《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》解读
何斌斌? 李霞? 周智广
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科，糖尿病免疫学教育部重点实验室，国家代谢性疾病临床医学研究中心
摘要：《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》重视推动1型糖尿病（T1DM）的规范化临床管理。T1DM因胰岛功能衰竭致血糖波动大，迄今仍是治疗与管理难度最大的糖尿病类型。建立多学科团队，综合评估和管理患者的分型、营养、运动、心理、糖尿病自我管理水平、血糖监测、用药方案及合并症、并发症等，有助于患者的血糖、并发症控制，改善患者结局。
T1DM发病率在全球持续呈上升趋势。尽管我国是全球T1DM发病率最低的国家之一[1]，但增长速度快，低于15岁人群T1DM发病率在过去20年增加近4倍[2]。中国T1DM研究（T1D China Study）调查发现，2010~2013年我国每年新增约13 000例经典T1DM患者，全年龄人群T1DM发病率为1.01/10万人·年，发病高峰在10~14岁年龄组（1.93/10万人·年），且存在发病低年龄化的倾向[2]。除上述经典T1DM之外，早期临床表现貌似2型糖尿病（T2DM）的成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）或年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY），其自身免疫病因使之属于T1DM亚型。
T1DM是胰岛素绝对缺乏的疾病，管理难度大，控制达标率低（仅20%~40%），严重威胁人类健康，造成疾病负担重。规范患者临床管理，有利于控制血糖及降低或延缓T1DM患者急慢性并发症的发生，提高患者的生活质量。
一
规范临床管理路径
在T1DM患者的终生管理中，为了尽可能达到血糖控制目标，同时又能避免严重低血糖发生，需要有专业的多学科团队为患者实施个体化的评估及治疗、教育方案。新版指南介绍了T1DM管理团队构成、工作职责及管理路径，强调建立多学科团队对T1DM综合管理的重要性及有效性。
理想的团队组成包括“五师”，即经过T1DM教育培训的糖尿病专科医师、教育师、营养师、运动康复师和心理咨询师等；而基本团队成员应含“三师”，即糖尿病专科医师、教育师、营养师。需要特别指出的是，训练有素的糖尿病专科护士（或护师）在团队中的作用不可或缺，可以承担教育师、心理师及专科医师的某些职责，并可发挥联络协调等作用。
T1DM临床管理应以患者为中心，多学科团队成员应熟悉个体化诊、治、防、管等内容，对确诊或疑诊的T1DM患者进行综合评估（分型诊断、胰岛功能、血糖控制情况、糖尿病自我管理水平、合并症与并发症、营养状态、运动和心理状态等）以及综合管理（用药方案、血糖监测、营养支持、自我管理教育、运动处方和心理支持等）（图1）。
图1. T1DM管理的推荐首诊流程图
二
T1DM亚型和诊断流程
新版指南从免疫病因角度，将T1DM分为自身免疫性或特发性两种亚型；并将LADA和LADY归类于自身免疫性T1DM[3,4]。除上述病因分型外，可根据起病急缓将T1DM分为暴发性、经典性与缓发性3种亚型；而自身免疫性T1DM可表现为以上3种起病方式。
T1DM临床表现异质性大[5,6]，诊断较困难，目前尚缺乏统一的诊断标准。新版指南提出了实用的分型诊断流程。年轻起病（
胰岛自身抗体是胰岛β细胞遭受免疫破坏的标志物，是诊断自身免疫性T1DM的关键指标。对于急性起病疑诊T1DM的患者，均需检测胰岛自身抗体，若阳性可诊断自身免疫性T1DM，若阴性可随访患者C肽变化明确特发性T1DM诊断。如疑似单基因糖尿病，则需基因检测确认或排除。胰岛自身抗体阴性T1DM与部分单基因糖尿病的临床特征相似，需注意鉴别。研究发现，在特发性T1DM中，6.5%~19.5%实际为青少年发病的成年型糖尿病（MODY）[8-10]。完善了胰岛功能、胰岛自身抗体和基因检测等结果仍不能明确分型者，归类为未定型糖尿病，需要随访观察C肽变化及基因变异的意义进行综合判断分型。对于缓慢起病的糖尿病患者，建议临床普遍筛查胰岛自身抗体，尽早诊断LADA和LADY（图2）。
