SABCS-＃ADC报道＃——从机制到临床，详解DB03亚组数据
*仅供医学专业人士阅读参考
王树森教授深度解读DB03亚组数据。
作为今年首屈一指的热点研究，凭借晚期乳腺癌领域前所未有的疗效表现，DESTINY-Breast03早已被相关领域专家熟知，DS-8201相继进入欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、ABC6和美国国家癌症综合网络（NCCN）三大国际指南作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线优选方案。2021 SABCS大会公布了该研究亚组分析数据，这些数据背后的药物机制和潜在的临床启示是什么？ADC Academy有幸邀请中山大学肿瘤防治中心王树森教授进行深入解读。
DESTINY-Breast03（DB03）研究是近几年乳腺癌抗HER2治疗的重大进展，抗HER2治疗经过单抗和TKI为主的时代之后，可能由此开启抗体偶联药物（ADC）药物作为主流的时代。DS-8201作为新一代ADC药物，被认为是乳腺癌治疗的新星。DB03是DS-8201公布的首个III期临床数据，该研究头对头比较了DS-8201和T-DM1用于已接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
在此之前，T-DM1作为经典ADC药物一直是国际上晚期二线治疗的标准方案，DB03是挑战T-DM1标准地位并成功的第一项III期临床，同时也是当下首个ADC药物之间头对头比较的III期临床。因此，DB03研究可以为临床实践和未来探索提供丰富的信息，值得大家深入挖掘了解。这次SABCS公布的亚组分析数据也有很多值得深入探讨的地方，不仅可以看出ADC药物之间的相似和不同，也可以看出ADC药物相比传统药物在不同亚组人群中的优势。
图1. DESTINY-Breast03的研究方案
大幅度疗效提升
源于新一代ADC的技术迭代
DB03的主要研究终点是独立盲法评估（BICR）的无进展生存期（PFS），在入组的ITT人群中DS-8201相比T-DM1显示出前所未有的优效性，中位随访15.9个月时DS-8201组的中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，而T-DM1组的mPFS为6.8个月，降低疾病进展或死亡风险达72%。
图2. DESTINY-Breast03的主要研究终点，BICR PFS
如此大幅度的疗效提升，在晚期乳腺癌领域前所未有，即使当年曲妥珠单抗横空出世开启抗HER2治疗纪元，其联合化疗相比单独化疗在晚期一线的疾病进展或死亡风险下降也仅为49%，而CLEOPATRA研究中HP双靶联合化疗相比P联合化疗的相同风险下降只有31%。曲妥珠单抗和HP双靶作为抗HER2治疗的里程碑，相比上一时代标准治疗都没有达到的疗效提升幅度，为什么在同为ADC药物的DS-8201相比T-DM1中能够实现？
对比之下可以看出，两个ADC药物存在很多差异。DS-8201和T-DM1均为靶向HER2的ADC，抗体部分相同，但偶联技术、载药量、连接子和载药都不相同。
偶联技术：DS-8201采用单抗重链和轻链之间的链间二硫键还原的半胱氨酸作为偶联位点，通过优化偶联反应条件，使IgG1单抗4个链间二硫键还原得到的8个半胱氨酸都偶联上载药，从而得到DAR为8的均一性ADC；T-DM1则采用抗体表面的赖氨酸残基作为偶联位点，而IgG1单抗的85个赖氨酸残基中有超过40个可能被偶联，因此平均DAR为3.5的T-DM1是一个不同DAR和不同偶联位点的混合物。
载药量：药物抗体比（DAR）决定了一个ADC药物能够携带多少载药至目标细胞，通常情况下DAR越高则疗效可能越强，但这需要考虑到稳定性和安全性。此前研究显示，DAR越高对抗体的理化性质影响可能越大，造成ADC药物容易聚集等不稳定情况发生，并导致在体内的清除速度加快，影响疗效和安全性。因此，T-DM1的平均DAR被限制为3.5，DS-8201则通过优化连接子的疏水性，使其能稳定的将DAR调整为8，而在不影响安全性的情况下提升疗效。
