儿童免疫性血小板减少症的治疗进展

　　

　　儿童免疫性血小板减少症（immune thrombocytopaenia，ITP）属于儿科常见的自限性血液系统疾病，患儿主要表现为出血如皮肤和鼻等，但罕有严重的出血发生；隐匿起病以及血小板膜糖蛋白抗体是影响疾病慢性化的主要因素。然而目前临床对于该疾病的具体致病机制仍未完全明确，且早期症状上不易引起患者的重视，即使在美国每年大约也有2万名儿童或成人被确诊为ITP，并且承担了人均2万美元以上的治疗费用负担。因此选择合适且有效的治疗方案对于临床ITP患者而言至关重要，目前临床首选的一线药物治疗是糖皮质激素和免疫球蛋白，根据患儿临床特点和实验室检查结果为患儿制定不同曾层次的一线治疗方案不仅效果显著，而且还能够避免过度检查和治疗，减少药物不良反应。然而并非所有的ITP患儿均能够对糖皮质激素治疗有效，因此寻求一线药物以外的药物治疗如地塞米松联合细胞因子等方案，也在临床研究中获得证实和推广。为进一步评价儿童免疫性血小板减少症的治疗进展，以及为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。

　　一线药物治疗在儿童免疫性血小板减少症的应用肾上腺糖皮质激素的应用

　　糖皮质激素能减轻巨噬细胞对血小板吞噬作用，改善血管完整性；能减少一种或者多种自身抗体生成。因此能够对机体的T淋巴细胞功能进行调节来改善B淋巴的功能，同时还能够升高白介素10、转化生长因子-β等指标水平，有效促进免疫系统疾病患者Th1/Th2比例恢复正常，并确保Th17趋于正常化，从而有效减轻抗体所介导的血小板破坏。刘新颜等在研究中对初诊原发性ITP患儿分别给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，联合丙种球蛋白（400 mg·kg-1·d-1）和联合丙种球蛋白（1g·kg-1·d-1），结果发现糖皮质激素联合丙种球蛋白有助于提高ITP患儿的治疗效果，但作者并未发现不同剂量丙种球蛋白之间的差异，可能是因为该研究样本量偏少。TIP的发病与患者体内内源性的血小板生成素水平相对较低而影响血小板的生成有关，目前仍无完全根治之法，因此在临床中治疗中主要目标并不是让患者的血小板技术水平达到正常范围，而是让血小板计数达到安全水平。Ito等在研究中证实临床为难治性ITP、难治性血小板减少症患者治疗中联合有免疫抑制功能的环孢素，结果发现有助于提高治疗效果。环孢素能够通过选择性抑制T淋巴细胞的活性和增殖，但对B淋巴细胞的抑制作用不明显，因此该药物在发挥免疫抑制效果的同时不会显著影响机体的一般防御能力。黄小龙在研究中比较了在糖皮质激素治疗基础上，分别给予0.2 g/（kg·d）和1g/kg的人免疫球蛋白联合治疗的效果，结果发现可以显著提高ITP的治疗效果，有效改变Th17和Treg的含量水平，同时还能够促进Th17/Treg细胞的平衡，并且具有满意的安全性，为临床ITP联合用药治疗方案提供了更多的选择。

　　免疫球蛋白

　　丙种球蛋白是分布在人体血液中的免疫球蛋白之一，促使吞噬细胞表面抑制型的 Fc 受体 IIB 表达上调，抑制巨噬细胞的吞噬功能，可以显著降低ITP患者机体内抗血小板抗体的生成，同时还能够竞争性抑制或者阻断自身抗体对血小板的吸附，因此具有较强的免疫效应，故被临床用作人工被动免疫治疗。何卫东等在研究中指出丙种球蛋白具有免疫调节剂免疫替代的双重作用，静脉注射后可快速增加机体内免疫球蛋白，具有抗病毒、预防细菌感染的作用，能够消除ITP感染源；同时作者还发现不同剂量丙种球蛋白联合糖皮质激素在儿童特发性血小板减少性紫癜中的疗效相当，但小剂量可明显减少不良反应的发生率，且减少了治疗的费用。虽然糖皮质激素在ITP的治疗中获得了认可，但长期应用糖皮质激素则会对患者造成不良反应，部分患者还会出现复发或激素依赖，不利于治疗效果的体现。为此张世恒等在研究中提出应用丙种球蛋白，结果发现不仅能够显著提高原发性免疫性血小板减少症患者的治疗效果并改善患者的预后。原因可能与丙种球蛋白和糖皮质激素联合后可以发挥协同作用，不仅提高了调节免疫的功能，而且有效抑制血小板抗体生成。

　　但是单纯丙种球蛋白的治疗效果也受到了质疑。高健等在研究中对儿童免疫性血小板减少症患儿分布给予常规剂量丙种球蛋白治疗和联合特比澳治疗，后者特比澳从哺乳动物卵巢细胞中提取，属于糖基化修饰的糖蛋白分子，其氨基酸序列及构成与天然血小板生成素一致，进入人体后可直接作用于原始造血干细胞，加快干细胞周期并促进血小板生成，因此在治疗 7d、14 d后，联合用药患儿的血小板计数较单一应用丙种球蛋白患儿显著升高；同时作者还发现治疗有效率也由76.19%提高到92.86%，不良反应发生率由14.29%降低为9.52%；因此作者认为特比澳联合常规剂量丙种球蛋白治疗能够促进血小板计数水平恢复，改善患儿出血症状，提高治疗效果和安全性。