图2. T1DM的诊断流程图
三
教育与管理
T1DM的自我管理教育与支持（DSMES）是T1DM治疗的重要组成部分和有效管理的基石，可以让患者获得自我管理所需的知识、技能和信心，有助于其他所有的干预措施发挥最佳作用[11]。结构化教育（SEP）是迄今为止级别最高、最有效的T1DM自我管理教育模式。经过T1DM教育培训的医师、教育者和营养师是实施DSMES的核心团队成员，应充分把握及践行结构化教育形式及个体化教育内容，对教育管理成功至关重要。新版指南介绍了DSMES应涵盖的基本内容，其中，胰岛素治疗、碳水化合物计算及胰岛素剂量调整为教育的核心内容；并提出了实施DSMES的4个关键时机，分别为新诊断时、未达到控制目标时、出现新的影响DSMES的因素时（如儿童向成人过渡期、妊娠期等）、出现并发症时，需根据时间点进行方案的调整。
四
营养与运动评估和治疗
饮食和运动同样是糖尿病治疗管理的重要基础，二者均可改善血糖控制。新版指南详细说明了有利于临床操作的医学营养诊疗流程、运动处方的制定，强调饮食及运动的个体化选择与体重管理。
T1DM患者营养诊疗的流程主要是营养筛查、营养评估、营养干预。首先采用营养筛查量表对每例T1DM患者进行营养风险评估，如提示营养风险则由营养师或经培训的医者对患者进行营养评估，针对营养不良者制定个体化营养干预方案及随访计划。
运动处方包括运动形式、运动强度、运动频率、运动时间4个部分。不同的运动形式对血糖影响不同，有氧运动可降低血糖，但低血糖风险相对较高；无氧运动则短时间较常出现血糖明显升高，24小时后血糖显著降低；有氧加无氧的综合运动则更有利于整体血糖控制，间歇高强度运动的有效性被认可[12]。运动时长与选择的运动方式、人群、是否有运动基础及血糖水平相关。成人T1DM患者的目标是每天至少运动20~45分钟，每周持续5~7天，间歇期不超过2天。儿童青少年则建议每天60分钟中等至高强度有氧运动，或每周运动150分钟以上。
五
社会心理问题及对策
T1DM患者及其家庭成员中普遍存在着多种社会心理问题。T1DM患者主要表现出情绪、行为与认知功能受损等问题，家庭成员主要表现出明显的情绪和应对方式问题。以上问题均与血糖控制不良关系密切，影响糖尿病管理。T1DM患者的抑郁、焦虑发生率是非糖尿病人群的2~3倍[13]。除T1DM所要求的日常血糖监测、胰岛素注射与饮食管理等给患者及其家属带来巨大压力之外，低血糖恐惧和糖尿病痛苦均可带来情绪问题，导致血糖控制不佳。因此，在T1DM管理中，每年均应对抑郁、焦虑、低血糖恐惧和糖尿病痛苦等社会心理问题使用量表进行筛查，异常者需积极采取措施干预，必要时及时转诊至专科诊治。
六
血糖监测与控制目标
持续葡萄糖监测（CGM）系统可提供连续全面的血糖信息，发现不易被传统监测方法所见的高血糖和低血糖，从而显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），减少低血糖发生及血糖波动，且CGM较自我血糖监测更具成本效益。因此，基于CGM的广泛使用和证据，新版指南推荐优先采用CGM[14]，尤其对血糖波动大、或低血糖感知受损（IAH）和无法解释的高血糖患者。将基于CGM的葡萄糖目标范围内时间（TIR）作为血糖控制目标，并强调CGM使用及评价规范。对大多数T1DM患者，TIR应该在70%以上，低于3.9 mmol/L的葡萄糖低于目标范围时间（TBR）少于4%。老年或高风险T1DM低于3.9 mmol/L的TBR应不到1%[15]。
