纳米抗体：抗体药物新生赛道，赛诺菲、默克、君实生物、亿腾医药积极布局

　　注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

　　关键词：纳米抗体；Caplacizumab；恩沃利单抗

　　抗体药物是医药市场的重要组成部分。截至2020年底，仅美国就累计批准上市了99款抗体药物。随着获批数量的增加，全球抗体药物市场规模也不断扩大，2019年高达1427亿美元，2020年预计将突破1500亿美元。而且，目前已有多款抗体药物进入重磅行列，其中艾伯维的Humira和默沙东的Keytruda进入百亿美元行列。

　　目前，全球多家药企布局抗体药物市场。除了在靶点选择上进行差异化竞争，企业更是开发出了新的抗体药物类型如双特异性抗体、多特异性抗体、抗体偶联药物等。随着抗体药物研发的内卷，纳米抗体也有可能成为企业在竞争中胜出的关键。

　　纳米抗体(nanobody,Nb)， 即重链单域抗体VHH (variable domain of heavy chain of heavy-chainantibody) ，是骆驼科动物（骆驼、大羊驼、羊驼及其近亲物种）缺失轻链的天然重链抗体的可变区组成的单域抗体。该抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2与CH3区，VHH晶体为2.5nm，长4nm，分子量只有15KD，因此被称作纳米抗体。

　　和普通抗体相比，纳米抗体分子量小，结构简单，易于进行基因改造，体积小，抗原特异性好，组织穿透力强，稳定性高，在疾病的诊断及治疗方面有广阔的应用前景。而且，纳米抗体只有一个结构域，没有传统抗体的Fc段，可以避免Fc段引起的补体反应。

　　目前，纳米抗体行业关注度较低，进展也相对缓慢。自1993年比利时科学家在《Nature》杂志中首次报道纳米单抗，直到2018年欧盟才批准全球首款纳米抗体药物——Cablivi（Caplacizumab）。该药由由比利时生物技术公司Ablynx研制，是一种强效选择性双价抗血管性血友病因子（vWF）纳米抗体，能够阻断超大vWF多聚体（ULvWF）与血小板的相互作用，从而防止凝血的发生，被批准用于治疗成年获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）。

　　此外，目前还有多款在研纳米抗体药物，详见下表。其中我国康宁杰瑞自主研发的恩沃利单抗进展较快，已经递交上市申请。

　　

　　恩沃利单抗（KN035）是一款抗PD-L1 的Fc 融合单域抗体，可激活T 细胞并抑制肿瘤的生长。相比PD-1，KN035对PD-L1 具有更强的结合力( 约为1 000 倍) ，且不结合PD-L2。目前该药用于既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤的上市申请在国内进入行政审批，预计不日将正式获批。

　　vobarilizumab（26kD）是一种IL-6R靶向纳米抗体，与一种抗人血清白蛋白（HSA）纳米抗体连接以延长在体内的半衰期。

　　M6495是一款以金属肽酶ADAMTS5为靶点的纳米抗体，目前处于治疗骨关节炎的II期临床阶段，该药旨在通过皮下注射实现患者自主给药，以保持膝关节结构的完整性并减轻疼痛。

　　ozoralizumab( ATN-103) 靶向抑制肿瘤坏死因子( TNF) ，是一种新型的人源化三价双特异性单域抗体，结合了3 个单域抗体结构域，其中2 个抗人TNF 单域抗体，另外一个是抗人血清白蛋白以延长血清半衰期。

　　ALX-0171 是由3 个靶向呼吸道合胞病毒感染（RSV） 融合蛋白的单价单域抗体以甘氨酸-丝氨酸连接而成的三价抗体，通过阻止细胞受纳病毒抑制病毒感染。Ablynx 公司利用纳米抗体优异的理化性能把ALX-0171 开发成了吸入剂型，可直达RSV 感染的气管及肺部。治疗住院儿童RSV感染的IIb期临床结果显示：ALX-0171通过多价结构提高活性，增大有效应变范围，且ALX-0171的物理稳定性使其能够抵抗药物雾化时所需的极端条件，在雾化后仍能保持效力，拥有较强的治疗效果。在检测率下，可完全抑制RSV病毒复制，与palivizumab相比，具有更强的病毒中和能力。

　　ATN-192是Ablynx在ATN-103的基础上进行PEG 修饰研制出的第2 代抗TNF单域抗体。

　　ALX-0761 （M1095，Sonelokimab）是靶向IL-17A 和IL-17F 的三价双特异性单域抗体药物，其包括抗IL-17A 结构域、抗IL-17F 结构域以及抗人血清白蛋白结构域3个单域抗体，三者偶联以增强靶向性和延长血清内半衰期。今年5月，该药治疗斑块状银屑病的2期临床研究达到所有主要和次要终点。

　　JS014是重组白介素 21-抗人血清白蛋白（HSA）纳米抗体融合蛋白，通过融合抗HSA的纳米抗体使IL-21 的半衰期得到显著延长。

　　ALX-0962是靶向IgE的纳米抗体，同样与白蛋白结合的纳米抗体融合延长半衰期。药学研究结果显示，ALX-0962对IgE的亲和力是奥马珠单抗的5倍，且对过敏原敏感性有消除作用。但随后的评估认为差异性不够明显而决定放弃进入临床研究开发。

　　ALX-0141是一种三价纳米抗体：2个靶向RANKL的纳米抗体和1个与白蛋白结合的纳米抗体。

　　从作用靶点及适应症来看，纳米抗体药物靶点也比较多样化。而且，由于具有体积小、易于偶联等特点，目前已经开发除了新型单域抗体ADC药物，如PG002。该药是由我国博生吉医药科技公司开发的一款CD7靶向双价单域抗体，并在此基础上将其同假单胞菌外毒素A 偶联，形成的单域抗体ADC 药物，可靶向CD7 阳性白血病细胞并诱导其凋亡。体外实验数据表明，PG002可靶向CD7阳性细胞并产生细胞毒性。在非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠移植肿瘤模型中，PG002 可抑制白血病细胞的转移并延长小鼠生存期。

　　此外，值得一提的是，为了布局/加速纳米抗体药物的研发，全球多家药企达成合作。Abylnx公司作为纳米抗体开发领域的领导者，申请500多项纳米抗体申请专利，建立了成熟的毕赤酵母表达和纯化工艺，曾与艾伯维、勃林格殷格翰、诺和诺德、默沙东等企业达成合作。2018年1月，赛诺菲以39亿欧元将其收购。2020年12月，默克以4.5亿欧元的价格从Ablynx引进的纳米抗体药物M6495的全球权益转让给诺华。

　　我国药企也积极布局纳米抗体领域。除了自主研发，我国药企还积极引进。例如亿腾医药先后于2013年和2014年从Abylnx公司引进ALX-0141和Ozoralizumab。君实生物于2019年6月从Anwita Biosciences公司引进专有的IL-21融合蛋白JS014，交易金额高达6650万美元。而且，我国药企如南京传奇生物、深圳普瑞金、博生吉等企业利用纳米抗体做CAR-T细胞疗法。

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