　　吉明明等在研究中将重组人血小板生成素、丙种球蛋白、激素进行联合，结果发现上述药物能够互相发挥协同效应，有助于提高治疗效果，能够较快提升血小板水平、降低复发率。患有胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症的儿童面临颅内出血风险增加，可能导致发育障碍，为预防颅内出血，对胎儿血小板有同种抗体的孕妇通常需要进行静脉注射免疫球蛋白治疗以期待降低胎儿或新生儿出血并发症的风险，一项长期神经发育结局的研究[13]结果证实在妊娠期间接受了FNAIT IVIg治疗的儿童，分娩后其认知、神经、行为发育和学习成绩的趋势分布是可以预期的。

　　二线药物治疗在儿童免疫性血小板减少症的应用促血小板生成类药物的应用

　　对于一线药物治疗无效的ITP患儿，其二线药物的选择更具有多样性，其中最为常见的是促血小板生成类药物，能够有效调节巨噬细胞的成熟、增殖和分化，从而增加外周血血液中的血小板计数水平。欧阳贤凤等在研究中促血小板生成类药物联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症指出，促血小板生成类药物能够刺激造血干细胞分化为巨核细胞，同时还能够提高树突状细胞的激活程度，有助于提升CD4+和T淋巴细胞的活性，提高免疫功能并促进病情的恢复，因此有助于提高治疗效果，提高机体血小板水平，提高患者免疫功能，且具有理想的安全性。艾曲泊帕属于血小板生成素受体激动剂，能够有效提高血小板水平并且不会影响血小板聚集。牛子冉等在研究中证实在儿童慢性免疫性血小板减少症中给予艾曲泊帕治疗，不仅疗效显著且安全性高，不仅有助于降低患儿的出血风险以及改善患儿机体的免疫功能。艾曲波帕是一种口服血小板生成素受体激动剂，在对皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白或脾切除术反应不足的慢性ITP患儿中获得广泛的应用。U?ur等在研究中比较了脾切除术与艾曲波帕治疗免疫性血小板减少性紫癜的二线治疗效果，发现虽然在脾切除后的第一月中达到反应时间和反应率更具有优势，但在第2年的总体反应率和反应率却并不显著。罗米司亭是第二代血小板生成素受体激动剂药物，也是FDA批准的首个升血小板药物。Tarantino等在研究中也证实在对大多数接受过3次或以上的ITP患儿中进行持续6个月以上的罗米司亭治疗，仍可以获得明显的有效性和安全性。

　　抗CD20单克隆抗体的应用

　　抗CD20单抗是一种作用于B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体，常见的药物为利妥昔单抗，主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。丁万宝等在研究中对ITP患者分别给予大剂量地塞米松冲击治疗和联合小剂量利妥昔单克隆抗体治疗，结果发现与单纯激素治疗相比，联合用药不仅提高了患者的血小板计数，降低了白介素-4(IL-4)和血浆干扰素-γ(IFN-γ)水平，同时不会增加治疗期间的不良反应，因此作者认为利妥昔单克隆抗体在IPT的治疗中疗效显著，可显著提高患者血小板数量和降低机体炎症反应，同时减少了不良反应的发生。利妥昔单抗属于单克隆抗体制剂，能与 B 细胞异常的 Fc 受体相互结合，不仅可以清除克隆性异常 B 细胞，缓解血小板破坏，有效抑制 ITP 患儿的免疫反应，抑制血小板抗体产生。高文瑾等在研究中证实在对儿童免疫性血小板减少性紫癜患儿给予利妥昔单抗治疗，疗效显著，能够显著改善免疫功能和血小板参数，同时具有较高的安全性。Oved等在研究中4次输注利妥昔单抗和3个4天周期的地塞米松对持续性和慢性特发性血小板减少性紫癜儿童进行治疗，结果发现26例无反应者（8例患者）或复发者（18例患者）中有13例具有寡克隆或单克隆模式，表明持续的异常T细胞反应与较差的反应有关。而Zhou等在研究中评价了利妥昔单抗单纯用药和联合重组人血小板生成素治疗皮质类固醇耐药或复发性ITP的疗效，结果发现联合用药的CR率更高，TTR更短，原因是利妥昔单抗和重组人血小板生成素具有叠加效应。

