【国产新冠特效药】真实生物阿兹夫定即将上市
据报道，真实生物阿兹夫定或将近期上市，有望成为国内第一家自主研发的新冠口服药，相关产业链将受益。
驱动事件
今日蒋建东院士在中国医药发展大会发言核心信息汇总：
1、进度：目前“阿兹夫定”特效药现在已报药审中心（CDE）；并希望它“阿兹夫定”尽快成为中国科学抗疫的新药。
2、临床药效：口服用药3-4天核酸转阴，平均用药时间6-7天，平均9天出院。阿兹夫定5mg口服比瑞德西韦100mg静脉注射效果还要好。重症治疗效果更好。多日用其他药物无效的病人同样有效。
3、药理特点：只在胸腺磷酸化抗病毒，保护了免疫系统，从化学治疗转化到免疫治疗，标本兼治，防控结合；
4、治疗、防控兼顾：新冠特效药“阿兹夫定”已在高危人群场所“医院、飞机场、高铁站”等一线投入使用，并用于保护！
5、抗冠全景：A+B（阿兹夫定+可利霉素），目前已经批准上市了，原来是抗衣原体和支原体，后来发现可以抗新冠。目前正在美国做三期临床，还差26个病人。这个药物主要是广谱抗继发感染，抗病毒机制和阿兹夫定不一样，未来可能会和做联用，双保险，已经提交给卫生部和科技部了。
（综合意味着市场空间比预期扩大N倍！）
阿兹夫定治疗新冠攻关组：
由真实生物主持，中国医学科学院负责药理、药效和药代研究，其中，中国医学科学院院长王辰院士负责临床研究，北京地坛医院、武汉中南医院等10多家医院参与其中。
阿兹夫定有特批用药么？
① 外交部批了8,000人的用药给各个大使馆；
② 北京冬奥会做闭环管理时给志愿者批了很多用药；
③ 香港暴发疫情时给新华社相关人员批了一部分，目前还会给驻港部队战士，这个有上万份，后续量会非常大；中缅边境投入5000份。
关键细节对比
以下是蒋建东院士两次公开演讲的说辞，4月16日（今天）和一个月之前3月17日的ppt，只改了两个地方：
1.第4点“揭盲中”改为“报批”
2.“预期：有希望的抗新冠化药”改为“预期：一个有效和新机理的抗新冠化药”，有希望改成了有效
另外，蒋院士明确提出可以“预防”，这是最大的突破，这些细节可以细品。
不出意外获批时间将在本月底之前获批，目前是河南省费副省长直接和工信部对接，初步采购量会超出所有人预期。
历史过往说明
阿兹夫定是由河南真实生物自主研发的国产1.1类新药，发明人是河南师范大学校长常俊标教授：其抗艾滋适应症已于去年7月在国内获批上市，是当前疗效最显著的抗艾滋药物；其抗新冠适应症目前已在全球多地（俄罗斯、巴西、中国等）开展临床III期试验。截止目前已全部结束。
1、从研发进度来看，处于临床III期，临床数据有望近期披露。国内目前尚无自主研发的新冠口服药上市，阿兹夫定研发进度情况虽相较之前预期有所延后，但仍是国内进度居前新冠口服药。
公司在2020年新冠疫情爆发初期就开展了阿兹夫定治疗COVID-19的相关探索，其2020年3月披露的初步临床试验结果显示，10位患者4天内第一次核酸转阴率达90%，效果优秀。其2021年12月披露的一项随机单臂试验中，31名患者使用阿兹夫定后在3.29~2.22天内全部实现病毒核酸检测转阴、在9.00~4.93天内全部出院。
目前，阿兹夫定的最新试验数据尚未披露，据报道，其用于轻症新冠感染者的巴西III期临床试验已于2021年7月完成，用于治疗中、重度新冠感染者的巴西III期临床试验正在进行中；国内方面，根据中国临床试验注册中心数据显示，2021年11月，郑州大学第一附属医院已注册了阿兹夫定开展针对Delta变异株的III期临床试验。
此前从科技部获悉，阿兹夫定力争在2021年12月申请国内附条件批准上市，目前看进度有所延后，但仍是国内研发进度居前的新冠口服药。国内目前尚无自主研发的新冠口服药上市，除阿兹夫定外，进度最快的为君实生物VV116，目前正在进行国际多中心II/III期临床试验，已在乌兹别克斯坦获批紧急使用授权。此外，辉瑞新冠口服药Paxlovid已于2022年2月12日在国内获批附条件上市。