HbA1c仍然是临床常用的血糖控制评价指标。DCCT研究证实，T1DM患者HbA1c降至7.0%左右并保持6.5年，可降低糖尿病并发症的发生[16]。由于儿童青少年T1DM患者血糖波动大，缺乏低血糖自知力及应对措施，若过于追求血糖达标，不仅容易发生低血糖，还可能因摄入不足影响生长发育。因此，既往建议在不影响生长发育的前提下，适当放宽儿童血糖控制目标。随着血糖监测技术和治疗方式的进步，新版指南对于HbA1c控制目标有所更新。对使用持续皮下胰岛素输注（CSII）、规律血糖监测如用CGM，及具有残存β细胞功能的新发T1DM儿童青少年，建议HbA1c
七
用药方案
01
胰岛素治疗
近年来，胰岛素制剂、给药方式、注射装置等不断迭代更新。新版指南新增了新型胰岛素制剂的介绍及国内外年龄适应证，如超长效类似物德谷胰岛素、甘精U300，以及双胰岛素类似物德谷门冬胰岛素等。尽管超长效胰岛素类似物暂未在中国获得T1DM治疗的适应证，但有可能会带来更平稳控糖疗效。胰岛素注射装置也有新的突破，指南更新并表格化胰岛素注射工具，重点介绍了胰岛素泵，新增了无针注射器及贴敷式泵、具有低血糖暂停功能和预测低血糖暂停功能的泵、“DIY”泵、闭环式泵等新型胰岛素泵。闭环式泵是当今发展热点，通过计算预测血糖变化趋势而调节胰岛素泵输注，使血糖维持在目标范围[17]。目前广泛应用的为单激素混合闭环式泵（完全基于血糖信息控制胰岛素量）；完全闭环式、多激素闭环式泵（胰岛素和胰高糖素等）则尚处于临床前期的探索阶段[18,19]。
胰岛素治疗方案的选择与调整是T1DM血糖管理的关键。新版指南增加了胰岛素泵的适应证，明确胰岛素泵治疗有更多获益的人群；并提出实用性且个体化的胰岛素剂量设定与调整方案，新增补充大剂量、校正大剂量和碳水化合物计数的计算。推荐T1DM患者应学会并使用碳水计数法，可以帮助灵活调整餐时胰岛素剂量，以减少餐后血糖波动。
02
非胰岛素类辅助药物
部分非胰岛素类药物可辅助降血糖，在一定程度上拮抗长期胰岛素治疗的副作用，如低血糖、体重增加、胰岛素抵抗、心血管风险增加等，有些药物甚至可能具有心血管和肾脏获益，如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
达格列净和索格列净已在欧盟获批治疗体重指数（BMI）≥27 kg/m2且胰岛素控制不佳的T1DM，目前我国尚无SGLT2i获批用于T1DM。若遇特殊情况，对胰岛素控制不佳的肥胖T1DM患者，经知情同意可考虑采用达格列净或索格列净，或酌情加用GLP-1RA等。需要注意的是，非胰岛素类辅助药物治疗T1DM的证据有限，且在儿童青少年患者中使用尚有年龄限制。
03
新技术——
胰岛细胞移植和免疫治疗
获取异种胰岛和干细胞来源的胰岛细胞，旨在克服供体胰腺短缺问题。猪胰岛与人类胰岛在生理上保持着相似的血糖浓度，是可移植胰岛的异种来源。已有尝试基因编辑方法，降低猪胰岛的免疫原性和逆转录病毒感染力，提升猪胰岛细胞的功效和安全性[20]。新近有研究人多能干细胞分化的胰岛细胞进行移植，在首批受者中，观察到了内源性胰岛素分泌明显恢复，有病例完全停用胰岛素[21]。我国学者在非人灵长类模型上证明了人多能干细胞分化的胰岛细胞治疗糖尿病的安全性和有效性，期望其发展成为治愈T1DM的新方案[22]。
多种免疫细胞参与T1DM的发生发展，CD3单克隆抗体通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而保护胰岛β细胞不受破坏。Teplizumab（CD3单克隆抗体）治疗使高危儿童和成人群体的发病延迟了约3年。在2.5年的中位随访中，Teplizumab组有50%的受试者确诊为T1DM，而安慰剂组的确诊人数达78%[23]。2022年11月，Teplizumab已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于延缓或预防成人及年龄≥8岁人群的临床T1DM，成为全球首款改变T1DM疾病进程的疗法。
八
急慢性并发症
01
急性并发症
低血糖分为3级：1级低血糖：血糖