　　免疫抑制剂的应用

　　部分ITP患儿虽然一线治疗应用糖皮质激素或静脉输注丙种球蛋白，但激糖皮质激素长期应用会影响患儿的生长发育，并引起一系列的并发症如向心性肥胖、骨质疏松、高血压等；而静脉注射免疫球蛋白虽然不良反应少，但是治疗费用较为昂贵，导致大多数患儿家庭难以负担。免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用的药物，能够通过多种途径来抑制机体的免疫反应，临床上主要用以预防器官移植后排斥反应，移植物抗宿主疾病或某些自身免疫疾病。杨青等在研究中对儿童慢性免疫性血小板减少症患儿分别给予利妥昔单抗、重组干扰素α-2b肌内注射、长春新碱注射液治疗，结果发现利妥昔单抗、重组干扰素α-2b两种药物疗效的治疗总有效率均高于长春新碱，且免疫抑制剂治疗期间安全有效，患儿具有更高的耐受性，且不良反应轻，为临床慢性ITP患者的治疗提供了更多的方案。郝彩霞在研究中评价了4种免疫抑制剂治疗原发免疫性血小板减少症的疗效，结果发现近期疗效由高到低依次为环孢素>利妥昔单抗>环磷酰胺>达那唑组，而远期疗效由高到低则依次为利妥昔单抗>环孢素>环磷酰胺>达那唑，因此作者认为利妥昔单抗和环孢素治疗 ITP 的疗效优于环磷酰胺和达那唑。

　　ITP 的免疫反应可能与机体多种免疫异常存在相关性，影响机体调节性T淋巴细胞的活性，导致血小板和巨核细胞受损，而通过给予ITP患者免疫抑制剂，一方面能够对ITP患者机体的异常免疫进行抑制和调节，另一方面又能够刺激骨髓巨核细胞的增殖，升高血小板水平。曹利红等在研究中证实艾曲波帕联合环孢素A治疗免疫性血小板减少症的效果显著，可以作为二线治疗的优选方案。此外免疫抑制化疗会增加儿童疫苗可预防传染病的风险，导致化疗患儿无法正常按计划接受免疫接种，特别是在不完全的初级免疫系列后，患儿自身抗体会在化疗结束时弱化程度进一步加剧。为此Abdolkarimi等在研究中指出在对患有恶性肿瘤和血液系统疾病（包括ITP）的儿童进行化疗后，其患者保护性抗体滴度的持续下降是不可避免的，因此对于化疗后的儿科肿瘤患者，在化疗疗程结束后6个月开始对易感儿童重新接种疫苗具有合理性。

　　传统医学在儿童免疫性血小板减少症的应用

　　ITP患儿的临床治疗可选方案中除了一线和二线药物治疗外，还可以考虑中药治疗。虽然祖国中医中并没有ITP的直接描述，但根据患者的临床症状表现可将其纳入“血症”、“紫癜”、“肌衄”等范畴。虽然多表现为皮肤黏膜紫癜、瘀斑，但其发生多与气血阴阳、内脏病变有密切关系，外感内伤均有可能诱发本病，热伤血络是引起出血的首要原因。

　　李柳等在研究中指出此类患者大多存在气虚阳，但脾虚程度会存在明显的个体差异，因此作者根据脾虚程度的不同分为气虚阳虚兼脾虚轻证型、阳虚气虚兼脾虚重证型两类，并给予以桂枝汤和四君子汤加味为基础的益气通阳，并根据证型不同而采用不同的合方加味，结果取得了满意疗效。此外蒙医相关典籍中也介绍了ITP，将其称为溢血病，《甘露点滴》记载有：“所谓血病，血盛发，紊乱于躯干，并诱生希拉热”，认为该病机是热性致病四缘引起三根失去平衡，血希拉偏盛而导致“血热”妄行，伤及黑脉，脉窍出血。

　　童格乐格等在研究中应用蒙药治疗糖皮质激素耐药的儿童免疫性血小板减少症，结果也获得了满意效果。侯兰芬等在研究中在小剂量利妥昔单抗治疗难治性免疫性血小板减少症患者时，联合益气养血汤，后者具有生血养血、健脾益气、凉血止血的功效，结果不良疗效理想，而且显著提高患者的血小板计数，有助于凝血指标、炎性因子水平的改善，纠正免疫功能的紊乱，同时还降低了复发率和不良反应。余结盈等在研究中提出应用益气养阴止血方，该方君臣有序，佐使协助，能补其正气，滋其阴津，共成益气养阴止血之功，结果疗效显著。上述研究结果表明，传统医学在ITP治疗中也具有显著效果，可以扩大治疗方案的选择范围。

　　小结

　　ITP虽然属于自限性疾病，但患儿发病后会导致各类并发症，容易影响患儿的生长发育和正常的生活、学习，因此在临床中需要在诊断明确后积极给予相应的对症治疗。

　　本研究发现一线药物治疗的疗效显著，二线药物治疗作为一线治疗的有效补充，均能够对ITP患者的治疗效果起到积极的促进和改善效果。而此外传统医学对ITP的治疗效果也逐渐获得了广泛的认同和应用，为临床ITP患儿的治疗方案提供了更多可选择性。

　　无论是何种治疗方案，临床都应当在综合评价患儿的基本情况和实际治疗需要基础上进行科学地选择，而且随着临床治疗方案以及各类药物的出现，也必然会提高ITP的治疗安全性和有效性，有助于提高ITP患儿的生活质量。