2022 ASH｜傅琤琤教授：达雷妥尤单抗为基础的联合方案可以改善1q21＋高危
美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。本次ASH年会中多项关于达雷妥尤单抗（D/DARA）联合方案应用于1q21+多发性骨髓瘤（MM）治疗的最新进展公布，医脉通抢先整理了相关研究亮点，并特邀苏州大学附属第一医院傅琤琤教授进行精彩解读，以飨读者！
【Poster 4518】中国新诊断MM（NDMM）患者回顾性研究：1q21 gain/amp是NDMM患者独立不良预后因素
本研究回顾分析了2018年9月1日至2021年8月31日苏州大学附属第一医院248例NDMM患者，接受VRd联合ASCT或VRd方案治疗8个周期。重点研究1q21+的临床特点、治疗缓解情况和预后意义。
研究结果显示，1q21+患者终末期器官损伤更多，肿瘤负担更高，更容易合并13q14-、t（4;14）、1p32-等细胞遗传学异常。多因素分析显示，1q21 gain/amp是NDMM患者独立的不良预后因素（无进展生存期[PFS]：HR=2.358，95%CI 1.286-4.324，P=0.006；总生存[OS]：HR=2.598，95%CI 1.050-6.425，P=0.039），1q21+亚组预后较差（PFS：P=0.0133，OS：P=0.0293）（图1a），mSMART 3.0分期中双打击组和三打击组预后最差（PFS、OS：P＜0.0001）（图1b）。1q21 amp拷贝数＞4的患者PFS较1q21 gain拷贝数为3的患者PFS更短（24个月vs未达到，P=0.0403），但两者OS无显著性差异（图1c）。1q21+比例对预后无影响，而当异常克隆比例差异＞30%时，1q21在CytoScan定义的主克隆中而非亚克隆中，是影响预后的不利因素（PFS：P=0.0172；OS：P=0.1260）（图1d）。
图1. a. 有1q21+及 无1q21+患者PFS和OS比较；b. mSMART3.0分期中双打击组和三打击组PFS和OS比较；c. 不同1q21+拷贝数患者PFS和OS比较；d. CytoScan定义的1q21+主克隆和亚克隆患者PFS和OS比较
此外，ASCT在1q21 gain/amp患者的预后生存中起着重要作用（P＜0.05）。针对VRd联合或不联合ASCT患者的研究结果表明，1q21+患者在VRd方案中预后较差，但ASCT可显著克服不良效应。
1q21+是NDMM患者预后不良的独立高危细胞遗传学因素。该研究同时将FISH、CytoScan等技术与1q21+、17p-、1p32-、t（4;14）、t（14;16）等相关异常综合判断，可以更准确地分析遗传学异常的临床特征、评价疗效及预后，以更早地发现预后不良的患者，增加未来向基于风险分层的治疗策略迈进的可能性。
*V：硼替佐米；R：来那度胺；d：地塞米松
【Poster 3238】GRIFFIN研究临床相关亚组最终分析：D-RVd为适合移植的高危NDMM患者带来更高比例MRD阴性以及PFS获益
GRIFFIN研究共纳入207例适合移植NDMM患者，随机1：1分配至D-RVd组（n=104）和RVd组（n=103），所有患者均接受4个周期（21天/周期）D-RVd或RVd诱导治疗、ASCT、2个周期D-RVd或RVd巩固治疗，以及24个周期（28天/周期）R±DARA维持治疗。
亚组分析结果显示，在疗效可评估患者中，维持治疗结束时，与≥65岁、高危细胞遗传学（具有≥1种下列高危细胞遗传学异常[HRCA]：del17p、t[4;14]、t[14;16]）、1q?gain/amp合并1 HRCA、≥2 HRCA亚组中接受RVd的患者相比，接受D-RVd治疗患者严格意义的完全缓解（sCR）率更高，在ISS III期、修订的HRCA（具有≥1种下列HRCA：del17p、t[4;14]、t[14;16]、t[14;20]或1q?gain/amp）组中sCR率相似；在所有亚组中，D-RVd组微小残留病（MRD）阴性率均高于RVd组（图2）。中位随访49.6个月时（最终分析），除≥2 HRCA亚组外，D-RVd组各亚组患者中位PFS率均高于RVd组（图3）。
图2. GRIFFIN研究各亚组MRD阴性率森林图
图3. GRIFFIN研究各亚组中位PFS森林图
GRIFFIN研究临床相关亚组最终分析结果显示，D-RVd诱导/巩固联合ASCT和R+DARA维持治疗提高了所有亚组人群的MRD阴性率，以及PFS率（除超高危[≥2 HRCA]亚组外）。该研究结果支持DARA用于适合移植NDMM临床和细胞遗传学高危亚组。
*D/DARA：达雷妥尤单抗；R：来那度胺；V：硼替佐米；d：地塞米松
【Poster 3220】梅奥诊所回顾性分析：基于DARA方案治疗1q21+复发难治性多发性骨髓瘤患者（RRMM）具有良好的疗效
