一周CNS：乳腺癌单细胞病理图谱、水稻基因表达选择强度…干货不少
Cell是双周刊，所以这一周的CNS只剩下了NS，不过这周的干货依然很有意义。
Nature
1、The strength and pattern of natural selection on gene expression inrice
水稻基因表达的自然选择强度和模式
基因表达水平支撑着生物体的表型，但作用于基因表达的选择的性质及其在适应性进化中的作用仍然未知。在这里，我们分析了水稻(Oryza sativa)的基因表达，并使用表型选择分析来估计15000多个转录本的选择类型和强度。在湿水稻条件下(标准化选择差异中值接近于零)，大多数转录本的变异表现为(接近)中性或在非常弱的稳定选择下(标准化选择差异中值接近于零)，但在干旱条件下，变异更强。总的来说，相对于拮抗性多效性转录本(0.04%)，更多的转录本是条件中立的(2.83%)，而表达水平较低、随机噪声较低、可塑性较高的转录本则受到更强的选择。选择强度与顺式调控水平和网络连通性呈弱负相关。我们的多元分析表明，选择作用于光合作用基因的表达，但在干旱条件下，选择的有效性受到基因的限制。该基因编码了一种MADS-box转录因子，是一种已知的早花调控因子，这标志着该基因是一种干旱逃逸基因。这种评估选择强度的能力，能够让我们更了解选择如何影响核心基因行为。
2、Hydrogen peroxide sensor HPCA1 is an LRR receptor kinase inArabidopsis
过氧化氢传感器HPCA1是拟南芥LRR受体激酶
过氧化氢(H2O2)是单细胞和多细胞生物中主要的活性氧物质，在外界压力和内部环境的作用下产生于细胞外。H2O2通过水通道蛋白膜蛋白进入细胞，共价修饰胞质蛋白以调节信号和细胞过程。然而，用于检测H2O2的传感器是否也存在于细胞表面仍然未知。在植物细胞中，H2O2触发Ca2+离子的流入，这被认为参与了H2O2的感应和信号传递。这里,通过使用基于Ca2+的遗传屏幕成像,我们孤立hydrogen-peroxide-induced Ca2+增加(hpca)在拟南芥突变体,和确定HPCA1 leucine-rich-repeat受体激酶属于先前无特征的亚科有两个额外的双半胱氨酸残基的细胞外的领域。HPCA1定位于质膜，通过胞外半胱氨酸残基的共价修饰被H2O2激活，从而导致HPCA1的自磷酸化。HPCA1介导H2O2诱导的保卫细胞Ca2+通道的激活，是气孔关闭所必需的。我们的发现有助于识别细胞外H2O2的感知是如何与植物对各种外部压力和内部环境的反应相结合的，并对设计适应性增强的作物具有意义。
3、MAFG-driven astrocytes promote CNS inflammation
MAFG驱动的星形胶质细胞促进中枢神经系统炎症
多发性硬化是一种慢性炎症性中枢神经系统疾病。星形胶质细胞参与多发性硬化的发病机制，但对星形胶质细胞的异质性及其调控机制却知之甚少。在这里，我们通过单细胞测序结合特异性RNA Ribotag RNA分析, transposase-accessible染色质测序(ATAC-seq)，染色质免疫沉淀反应与测序(ChIP-seq)，全基因组DNA甲基化分析和体内CRISPR-Cas9-based遗传改变等技术，报告分析了星形胶质细胞在多发性硬化及其实验性自身免疫性脑脊髓炎临床前模型中的表现。我们确定了星形胶质细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎和多发性硬化症的特点是NRF2 表达减少，MAFG表达的增加，进而与MAT2α联合促进DNA甲基化和抑制抗氧化和抗炎转录过程。在星形胶质细胞集落刺激因子(gm - csf)信号驱动的表达MAFG、MAT2α和炎性转录模块，导致中枢神经系统出现实验性自身免疫性脑脊髓炎或多发性硬化症的病理变化。最后，该项研究结果确定了多发性硬化症的潜在治疗靶点。
4、TLR9 and beclin 1 crosstalk regulates muscle AMPK activation inexercise
TLR9和beclin 1互作在运动中调节肌肉AMPK的激活
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在骨骼肌中的激活与运动引起的全身代谢反应相协调。自噬是一种维持细胞内环境稳定的溶酶体降解途径，在运动过程中其表达上调，骨骼肌中AMPK激活需要核心自噬蛋白beclin 1。研究描述了先天免疫传感分子toll样受体9 (TLR9)及其与beclin 1的相互作用在运动诱导骨骼肌AMPK活化中的作用。缺乏TLR9的小鼠在运动诱导的AMPK激活和骨骼肌中GLUT4葡萄糖转运蛋白的质膜定位方面均存在缺陷，但自噬方面不存在缺陷。TLR9与beclin 1结合，这种相互作用通过能量胁迫(葡萄糖饥饿和耐力运动)增加，而通过阻止BCL2 - beclin 1结合中断的BCL2突变减少。TLR9在运动过程中调节含有beclin 1和uvragin骨骼肌的内溶酶体磷脂酰肌醇3-激酶复合物(PI3KC3-C2)的组装，敲除beclin 1或UVRAG可抑制葡萄糖饥饿诱导的细胞AMPK活化。此外，TLR9在体外收缩诱导的AMPK激活、葡萄糖摄取和beclin 1-UVRAG复合物组装中以肌肉自主的方式发挥作用。这些发现揭示了toll样受体在运动过程中激活骨骼肌AMPK和葡萄糖代谢中的作用，以及这种先天免疫传感器和自噬蛋白之间意想不到的相互作用。