连接子：DS-8201的连接子为可裂解连接子，进入肿瘤细胞后被溶酶体组织蛋白酶识别切除，从而释放游离的载药；为了保持系统稳定性，T-DM1的连接子被设计为不可裂解连接子，载药、连接子和赖氨酸通过稳定的化学键连接，抗体被降解后释放的是载药-连接子-赖氨酸形成的化合物。这不仅使两者载药释放效率不同，而且影响到游离载药是不是可以穿透细胞膜，从而具有旁观者效应。DS-8201的特点之一就是其强效的旁观者效应可以杀伤更多肿瘤细胞，而T-DM1不具有这样的作用。
载药：DS-8201的载药DXd是一种高活性的拓扑异构酶I抑制剂，这类细胞毒药物在乳腺癌治疗中不常用，而T-DM1中的DM1与乳腺癌常用化疗紫杉醇均属于抗微管蛋白药物，因此后者更可能和化疗药物存在交叉耐药。而且DXd从伊沙替康修饰改造而来，降低了其疏水性，增加了细胞膜通透性，但DM1是疏水性极强的药物，这也部分导致载药释放后两者在旁观者效应上的显著差别。
所以总结来看，DS-8201之所以疗效显著优于T-DM1，主要在于其优化偶联技术、连接子和载药之后，带来的高DAR、高活性载药和强效的旁观者效应。而这些性质差异和两者作为ADC所拥有的共同特点，可以部分解释这次亚组分析的数据。
DS-8201所有亚组均表现优异，不受激素受体状态和帕妥珠单抗经治影响
从亚组分析数据可以直观看出，DS-8201在所有亚组人群中的疗效都很好，相比T-DM1都有相似的大幅度提升，不论患者激素受体状态、是否接受过帕妥珠单抗治疗、内脏转移状态、治疗线数还是是否存在脑转移。在DB03研究方案中，有三个分层因素：激素受体状态、是否接受过帕妥珠单抗治疗和内脏转移史。
图3. DESTINY-Breast03的PFS亚组分析
ADC药物不依赖信号通路阻断，不论激素受体阳性和阴性均有相似疗效。HER2阳性乳腺癌有大约50%的患者是激素受体阳性，这类患者在传统的单抗和TKI等抗HER2治疗的疗效相对更差。由于HER2高表达是更强的肿瘤驱动因素，这类患者一般还是采取抗HER2治疗，而单独内分泌治疗的疗效不佳，也有一些研究探索抗HER2治疗和内分泌治疗联用。在CLEOPATRA、NALA和PHOEBE等研究中，均可看到激素受体阳性患者在PFS和总生存期（OS）方面，疗效相对会更差。
图4. DESTINY-Breast03的客观缓解率（ORR）亚组分析
在一定程度上，这种情况属于肿瘤异质性的问题，HER2阳性肿瘤可能激素受体或其他蛋白是高表达的，主要依靠阻断HER2信号通路的传统抗HER2治疗无法抑制其他信号通路的作用，因此疗效打折。ADC药物尽管也可以阻断信号通路和发挥抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），但其杀伤肿瘤的机制主要还是来源于载药的高活性细胞毒作用，并不依赖于HER2及其下游信号通路，所以ADC药物对于这一类异质性肿瘤的疗效不会受到太大影响。这次DB03的数据对此提供了一定的临床证据。
图5. 抗HER2治疗药物在不同激素受体状态下的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效
DB03研究的激素受体状态亚组分析中，DS-8201对激素受体阳性和阴性患者的mPFS分别为22.4个月和尚未达到，ORR分别为78.2%和81.7%；T-DM1的mPFS则分别为6.9和6.8个月，ORR为30.9%和38.5%。DS-8201相比T-DM1，不论在激素受体阳性人群还是阴性人群，PFS相对风险比均约0.3，ORR绝对值也一致相差45%左右。可以看出DS-8201的疗效在激素受体阳性和阴性人群中疗效一致，这和ADC不依赖HER2信号通路的作用机制相关，同时由于其更高的DAR和旁观者效应，从而拥有比T-DM1更强的疗效。