本项回顾性研究纳入2015年1月至2019年4月在梅奥诊所综合癌症中心的3个中心，232例1-3线治疗后接受DARA为基础方案治疗（DARA单药、DRd、DPd或DBd）且进行FISH检测的RRMM患者纳入分析，其中57例患者为1q21+（4例1q21 amp，53例1q21 gain）。此研究旨在评估基于DARA治疗方案在1q21+RRMM患者中的疗效，并比较基于DARA治疗方案在1q21+RRMM，以及细胞遗传学高危（HRCyto）和细胞遗传学标危（SRCyto）患者中的差异。
中位随访35.7个月，基于DARA方案治疗的1q21+患者的中位PFS为24.6个月。采用基于DARA方案治疗的1q+患者的总缓解率（ORR）为57.9%。1q21+患者中，使用不同治疗方案的患者PFS（P=0.956）和ORR（P=0.776）无差异。1q21+患者与无1q21+患者之间PFS无差异，分别为24.5个月和23.5个月（P=0.392）；使用基于DARA方案治疗的1q21+患者与无1q21+患者的ORR也无差异（P=0.09）。伴HRCyto但无1q21＋的患者与同时伴HRCyto和1q21+的患者PFS（P=0.507）和ORR（P=0.127）无差异。1q21+患者与伴SRCyto患者相比，PFS（P=0.64）和ORR（P=0.075）亦无差异。
由此可见，RRMM中，Dara方案治疗1q21＋患者的预后和缓解情况与伴SRCyto或其他HRCyto的患者相似。无论1q21+状态如何，PFS和ORR无显著差异表明：DARA为基础的方案可以克服与1q21+相关的不良预后。为进一步探讨1q21+作为MM的治疗和预后生物标志物的重要性，后续需汇总和分析来自大型随机前瞻性3期试验的现有数据，以评估抗CD38单克隆抗体在1q21＋患者中的作用。
* D/DARA：达雷妥尤单抗；B：硼替佐米；R：来那度胺；P：泊马度胺
专家点评
MM作为一种伴有单克隆浆细胞增殖的血液恶性肿瘤，具有复杂的遗传学和预后异质性，涉及多种原发性遗传学异常，包括t（4;14）、t（11;14）、t（14,16）和双倍体核型，以及继发性遗传学异常，包括染色体拷贝数异常（1q21+、1p-、13q-、17p-等）和MYC等继发性易位。其中1q21+是最常见的继发性遗传学异常事件，约30%~40%的NDMM患者伴有此异常，这一比例在中国人群中尤其高，约50%。通过我院进行的这项回顾性研究确定了1q21+是NDMM患者预后不良的独立细胞遗传学高危因素，1q21+严重影响MM患者预后。因此为改善因1q21+导致的不良预后，更具针对性的研究也在陆续开展中。
今年ASH年会上公布了多项相关研究，对伴1q21+的NDMM和RRMM患者的治疗具有指导价值。GRIFFIN研究临床相关亚组最终分析结果显示，D-RVd诱导/巩固联合ASCT和R+DARA维持治疗提高了包括1q21+组在内的所有高危亚组NDMM人群的MRD阴性率，以及PFS率。此外，我院本项回顾性研究同时表明，ASCT在1q21 gain/amp患者的预后生存中起着重要作用，这或可指导临床医生向新药联合ASCT的方向进行进一步探索。同时，基于梅奥的回顾性研究进一步证实了DARA治疗方案用于RRMM患者，例如DARA单药、DRd、DPd和DBd联合方案或可克服由1q21+带来的不良预后，可为伴有1q21+RRMM带来与无1q21+相似的PFS和ORR。以上数据更加明确了DARA可以为1q21+患者带来更好的生存预后，期待未来能有更多关于DARA为基础的方案在1q21+MM患者的数据产出。
傅琤琤 教授
苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师
副教授，博士生导师
中华医学会血液分会浆细胞学组副组长
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
女医师协会靶向治疗专委会委员
女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长
江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长
中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员亚太骨髓瘤网成员
国际骨髓瘤协会成员
作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等
EM-118810 Approved Data: 2022-12-8
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编辑：Hui-Y
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