5、The single-cell pathology landscape of breast cancer
乳腺癌的单细胞病理学
单细胞分析已经揭示了人类肿瘤之间和内部的广泛异质性，但复杂的单细胞表型及其空间背景目前没有反映在作为许多临床决策基础的组织学分层中。在这里，我们使用成像质细胞术同时量化35个生物标志物，得到了来自352名乳腺癌患者肿瘤组织的720张高维病理图像，其中有281名患者的长期生存数据。通过空间解析，单细胞分析确定了肿瘤和基质单细胞的表型、组织及其异质性，并使乳腺癌组织的细胞结构在细胞组成和组织结构的基础上得到表征。我们的分析揭示了肿瘤微环境的多细胞特征和与不同临床结果相关的乳腺癌新亚型。因此，通过空间解析，单细胞分析可以以疾病相关的方式描述瘤内表型异质性，并有可能为患者提供特异性诊断。
Science
1、 CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer
crispr -工程T细胞在难治性癌症患者中的应用
CRISPR-Cas9基因编辑为增强人类T细胞的天然抗癌能力提供了强有力的工具。gaiy报道了一项首次在人体内进行的一期临床试验，以测试多重CRISPR-Cas9编辑技术在3例难治性癌症患者体内改造T细胞的安全性和可行性。删除两个基因编码的TCRα(TRAC)和TCRβ(TRBC)后,能够令T细胞减少TCR错配,提高合成的表达,癌症特异性细胞转基因(NY-ESO-1)。去除编码程序性细胞死亡蛋白1的第三个基因(PD-1;PDCD1)，用以提高抗肿瘤免疫。将工程T细胞过继移植到患者体内，在所有三个基因组位点都进行了编辑，从而实现了持久的移植。虽然发现了染色体易位，但频率随时间下降。经过修饰的T细胞持续存活了9个月，说明在这些条件下，免疫原性是最小的，证明了CRISPR基因编辑用于癌症免疫治疗的可行性。
2、Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolicphenotype in mice
妊娠期母体肠道菌群对小鼠子代代谢表型的影响
抗生素和饮食习惯会影响肠道微生物群落，从而影响疾病的易感性。虽然微生物群对出生后环境的影响已经有了很好的研究，但是关于胚胎阶段肠道微生物群的影响却知之甚少。在这里，我们展示了母鼠体内的微生物群塑造了老鼠后代的代谢系统。在妊娠期间，母体微生物群产生的短链脂肪酸通过胚胎GPR41和GPR43来指示神经、肠道和胰腺细胞的分化。这一发育过程有助于维持出生后的能量平衡，证据是来自无菌母亲的后代非常容易患代谢综合症，即使是在传统条件下饲养的后代。因此，研究结果详细阐述了母体肠道环境与代谢综合征的发育起源之间的联系。
3、Pectin homogalacturonan nanofilament expansion drives morphogenesisin plant epidermal cells
果胶同质半乳糖纳米丝的扩张促进植物表皮细胞的形态发生
植物细胞扩张和获得形状的过程对研究人员提出了挑战。目前的模型认为这些过程是由作用于细胞壁的膨压驱动的。利用纳米成像技术，我们发现细胞壁中含有具有固有膨胀能力的果胶纳米细丝。此外，我们使用包含这种结构的生长模型来表明，在没有涡轮驱动生长的情况下，通过化学诱导的局部和极化的果胶纳米长丝的膨胀可以产生复杂的植物细胞形状。因此，植物细胞壁，在细胞本身之外，是塑造植物细胞的积极参与者。在包括动物界在内的其它界中，细胞外基质的功能同样可以指导细胞的形状。
4、 Structure of the secretory immunoglobulin A core
分泌性免疫球蛋白A的核心结构
分泌性免疫球蛋白A (sIgA)是免疫系统抵抗粘膜病原体的第一道防线。IgAs通过聚合免疫球蛋白受体(pIgR)作为二聚体和高阶聚合物在上皮细胞间运输。到达管腔侧后，sIgAs介导宿主保护和病原体中和。近年来，IgA作为一种新型的治疗性抗体受到越来越多的关注。然而，尽管进行了广泛的研究，sIgA结构仍然难以捉摸。在此，我们确定了由连接链(JC)连接的二聚体、四聚体和五聚体IgA-Fc的原子分辨率结构，并与pIgR的分泌组分形成络合物。我们提出一种机制，其中JC模板IgA寡聚和给予不对称的pIgR结合和胞吞。这一框架将指导未来以iga为基础的治疗方法的设计。
以上就是这周的CNS快报，看到感兴趣的就下下来看看吧。