持续MRD阴性和使用达雷妥尤单抗对NDMM患者的意义：MAIA和ALCYONE研
随着对治疗药物和治疗方案研究的不断深入，新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者的预后得到改善。如何快速有效地评估新疗法的疗效，是目前临床上须面对的一项挑战。对于传统治疗终点，如无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），临床研究读取结果时间很长，新疗法应用于临床实践受阻。所以临床上需要更快捷、更方便的新的评估方法。
微小残留病（MRD）检测是一种能够敏感反映出肿瘤细胞在骨髓中缓解状态的检测方法，MRD状态逐渐成为众多研究的主要终点。此外，达雷妥尤单抗作为一种靶向CD38的单克隆抗体，具有直接针对肿瘤和免疫调节的作用机制，已被批准用于多发性骨髓瘤的多线治疗。有两项III期研究（MAIA和ALCYONE）评估了基于达雷妥尤单抗的治疗方案治疗不适合造血干细胞移植的NDMM患者的疗效，结果显示，与常规治疗方案相比，基于达雷妥尤单抗的治疗方案让NDMM患者实现更高的MRD阴性率和更长的PFS。
Jesus San-Miguel等人根据MAIA和ALCYONE的研究数据，分析了MRD持续阴性与PFS的相关性，首次评估了持续6个月或12个月MRD阴性对不适合造血干细胞移植的NDMM患者预后的价值。
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研究方法
MAIA研究评估了患者使用达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（D-Rd）或来那度胺+地塞米松（Rd）的疗效。以28天为一个周期，所有患者接受来那度胺25mg口服（第1-21天）和地塞米松40mg（每周）进行治疗。D-Rd组患者接受达雷妥尤单抗16 mg/kg（第1和第2周期每周1次，第3至第6周每2周1次，此后每4周1次），直至疾病进展或出现严重毒性。
ALCYONE研究评估了达雷妥尤单抗+硼替佐米+美法仑+强的松（D-VMP）或硼替佐米+美法仑+强的松（VMP）的疗效。所有患者都接受了至少1个周期的治疗（42天为1个周期），硼替佐米1.3mg/m2每周2次皮下注射（第一周期的第1、第2、第4和第5周），此后每周一次（第2至第9个周期的第1、第2、第4和第5周），美法仑9mg/m2和强的松60mg/m2口服（每个周期的第1至第4天）。在D-VMP组，患者接受达雷妥尤单抗16mg/kg静脉注射（第一个周期每周1次，第2至第9个周期每3周1次，之后每4周1次），直到疾病进展或出现严重毒性。
两项研究的主要终点均为PFS。对达到完全缓解（CR）的患者，全部进行MRD检测。在第一次给药后的第12、第18、第24和第30个月进行了额外的MRD检测，均是骨髓穿刺液，通过clonoSEQ 检测法进行二代测序。以达到CR且MRD阴性患者的比例为MRD阴性率。若患者未达到MRD阴性标准（10-5）、检测结果不确定或丢失或未达到CR或更好的缓解效果，则被定义为MRD阳性。对于意向治疗（intent-to-treat，ITT）的患者，研究评估了患者MRD阴性持续分别达≥6个月和≥12个月的人数。
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研究结果
MAIA研究共纳入了737例患者（D-Rd组368例，Rd组369例），中位随访时间为36.4个月（范围 0-49.9个月）。ALCYONE研究共纳入706例患者（D-VMP组350例，VMP组356例），中位随访时间为40.1个月（范围 0-52.1个月）。大多数患者均符合进行MRD检测的标准（MAIA 93.1%，ALCYONE 91.9%），其中少部分患者未进行MRD检测（D-Rd 1.6%[3/182]，Rd 5.0%[5/100]；D-VMP 4.4%[7/160]，VMP 7.8%[7/90]）。
MRD阴性率和持久率
两项研究的结果均显示，在ITT患者中，含达雷妥尤单抗的治疗方案能够提高NDMM患者的MRD阴性率（D-Rd 28.8% vs Rd 9.2%，p＜0.0001；D-VMP 58.8% vs VMP 27.8%，p＜0.0001），MRD达到10-6的比例也更高（D-Rd 9.2% vs Rd 3.3%，p=0.0007；D-VMP 9.1% vs VMP 0.8%，p＜0.0001）。
对两项研究中MRD阴性的患者进行MRD阴性持久率（≥6个月和≥12个月）分析，结果发现，在ITT患者中，达雷妥尤单抗的使用均与更高的MRD阴性持久率有关（表1）。
表1
PFS与MRD阴性的相关性
在MAIA和ALCYONE研究中，与MRD阳性的患者相比，MRD阴性的患者的PFS更长（MAIA：HR 0.15 [95% CI, 0.09-0.26]，P
图1
图2
两项研究中，使用达雷妥尤单抗与MRD阳性患者更长的中位TTSAT（距后续抗癌治疗时间）有关。在MRD阴性的患者中，ALCYONE VMP组达中位TTSAT，为44.4个月，其余均未达到。（表2）
表2
在达到后续治疗前实现MRD阴性的患者中，接下来的治疗中无论是接受达雷妥尤单抗为基础的治疗方案还是常规治疗方案，患者在PFS2（实现MRD阴性后至第一次疾病进展或死亡时间）或死亡风险方案没有差异（表3），且不良事件较少。在达到后续治疗前依然MRD阳性的患者中，D-Rd组和Rd组患者PFS2无显著差异，但D-VMP组患者较VMP组患者PFS2更长（HR 0.64 [95% CI 0.49-0.83]，P=0.0008）。总体来说，与未实现持续MRD阴性的患者相比，持续MRD阴性的患者预计TTSAT为36个月的发生率最高，MRD阳性的患者中位TTSAT最短。（表2）
表3
PFS和MRD阴性的联合分析
在对MAIA和ALCYONE研究的联合分析中，MRD阴性（n=259）患者的PFS较MRD阳性（n=1184）患者有所改善（HR 0.19 [95%CI 0.14-0.26]，P
图3
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研究结论
该研究首次评估了持续MRD阴性≥6个月或≥12个月对NDMM的预后价值，这些数据为持续MRD阴性作为NDMM预测预后的工具提供了数据支持，也为MRD阴性持续时长对临床治疗的意义提供帮助。
参考文献：Jesus San-Miguel, Hervé Avet-Loiseau, Bruno Paiva, et al. Sustained minimal residual disease negativity in newly diagnosed multiple myeloma and the impact of daratumumab in MAIA and ALCYONE. Blood 2022; 139 (4): 492–501. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2020010439.