{KP1}（-）;CK{pan}（+）;CD117（+）;CD5（部分淋巴细胞+）;CD56（+）;CgA（+）;CK{pan}（+）;EBER（-）;Ki-67（90%阳性）;LCA（淋巴细胞+）;NapsinA（-）;P40（-）;P63（+）;S-100（-）;SYN（+）;TTF-1（+）;P53（-，无义突变）；特殊染色（N22-030489）：22S066722-003：PAS（-）;六胺银（-）;网染（-）。

　　综合患者病史、查体及辅助检查结果，最终诊断：副肿瘤性周围神经病【抗Hu抗体+、抗CV2抗体+】、肺小细胞神经内分泌癌。

　　主要治疗：

　　丙种球蛋白冲击治疗（总量62.5kg×0.4g×5d）；根据呼吸内科医师会诊意见，予EP方案（依托泊苷 0.15g d1-3+顺铂100mg d1，拟共行4个化疗周期）；辅以予普瑞巴林、加巴喷丁、奥卡西平、度洛西汀等改善症状治疗，患者双下肢疼痛、麻木缓解明显。

　　副肿瘤性周围神经病

　　肿瘤通过远隔作用导致周围神经系统（包括背根神经节感觉神经元、神经根、神经丛、周围神经、脑神经和神经肌肉接头突触前膜）功能障碍的各种综合征，若能排除继发于肿瘤化疗、脑脊膜癌变、肿瘤直接侵润或转移、继发感染、缺血或代谢紊乱所致，则称之为副肿瘤性周围神经病（paraneolastic peripheral neumpathy，PPN）。[1]

　　PPN的诊断需要合理排除感染、代谢、中毒、退行性、转移性、医源性、自身免疫性疾病等其他非副肿瘤性原因。

　　副肿瘤性周围神经病可见于各种肿瘤性疾病，但以肺癌（包括小细胞肺癌）最为常见，其次为淋巴瘤、食管癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌等。

　　▌临床分型

　　副肿瘤性周围神经病分型尚未统一，根据临床表现可分为单纯感觉型、运动型、感觉运动型或自主神经型；根据发病形式可分为急性、亚急性、慢性或复发性；根据病理学及电生理学特点分为神经元性、轴索性、脱髓鞘性。[2]目前相关研究发现与肿瘤高度相关的抗体主要有抗Hu、CV2、Yo、Ma2、Ri、SOX1、amphiphysin、KLHL11、Tr抗体，其中抗Hu抗体阳性的患者合并肿瘤的机率最高，且最常见的肿瘤类型是小细胞肺癌。[3]

　　▌电生理特征

　　副肿瘤性周围神经病其神经电生理特点是神经传导速度及波幅均有异常，但以感觉神经波幅异常为主，表现为感觉神经动作电位波幅减低或缺失为主要特征，且下肢异常率明显高于上肢。副肿瘤性周围神经病神经活检病理表现以轴索损害为主，亦可见脱髓鞘型周围神经病变，具有和慢性炎性脱髓鞘神经病类似的病理改变，普遍表现出巨噬细胞浸润的特点。[4]

　　▌鉴别诊断

　　需要与其他原因介导的周围神经病，如干燥综合症、自发的自身免疫性神经节阻滞（神经节乙酰胆碱受体抗体）和自主神经功能障碍、中毒、维生素B6和维生素B12缺乏症、HIV感染等相鉴别。

　　▌治疗

　　副肿瘤性周围神经病目前尚无特异性疗法，应用免疫调节或免疫抑制治疗（糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗等单用或联合）可使症状短期缓解；原发肿瘤的切除或辅以放化疗治疗及对症治疗等；早期切除原发肿瘤可延缓本病病程，但总体预后不佳。[5]

　　吴帅复旦大学附属中山医院神经内科副主任医师

　　副肿瘤性感觉神经元病为最常见的副肿瘤性周围神经病类型，以小纤维受累为著的副肿瘤性周围神经病则偶见报道。抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病患者可出现自主神经、小直径感觉纤维、大直径感觉纤维及运动纤维受累的症状体征，可合并不同程度神经系统的多系统损害，临床上早期识别、早期诊断可能改善患者预后。

　　本例患者以慢性进行性进展的周围神经病理性疼痛为首发表现，治疗中予以一线药物治疗如普瑞巴林、加巴喷丁、盐酸文拉法辛仅能缓解夜间疼痛症状。临床诊疗过程中一定需要鉴别代谢性、血管炎性和副肿瘤性等病因因素。本例患者的脑脊液抗Hu抗体滴度明显高于血清中滴度，PET-CT提示右肺上叶后段炎性病变可能，MT不除外。尽管病灶很小但临床高度疑似相关性，经MDT讨论后予以手术切除，病理证实为小细胞神经内分泌癌。

　　针对副肿瘤抗体相关的周围神经病在临床中要有“咬定青山不放松”的精神，坚持到底，做到早期识别、早期诊断，尽可能改善患者预后。

　　作者简介

　　陈静

　　复旦大学附属中山医院神经内科住院医师博士

　　（致谢：复旦大学附属中山医院胸外科丁建勇团队、呼吸科金美玲团队）

　　参考文献：

　　1. 刘举, 潘佳丽, 杨晓艳, 魏芷桦, 陈敏, 刘洪波. 14例副肿瘤性周围神经病临床特征分析. 肿瘤基础与临床 2022;35:327-331.

　　2. Antoine JC, Camdessanché JP.Paraneoplastic neuropathies.Curr Opin Neurol. 2017 Oct;30(5):513-520.

　　3. 邓波, 陈向军, 邱玥, 刘小妮. 以神经系统副肿瘤综合征为首发症状的大细胞神经内分泌癌(附1例报告及文献复习). 中国临床神经科学 2021;29:671-675.

　　4.黎思娴, 吕鹤, 贾志荣, et al. 副肿瘤性周围神经病的临床、电生理及病理改变特点. 临床神经病学杂志 2018;31:6-9.

　　5. Schwenkenbecher P, Chacko LP, Wurster U, et al. Intrathecal synthesis of anti-Hu antibodies distinguishes patients with paraneoplastic peripheral neuropathy and encephalitis. BMC Neurology 2016;16:136.

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　　本文来源丨中山神内一脑智能平台本文作者丨陈静吴帅责任编辑丨陆离先生向宇

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