抗体没了，记忆细胞还在！新冠疫苗至少可以保护5个月

　　要抗击新冠病毒，疫苗绝对是人类能够掌握的最有力的武器。所以，当辉瑞宣布其开发的mRNA疫苗对新冠的保护力超过90%的时候才会引起国内外的一片欢腾。但兴奋之余也引发了不少担忧，因为之前有一些研究发现，自然感染新冠病毒的患者康复后，体内的抗体水平会随着时间推移以较快的速度下降，这意味着疫苗诱导机体产生的抗体很可能也面临着同样的窘境，那这是否意味着，疫苗产生的保护力也会很快消失？

　　抗体滴度降低不等于保护力消失

　　事实上，体内抗体的水平并不能作为评判疫苗是否具有保护力的唯一标准，因为免疫系统是有记忆的。而免疫记忆是疫苗能够持久保护机体的前提。

　　拿已经流通超过30年的乙肝疫苗来说或许更加具有说服力，在一项长达15年的疫苗随访研究中，30%曾经接种过乙肝疫苗的人群体内都检测不到乙肝抗体，但是这群人的免疫系统仍然能够对乙肝抗原显示出强烈而快速的记忆性免疫应答。这也能够解释为什么尽管相当一部分人随着时间的流失丢失了乙肝病毒抗体，但是却极少出现注射乙肝疫苗后感染乙肝病毒的例子。

　　也就是说，疫苗诱导机体产生的抗体水平虽然降低了，但是当病毒再次入侵机体的时候，体内的免疫记忆细胞能够针对病毒迅速做出反应，产生新的抗体，从而保护机体免受感染。

　　从新冠病毒感染后产生的免疫记忆情况，我们也许可以对将来新冠疫苗的持久保护力进行预测。

　　新冠病毒引起的免疫记忆

　　近日，在未经同行评审的预印本资料库BioRxiv上发布了一篇题为Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for greater than six months after infection（评估感染后超过6个月针对新冠病毒的免疫记忆），对新冠病毒感染者的免疫系统进行了全面的检测，以求分析这些人群中免疫记忆产生的情况。

　　

　　新冠病毒的特异性免疫应答由新冠病毒特异性抗体，CD4+T细胞，CD8+T细胞产生，先前的研究表明，T细胞对于控制初次感染的严重程度至关重要，而抗体则是保护机体免受二次感染的关键所在。

　　该研究共纳入185例曾感染新冠病毒的志愿者，包括感染后超过6个月的41例，年龄在19~81岁之间，详细评估了这一人群体内循环新冠病毒抗体、针对新冠病毒的记忆性B细胞、记忆性CD4+T细胞和记忆性CD8+T细胞随时间的变化情况。

　　抗体

　　研究人员分别检测了志愿者体内新冠病毒刺突蛋白抗体、刺突蛋白受体结合结构域（RBD）IgG抗体、中和IgG抗体、核衣壳IgG抗体的滴度，结果显示在感染新冠后20-240天内，刺突蛋白抗体一直处于相对稳定的状态，核衣壳抗体与之相似。而RBD抗体的水平虽然有所下降，但是在感染后6~8个月的志愿者体内，血清阳性率为88%，中和抗体与RBD具有相似的变化曲线，感染后6~8月血清阳性率为90%。

　　

　　图1 IgG抗体变化情况

　　此外，他们还检测了志愿者体内刺突蛋白和RBD特异性IgA的情况，预估刺突蛋白IgA半衰期约为214天，RBD IgA半衰期为27天。

　　值得注意的是，即使是低水平的抗体滴度（≥ 1:20），在非人类灵长动物中也显出了可观的保护效果。

　　记忆性B细胞

　　众所周知，B细胞是产生抗体的细胞。在这项研究中，研究人员发现记忆性B细胞频率在感染过新冠的志愿者体内，在前150天左右都保持着一个上升的趋势，之后进入平台期趋于稳定。无论是刺突蛋白特异性记忆性B细胞，还是RBD特异性或者核衣壳特异性变化趋势都相似。

　　

　　图2 记忆性B细胞变化情况

　　记忆性CD8+T细胞

　　感染新冠病毒1个月后，特异性CD8+T细胞的检出率为61%，在感染超过6个月后，这一比例下降至50%，CD8+T细胞水平也一直呈现明显的下降趋势。

　　

　　图3 CD8+ T细胞变化

　　记忆性CD4+T细胞

　　CD4+T细胞能够辅助B细胞产生抗体，也是免疫记忆性保护反应的重要成员。在感染病毒后1个月的志愿者体内特异性CD4+T细胞的检出百分比为94%，超过6个月后，CD4+T细胞的检出率则为89%。

　　

　　图4 CD4+变化情况

　　免疫记忆至少持续5个月

　　研究人员认为，保护机体抵抗新冠病毒的免疫记忆反应关键在RBD IgG、RBD IgA、RBD记忆性B细胞、总特异性CD8+T细胞、总特异性CD4+T细胞5个指标。综合来看，在病毒感染后的1-2月，这5个指标均为阳性的概率为59%，反应不完全主要集中在RBD IgA和CD8+T细胞这两个指标上。5个月后，5个指标全阳性的比例已经下降至40%，但是有至少3个指标阳性的比例则仍然为96%。

　　总的来说，个体之间的免疫记忆存在很大差异，但是确实几乎每个个体或多或少都产生了免疫记忆反应。

　　综上，我们可以看到，新冠病毒是能给诱导机体产生免疫记忆的，而唯有产生免疫记忆，才能确保长效保护。从该研究看来，至少在感染病毒的5个月之后，免疫记忆也仍然存在，虽然这些反应究竟能够提供多强的免疫保护尚不能直接下结论，但是我们可以看到大部分人都能够对新冠病毒产生持久免疫力（5个月时，96%的人群3个免疫记忆指标阳性），再感染的人毕竟是少数。

　　鉴于新冠疫苗也是诱导机体产生和自然感染类似的免疫反应，所以此项研究能够为新冠病毒的持久保护力问题提供一些启示。

　　参考文献：Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for greater than six months after infection. Jennifer M. Dan, et al. bioRxiv 2020.11.15.383323; doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.15.383323