2、从技术路线来看，阿兹夫定属于核苷类路线，与已在英美获批的默沙东molnupiravir属于同一技术路径。
阿兹夫定属于脱氧胞苷类似物，是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，作用机制主要是诱导病毒RNA复制过程中产生变异。
目前全球主流的两款新冠口服药为默沙东molnupiravir和辉瑞Paxlovid，默沙东药使用的技术路线为核糖核苷类似物，辉瑞药使用的技术路线为3CL蛋白酶抑制剂。相比较而言，辉瑞药的保护效力大于默沙东药，双方的临床III期试验数据结果的保护效力为89%（辉瑞）VS30%（默沙东）。由于默沙东药保护效力不理想，如欧盟等提出很可能会拒绝其紧急使用授权申请。考虑到阿兹夫定技术路线与默沙东药相同，后续有临床实验数据不及预期可能性。
阿兹夫定与Paxlovid的比较
很多人总是认为外国的月亮圆，对阿兹夫定的疗效存在怀疑，对阿兹夫定的市场空间不自觉地按照辉瑞1.2亿人份来作参考。
阿兹夫定的机理，蒋建东院士在视频里解释得很清楚，阿兹夫定的关键机理在于通过其集中在胸腺的抗 SARS-CoV-2 活性，以及增强免疫力来治愈COVID-19，所以，尽管对比半数有效浓度（阿兹夫定4.31uM，瑞德西韦0.3-0.59uM，Paxlovid 0.019uM），阿兹夫定不及Paxlovid，但阿兹夫定最终用量仅需每天5mg，而Paxlovid每天需要600mg，这也说明了阿兹夫定的功效卓著，用很小的量就可以起到抑制病毒复制的效果。
顺便提一下，Paxlovid第一次的临床试验是失败的，后来调整了临床方案才得以获批，Paxlovid也并没有想像的那么优秀。
阿兹夫定尽管目前尚未获批，但蒋建东院士其实也在视频中提到了，他掌握的部分数据显示比较乐观，加之外交部、香港、中缅边境的实际使用反馈，逻辑上推断，阿兹夫定应该是有效果的，至于效果有多好，静待揭盲。
关于巴西的临床试验
首先要了解一个常识，巴西、南非、中国、美国这些都是ICH成员，做的临床试验是互认的，美国FDA也是认可的，而像君实生物的乌兹别克斯坦的EUA对其它国家或地区来说就不认可，因为它不是ICH成员。
其次，巴西做临床试验，如果出现有人死亡，独立数据委员会是要看底牌的，如果与用药相关，那马上就叫停，从临床伦理上不可能看到了药物致死还让你继续做试验。现在巴西ANVISA批准他们揭盲，而且是提前揭盲，懂的人实际上很清楚，一是说明死亡在对照组，二是巴西也迫不及待，不要让对照组死那么多人了，抓紧揭盲让药物上市。
再次，中国药监的官员们比我们更懂，他们与阿兹夫定这么多前期的沟通，对这些情况了解得一清二楚，为什么要给阿兹夫定一路绿灯，当然是有初步的判断啊，如果治疗组死人，他们还会在等你这个揭盲结果吗？现在国内需求这么迫切还在等揭盲，无非是要用数据说话，经得起历史与科学的检验。如果初步判断不行的，怎么可能把精力放在你这里。
关于肝毒性这一点可以毫无疑问地说，阿兹夫定的肝毒性一定好一Paxlovid，为什么呢，因为艾滋用药是一辈子的，它已经获批上市，在安全性上绝对是已经获得认可的。
阿兹夫定的意义与市场空间
阿兹夫定对于中国来说，是打开国门的一个重要抓手，或者说重要支点。如果不理解这一点，就无法把握整个疫情股的后续演绎趋势。
最近香港、深圳、上海的疫情，大家都有真切的感受，有些人只看到经济受影响，在质疑为什么不放开、不躺平，根本原因就在于，一旦放开，这种高度传染性的疾病会引发恐慌、造成医疗资源挤兑，影响的是社会安定！孰轻孰重，一目了然。当然，行政手段抗疫绝非长久之计，一定会转向医学手段，现在的做法只是为了争取时间。