DS-8201可能克服继发性的肿瘤异质性，帕妥珠单抗经治也表现出一致疗效。肿瘤异质性的来源，除了肿瘤发生时就已存在之外，还可能来源于肿瘤在接受治疗后发生的改变。比如抗肿瘤药物对肿瘤细胞的克隆筛选，即对药物敏感的肿瘤细胞被抑制或杀伤，剩下不敏感细胞而行成耐药肿瘤；或者接受抗肿瘤药物治疗后发生基因突变或其他信号通路激活，造成原本敏感的肿瘤变为不敏感而耐药，如HER2 Loss或PI3KCA基因突变。所以，既往接受过什么药物的治疗，对后续药物选择可能造成很大的影响。
图6. 抗肿瘤药物克隆选择形成耐药的机制假说
此前来自日本的一项纳入21755名患者的回顾性研究显示，2811名HER2阳性早期乳腺癌患者在接受新辅助治疗之后21.4%转变为HER2阴性，后续也有很多关于H或HP治疗后造成HER2 Loss的数据发表。由于T-DM1和TKI药物的大部分临床数据不包含帕妥珠单抗经治患者，而PH双靶治疗又已成为早期新辅助/辅助和晚期一线的标准方案，接受过这些治疗的患者后续药物的疗效会不会受影响，一直是大家比较关注的问题。比如SePHER研究显示，HP双靶治疗会造成HER2阳性肿瘤细胞表面的HER2蛋白减少，在晚期一线接受HP双靶治疗的患者相对接受H单靶治疗的患者，T-DM1二线治疗的PFS更短（6 vs 10个月）。
图7. 左：HP双靶治疗导致肿瘤细胞表明HER2蛋白减少，图中4组分别为对照组、T组、P组和T+P组，可以看出H+P组中HER2蛋白（绿色）内化分布于细胞内，而H组则依旧在细胞膜。右：SePHER研究P+T治疗后，T-DM1的PFS疗效降低。
在DB03亚组分析中，T-DM1在帕妥珠单抗经治和未经治患者的PFS为6.8和7.0个月，ORR为32.9%和36.2%；DS-8021则无论患者是否接受过帕妥珠单抗治疗，中位PFS均未达到，ORR高度一致为79.6%和79.8%，疗效都非常好。在DB01研究中，65.8%的患者此前接受过帕妥珠单抗治疗，DS-8201也表现出高度有效性。可以看出帕妥珠单抗治疗可能对DS-8201疗效的影响不大，而对T-DM1可能有一定影响。类似于HER2低表达的情况，这种差异可能还是来源于DS-8201具有更高的DAR和更强的旁观者效应，从而更能克服肿瘤HER2表达异质性的问题。
DS-8201对内脏转移患者也有惊艳疗效。一般情况下内脏转移的患者相比无内脏转移患者的预后更差，对药物治疗的响应也不同，DB03关于内脏转移的亚组分析与此一致。但DS-8021在内脏转移患者中的疗效依旧惊艳，有内脏转移患者的mPFS达到22.2个月(T-DM1: 5.7个月)，ORR为77.4% (T-DM1: 29.1%）；无内脏转移患者的mPFS尚未达到(T-DM1: 11.3个月)，ORR为86.4%(T-DM1: 47.3%)。
稳定性脑转移疗效显著，打破大分子药物不能透过血脑屏障的观点？
在这次SABCS公布的亚组数据中，重点关注到DS-8201在脑转移患者的疗效。对于基线有脑转移的患者，DS-8201的mPFS达到15个月，T-DM1仅为3个月，ORR分别为67.4%和20.5%。
图8. DESTINY-Breast03研究中，基线脑转移和无脑转移患者的PFS
脑部病灶可评估患者中，36例接受DS-8201治疗，颅内病灶ORR达到63.9%，其中27.8%的患者获得CR，仅1例患者确定颅内进展；相比之下，36例接受T-DM1治疗的患者，颅内ORR为33.4%，仅2.8%达到CR，8例患者颅内进展。
图9. DESTINY-Breast03研究中，基线有可测量病灶脑转移患者的ORR
在既往认知中，单克隆抗体作为生物大分子药物难以通过血脑屏障，对于脑转移患者的疗效有限，因此大部分曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的临床试验都未纳入基线存在脑转移的患者。但也有一些数显示PH双靶在脑转移患者中可能有一定疗效，如PATRICIA和PHEREXA研究，但数据较少。而T-DM1在一些研究中也显示出一定的脑转移疗效。KAMILLA研究中，T-DM1在病灶可测量脑转移患者的ORR为21.4%，mPFS为 5.5个月；EMILIA研究中，对于基线脑转移的患者，T-DM1和拉帕替尼联合卡培他滨的mPFS相似，但OS有所延长。