在高血糖危象方面应注意，随着近年来不同治疗作用的新型药物在临床使用，其中部分影响糖代谢的药物可诱发酮症酸中毒，包括治疗肿瘤疾病药物（如免疫检查点抑制剂）、部分抗精神病药物、SGLT2i等[24]。新版指南还新增正常血糖酮症酸中毒（Euglycaemic Ketoacidosis，euKA）的概念、诊断标准和预防措施。
02
慢性并发症
新版指南更新慢性并发症的筛查时间，尤其是儿童青少年患者。指南推荐病程3~5年的儿童T1DM患者，在年龄10岁或青春期开始后（以较早者为准）进行微血管并发症的初次筛查；成人T1DM患者在病程5年时（仅糖尿病视网膜病变建议在病程5年内），进行微血管并发症的初次筛查。良好控制血糖、血压、血脂及改善微循环是控制T1DM慢性并发症的主要有效措施。
九
T1DM的伴发疾病
T1DM易与其他自身免疫性疾病合并存在，其中最常见的是自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）和乳糜泻（coeliac disease）。T1DM中甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率为16.3%~24.9%，甲状腺功能异常发生率为9.5%[25-27]。T1DM确诊后，推荐进行TPOAb和甲状腺功能检测，以筛查AITD。如检测正常，可每隔1~2年重复检测上述指标。
结语
规范我国T1DM诊断、治疗和综合管理，可有助于提高T1DM及其血糖、并发症的控制与预防水平，改善患者生活质量，促进健康中国建设。T1DM预防是值得开拓的新领域，CD3单抗的临床应用批准可能预示着药物治疗新时代的开启，免疫治疗、干细胞治疗等均具有良好的治疗前景。如何将综合管理的效应发挥至最大，真正实现T1DM患者的终生管理，是我们需要继续探寻和实践的方向。
参考文献
（上下滑动可查看）
1. Yang Z, Wang K, Li T, et al. Childhood diabetes in China. Enormous variation by place and ethnic group. Diabetes Care. 1998; 21(4): 525-529.
2. Weng J, Zhou Z, Guo L, et al. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010-13: population based study. BMJ. 2018; 360: j5295.
3. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 国家代谢性疾病临床医学研究中心. 成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识(2021版). 中华医学杂志. 2021; 101(38): 3077-3091.
4. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 国家代谢性疾病临床医学研究中心. 糖尿病分型诊断中国专家共识. 中华糖尿病杂志., 2022; 14(2): 120-139.
5. Battaglia M, Ahmed S, Anderson MS, et al. Introducing the Endotype Concept to Address the Challenge of Disease Heterogeneity in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2020; 43(1): 5-12.
6. Leslie RD, Evans-Molina C, Freund-Brown J, et al. Adult-Onset Type 1 Diabetes: Current Understanding and Challenges. Diabetes Care. 2021; 44(11): 2449-2456.