一方面，药监局的审批原则是要经得起科学与历史的检验，必须要有真切疗效的特效药才会批，另一方面，已经是服务到家，一路绿灯，能简化的简化，能提前办的手续提前办结。为什么要给你一路绿灯？就是因为急迫需要啊！不是引入了Paxlovid吗？那个只是应急，供应不可控，价格还贵，而阿兹夫定自主可控，价格便宜。
Paxlovid上游工艺比较复杂，产能受限，成本也贵，价格高昂，500-800美金，所以给的指引是今年1.2亿人份，明年2.3亿人份。
阿兹夫定的用量、定价、原料药、采购量：
(1) 每天5mg，7天一个疗程35mg，一瓶药35片，目前定价900元。放量后肯定会降价，真实生物做好了砍价一半的准备，即450元/疗程。甚至更低300元/疗程。医保也负担的起。成本预计在150元人民币以内。最关键的是，如果它作为我们放开的支点，其需求量绝对不是按现有多少病人来计算的，是按照我们的人口基数14亿乘以潜在感染率来准备的，这还没考虑巴西、南美的4亿人口，以及非洲、一带一路国家的至少10亿人口，考虑各级政府首次储备，对及参考达菲的。历史数据，粗略来估算，今年至少10亿人份，明后年3-5亿左右。每1亿人份需要3.5吨（每人份35mg）。阿兹夫定标准疗程是14天，即70毫克，我们按实际7天，35毫克每人份计算，10亿人份即35吨。
（2）阿兹夫定原料药目前是150万元/公斤，专家表示未来期望降到40万元/公斤，我认为初期应该会在100万元/公斤左右，以后会逐步下降。如此，35吨即350亿市场空间，按40-50%净利润率即140-175亿净利润。
关于上百公斤的原料药储备
已经有上百公斤的原料药的储备，这是工信部对他们提的要求，要求做好T+1、T+2、T+3上市后每天的产能情况。这是什么意思呢，就是工信部要求他们，先做好备货，等药监局一批准，你第二天、第三天马上能发货，就是很急迫.
原料药的净利润率能有40-50%
要清楚一点，无论是奥翔还是拓新，它是从头做到尾，14个步骤，而不是像辉瑞供应链，你做一个卡龙，我做54-9，都只是其中1，2个环节。其次，这是国产创新药之光，而且用量少，价格便宜，当下阶段，国家迫切需要，首个国家一类创新药，终端售价可能也就300元每人份。40-50%净利润率，是按照阿兹夫定原料药100元，阿兹夫定制剂300元来拍的，也就是实际生产成本在50元左右。
阿兹夫定的准入壁垒与供应链
相比起Paxlovid，阿兹夫定的工艺相对简单一些，整个反应从双BZ尿苷到主要物料氟糖到原料药，一共14步，不过也有一些比较难和危险的步骤，如叠氮，要用防爆的车间。另外，氟糖等物料的环保约束很大，没有环保批文生产不了，现在要申请环保批文没有一两年下不来。
不过，相比起技术的壁垒，还有一个很重要的因素，就是历史渊源。奥翔药业与阿兹夫定的发明人常俊标关系很好，之前也多次受让过常俊标的专利。拓新药业则在过去阿兹夫定开发艾滋病适应症时给予积极配合。
所以，预计奥翔与拓新作为阿兹夫定中间体、原料药的供应商是比较稳定的。而博腾，据我了解，一是博腾大量的产能在应付辉瑞的需求，二是博腾在真实生物供应链可能属于备胎角色。当然这只是我的逻辑判断，具体谁能进、谁拿到的份额多一些还要观察，毕竟一切都要以阿兹夫定获批为前提。
附录：用量及工艺路线
1、阿兹夫定的用量
每片1毫克，每天5片，标准治疗14天，即每人份需要70毫克。实际用药7天一个疗程，即每人35毫克。
整个工艺路线中，难点一是涉及氟代反应，在卤代反应中，由于氟的活性最强，故氟化反应最为剧烈、反应速率极快以至难以控制，二是环保批文很难拿到，三是工艺路线的收率、产品纯度、品质的稳定性等等.