为什么单抗和基于单抗的ADC药物在不能透过血脑屏障的情况下，对脑转移患者有效，尚没有统一的解释，但有不少相关研究发表。其中脑转移患者的血脑屏障可能受损，是被广泛接受的原因，包括肿瘤使血脑屏障发生变化，如肿瘤新生血管的渗透性比正常血管强，以及放射治疗局部治疗等使血脑屏障被破坏。在DB03的患者入组标准中，原本可入组未经治疗的稳定性脑转移患者，但经过方案修订后改为入组经过治疗且全脑放疗结束两周以上的稳定性脑转移患者，后续入组的脑转移患者可能都是经过局部治疗后的患者，这些患者血脑屏障可能受损，因此DS-8201能够进入脑部病灶取得这么好的疗效。但未经治疗和经治的脑转移患者比例是多少，还需等数据进一步公布。
图10. 评估DS-8021在HER2阳性和HER2-low各类脑转移中疗效的DEBBRAH研究设计
因此，非常值得关注的问题是，DS-8201对未经治稳定性脑转移和活跃性脑转移是否也有效。这次SABCS还公布了DEBBRAH研究的初步数据，该研究的目标是探索DS-8201对HER2阳性和HER2-low的脑转移或脑膜转移患者的疗效，计划入组的39例晚期乳腺癌患者分别进入5个队列：1.）HER2阳性经局部治疗的稳定性脑转移患者；2.）HER2阳性或低表达未经治疗的无症状脑转移患者；3.）HER2阳性经局部治疗后在进展的脑转移患者；4.）HER2低表达经局部治疗后在进展的脑转移患者；5.）HER2阳性或低表达的脑膜转移患者。这次公布的队列A和队列C初步数据均达到研究设置的主要终点，队列A入组的8位患者中在随访16周后75%的患者仍未发生进展，队列C入组的9例患者则CNS ORR达到55.6%。队列C可以为DS-8201在活跃性脑转移情况下的疗效提供初步支持，这与今年ESMO发布第一阶段试验结果的II期研究TUXEDO-1一致（6例影像学学进展的活跃性脑转移患者，接受DS-8201治疗后颅内ORR达到83.3%）。期待后续这两项研究能为DS-8201治疗未经治的稳定性脑转移或活跃性脑转移的疗效提供更多早期临床证据，以指导相关临床研究的开展。
安全性整体可控，DS-8201和T-DM1毒性谱差异可能源自不同的载药
最后，这次亚组分析数据还包含了DB03的安全性数据。整体而言，DS-8201和T-DM1的安全性大致相似。但由于疗效差异巨大导致DS-8201组的中位DoT显著长于T-DM1组（14.3 vs 6.9个月），在这样的情况下，如果要比较安全性，不能直接比较两组的不良反应发生率，因为患者暴露于药物的时间差异太大，暴露时间长的不良反应发生率可能更高。因此需要看不良反应的每患者年药物暴露校正发生率（EAIRs）。从EAIRs的角度来看，DS-8201在任意级别的治疗相关不良反应、3级以上不良反应和SAE方面都更低。
图11. DESTINY-Breast03研究，两组药物的整体安全性比较
另一方面，在常见不良反应谱可以看出，两者的不良反应和化疗药物相似，主要是胃肠道和血液学不良反应。而在3级以上不良反应谱有一些差异，比如DS-8201的血液学毒性主要体现在中性粒细胞减少，而T-DM1主要是血小板减少。这些差异主要与两种ADC药物的载药相关，比如DS-8201具有一定的胃肠道毒性，表现为腹泻和恶心呕吐，这是喜树碱类化疗药物的常见毒性，其中腹泻是伊立替康等药物的剂量限制性毒性；而T-DM1的载药为抗微管蛋白药物，对肝酶升高和骨髓抑制的影响比较明显。
图12. DESTINY-Breast03研究，DS-8201和T-DM1的常见不良反应
总体而言，DESTINY-Breast03研究作为新一代ADC药物的III期临床，又是首个ADC药物之间的头对头研究，有非常多的数据值得我们关注和深入理解，这次公布的亚组数据解答了很多问题，但同时也还有很多问题需要去探索答案，期待后续相关研究数据的陆续公布以及更多相应研究的开展，从而更好的指导临床治疗。
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