7. Yoneda S, Imagawa A, Hosokawa Y, et al. T-Lymphocyte Infiltration to Islets in the Pancreas of a Patient Who Developed Type 1 Diabetes After Administration of Immune Checkpoint Inhibitors. Diabetes Care. 2019; 42(7): e116-e118.
8. Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, et al. Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A, and glucokinase: results from the SEARCH for Diabetes in Youth. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(10): 4055-4062.
9. Johansson BB, Irgens HU, Molnes J, et al. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia. 2017; 60(4): 625-635.
10. Li M, Wang S, Xu K, et al. High Prevalence of a Monogenic Cause in Han Chinese Diagnosed With Type 1 Diabetes, Partly Driven by Nonsyndromic Recessive WFS1 Mutations. Diabetes. 2020; 69(1): 121-126.
11. Davis J, Fischl AH, Beck J, et al. 2022 National Standards for Diabetes Self-Management Education and Support. Diabetes Care. 2022; 45(2): 484-494.
12. Scott SN, Cocks M, Andrews RC, et al. High-Intensity Interval Training Improves Aerobic Capacity Without a Detrimental Decline in Blood Glucose in People With Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104(2): 604-612.
13. Garey CJ, Clements MA, McAuliffe-Fogarty AH, et al. The association between depression symptom endorsement and glycemic outcomes in adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2022; 23(2): 248-257.
14. 中华医学会糖尿病学分会. 中国血糖监测临床应用指南(2021年版). 中华糖尿病杂志. 2021; 13(10): 936-948.
15. Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019; 42(8): 1593-1603.
16. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S, et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329(14): 977-986.
17. Boughton CK, Hovorka R. The artificial pancreas. Curr Opin Organ Transplant. 2020; 25(4): 336-342.
18. Wu Z, Yardley JE, Messier V, et al. Comparison of Nocturnal Glucose After Exercise Among Dual-Hormone, Single-Hormone Algorithm-Assisted Insulin Delivery System and Usual Care in Adults and Adolescents Living with Type 1 Diabetes: A Pooled Analysis. Diabetes Technol Ther. 2022; 24(10): 754-762.
19. Perkins BA, Sherr JL, Mathieu C. Type 1 diabetes glycemic management: Insulin therapy, glucose monitoring, and automation. Science. 2021; 373(6554): 522-527.
20. Niu D, Wei HJ, Lin L, et al. Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9. Science. 2017; 357(6357): 1303-1307.
21. Ramzy A, Thompson DM, Ward-Hartstonge KA, et al. Implanted pluripotent stem-cell-derived pancreatic endoderm cells secrete glucose-responsive C-peptide in patients with type 1 diabetes. Cell Stem Cell. 2021; 28(12): 2047-2061 e2045.
22. Du Y, Liang Z, Wang S, et al. Human pluripotent stem-cell-derived islets ameliorate diabetes in non-human primates. Nat Med. 2022; 28(2): 272-282.
23. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med. 2021; 13(583): eabc8980.
24. Dhatariya KK, Glaser NS, Codner E, et al. Diabetic ketoacidosis. Nat Rev Dis Primers. 2020; 6(1): 40.
25. Jin P, Huang G, Lin J, et al. High titre of antiglutamic acid decarboxylase autoantibody is a strong predictor of the development of thyroid autoimmunity in patients with type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 74(5): 587-592.
26. 谢志国, 邬婷, 李霞, 等. 新诊断1型糖尿病患者器官特异性自身抗体研究. 中华糖尿病杂志. 2019; 11(7): 477-481.
27. Xiang Y, Huang G, Zhu Y, et al. Identification of autoimmune type 1 diabetes and multiple organ-specific autoantibodies in adult-onset non-insulin-requiring diabetes in China: A population-based multicentre nationwide survey. Diabetes Obes Metab. 2019; 21(4): 893-902.
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台和作者观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。