未来产量规划：
4月7日，新乡市委常委、统战部部长、副市长王占波带领市发改委、科技局、金融局等相关部门负责同志奔赴延津县，对分包重大项目建设情况进行实地调研。
王占波先后到新乡制药股份有限公司和晋开延化有限公司，分别详细了解年产5000吨核苷酸系列原料药及2亿支注射液建设项目和合成氨、尿素及其配套装置建设项目推进情况。新乡制药总投资10亿元核苷酸类药物研制生产基地。
阿兹夫定产业链有哪些相关公司？目前相对实锤的有拓新药业、奥翔药业。
原料药供应商：拓新，奥翔，博腾。拓新参与了前期研发，有历史合作关系，但据说质量一般，可能最终市场份额只是二供。美诺华电话会议称自己口头获通知是二供，但缺乏其他专家的交叉验证。按常规的一二三供的市场份额，应该是奥翔20%、拓新70%、博腾10%。10亿人份350亿元原料药，利润40%-50%，拓新如果70%市场份额对应100亿元左右收入。奥翔药业20%市场份额对应利润35亿元左右收入！
这里面有个重要的信息提示一下：真实生物的“阿兹夫定片”的源料药及中间体是拓新药业专利!注意“阿兹夫定”是源料药及中间体拓新药业专利!“阿兹夫定片”则是成药真实生物专利一字之差!全国唯一，与真实生物高度绑定，其他药厂要生产阿兹夫定源料药和中间体需向拓新药业申请授权，生产“阿兹夫定片”则要向真实生物申请授权及向拓新药业购买源料药及中间体。如果算上专利授权费用，拓新的业绩可能要比实际更高。
公告信息
拓新药业（301089.SZ）：公司主营业务为化学合成、生物发酵核苷（酸）类原料药及医药中间体的研发、生产及销售，2020年核苷（酸）系列营收占比近60%，公司子公司新乡制药是阿兹夫定原料药的生产企业。公司此前在互动平台表示，新乡制药的阿兹夫定新产线正在建设中，需要通过有关部门审核，具体时间尚不确定，但公司会加快推进建设及审核工作，相关主管部门也高度重视，给与了公司重要指导和支持，公司阿兹夫定总产能暂无法对外公告。
奥翔药业（603229.SH）：公司主要从事特色原料药及医药中间体的研发、生产与销售，并向API延伸。公司管理层在去年11月调研中提到，全球在研新冠药物中有4个跟奥翔有关。北京协和药厂是阿兹夫定片的生产厂家。根据奥翔药业招股说明书显示，北京协和药厂是其前五大客户，向其销售CS酸、恩替卡韦等产品，其中，CS酸仅向北京协和药厂销售。CS酸是合成百赛诺的重要中间体，恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，结构上与阿兹夫定类似。
代工企业：真实生物的合作伙伴是协和。协和的代工产能具体不详，上周有说法协和产能充足，不太需要外包，即使外包给别人、别人的份额可能不大，导致华润双鹤股价回调。但如果假设是最低采购3亿人份，合理分析，协和的产能短期内是不足的。假设是华润双鹤作为央企代工，在3亿人份中，假设只获得1亿人份（这个可能是保守的，实际数量可能更高，可以自行计算弹性），终端货值450亿元，代工利润率有投资者乐观地按照10%来拍，我们建议更谨慎，以4%来拍，可以增利18亿元。华润双鹤传统业务净利9亿元，210亿市值20倍有充分的安全边际；若增利18亿元，成为利润体量27亿元的公司，仍给20倍市盈率，目标市值540亿元，还有上升空间。不过上周也有人担心可能给华润紫竹，但紫竹只生产紧急避孕药，华润其他化药全部在双鹤，合理分析如果合作，应该落在双鹤。
流通企业：华润双鹤并不从事医药流通，如果合作，大概率是由港股的华润医药来负责。至于九州通能否参与流通，这一说法的缘起是九州通河南公司与真实生物在河南当地同一园区，但考虑到九州通只是民企，参与可能性估计有限。
国药系：也不排除，国药作为央企，也可能入局，那么港股的国药控股可能也参与一部分流通，国药现代作为国药旗下的化药制造企业可能也获得一部分代工份额。但从目前走势来看，可能性不大、或即使入局也不会获得主要份额。