荣昌生物研究报告：第四次全球制药工业变革浪潮的中国力量

时间：2022-12-21

　　（报告出品方/作者：东亚前海证券，汪玲）

　　1.向 Biopharma 转型的创新生物药公司

　　1.1.公司股权架构清晰，高管团队远见卓识

　　荣昌生物于 2008 年由王威东先生和房健民博士在山东省烟台市创立，是一家具有全球化视野的创新型生物制药企业，公司致力于发现、开发和商业化用于治疗中国乃至全球多种医疗需求未被满足的自身免疫、肿瘤科和眼科疾病的特色生物药。目前，荣昌生物拥有全面一体化、端到端的药物开发能力，涵盖了所有关键的生物药开发环节，包括发现、临床前药理学、工艺及质量开发、临床开发及符合全球药品生产质量管理规范的生产。依托于融合蛋白、ADC 和双抗三大研发平台，公司目前针对二十余种适应症共有七种产品处于临床开发阶段，用于治疗系统性红斑狼疮的泰它西普和用于治疗胃癌与尿路上皮癌的维迪西妥单抗均已在中国获批上市并纳入医保。 2020 年 11 月 9 日，荣昌生物在港交所上市，2022 年 3 月 31 日在上交所科创板上市，公司正式挺进“A+H”股时代。

　　公司股权架构清晰。公司股权架构清晰，截止到 2022 年 6 月 30 日，公司前五大股东分别是中央结算（代理人）有限公司、烟台荣达创业投资中心(有限合伙)、FANG JIANMIN 和国投(上海)科技成果转化创业投资基金企业(有限合伙)、烟台荣谦企业管理中心(有限合伙)，前十大股东的持股比例合计为 77.56%。王威东、房健民、林健、王荔强、王旭东、邓勇、熊晓滨、温庆凯、杨敏华、魏建良为公司的共同实际控制人并在公司的重大决策上保持一致行动关系。公司目前拥有四家全资子公司，分别是烟台同益生物技术有限公司、瑞美京（北京）医药科技有限公司、荣昌生物医药研究（上海）有限公司和上海荣昌生物科技有限公司。

　　管理层皆行业老兵，经验与全球化视野兼备。联合创始人及董事长王威东拥有 25 年制药领域的创业、运营及管理经验。联合创始人、首席执行官兼首席科学官房健民博士拥有逾 20 年的生物制药研发方面的丰富经验及逾 40 项药物发明专利，是国内生物制药行业为数不多的具有从新药发现到成功商业化经验的企业创始人。何如意博士曾在美国 FDA 及中国药监局工作近 20 年，是中国在药品的临床开发及全球监管制度领域最权威的专家之一。总裁傅道田博士曾任 GenzymeCorp 的研发副总裁和丽珠医药集团的副总裁兼执行董事。首席财务官李嘉曾就职于高盛亚洲投资银行部门，主要负责覆盖亚太地区医疗行业。首席技术官朱梅英博士拥有超过 25 年的美国生物药研发经验，先后在辉瑞制药、百时美施贵宝、Xencor 生物、安斯泰来制药等国际医药巨头企业担任重要领导职位。首席质量官黄开胜曾就职于美国威斯康星大学、安进公司、德米拉制药公司等，曾领导或参与了十几个新药的 IND 或 BLA 的申报工作。

　　1.2.研发平台先进，产品矩阵丰富

　　三大核心技术平台为丰富公司的产品梯队提供了有利底层支撑。抗体和融合蛋白平台专注于通过利用公司自有的杂交瘤单克隆抗体平台、人源抗体文库噬菌体展示平台、美洲驼纳米抗体噬菌体展示平台及生物信息辅助蛋白设计（包括 Fc 融合蛋白的改造）等技术进行新型单抗及融合蛋白药物的研发。基于该平台公司研发了泰它西普（RC18）、RC28 等多个创新生物药。抗体药物偶联物（ADC）平台涵盖抗体合成、连接子、小分子细胞毒素等关键技术，公司通过研究多种偶联方式、连接子与细胞毒素的不同组合方式，不断优化 ADC 的分子结构，并利用专有桥接偶联技术开发同质均一的 ADC 产品，维迪西妥单抗（RC48）即源于该平台。双功能抗体平台则专注于前沿设计与工程化开发具有较大开发潜力的下一代双抗药物，该平台可产生多种不同类型结构及功能已得到验证的双功能抗体，并且双抗的表达水平已达到商业化生产的要求。

　　研发管线丰富，覆盖自身免疫、肿瘤科和眼科疾病三大领域。公司已开发了 20 余款候选生物药产品，其中有 10 余款候选生物药产品处于商业化、临床研究或 IND 准备阶段，均为靶向生物创新药；公司已进入临床试验阶段的 7 款产品正在开展用于治疗 20 余种适应症的临床试验，其中两款产品进入商业化阶段、5 款产品处于临床试验阶段。公司核心产品为泰它西普、维迪西妥单抗和 RC28。泰它西普已上市的适应症有系统性红斑狼疮，IgA 肾炎、重症肌无力、干燥综合症等众多适应症正在布局。维迪西妥单抗已上市的适应症为胃癌和尿路上皮癌，膀胱癌、乳腺癌等临床试验正在推进。 RC28 是一种 VEGF 受体、FGF 受体与人免疫球蛋白 Fc 段基因重组的融合蛋白，目前糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变临床试验进展到Ⅱ期。

　　研发团队实力雄厚，全球化研发体系已然形成。公司建立了一支由 1100 余名高学历专业人才组成的研发队伍，其中硕士及以上学历占比超过 38%，多数成员拥有逾 20 年的医药行业从业经历与成功经验。截至 2022 年 6 月 30 日，公司已在 20 多个国家或地区累计拥有 98 项已授权专利（其中发明专利 70 项），还有超过 140 项在申请专利。2022 年 4 月，荣昌生物质量研究部实验室正式通过中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认可，获得“生物制品”理化检测领域实验室认可证书，这标志着荣昌生物申请的认可项目获得“国际通行证”，具备了按相应认可准则开展检测服务的技术能力，可在认可的范围内使用 CNAS 国家实验室认可标志和 ILAC（国际实验室认可合作组织）国际互认联合标志。荣昌生物质量研究部实验室顺利通过认可不仅能提高实验室知名度，还有助于公司对标国际、国内权威机构标准并紧跟国际前沿科研成果，形成一系列市场认可的技术体系、方法和标准，进而增强核心竞争力。此外，为了充分利用全球生物医药行业的开发资源，公司已在山东烟台、上海和美国加利福尼亚州建立了 3 个研发中心，从事药物早期发现和临床前研究。同时，在中国北京和美国华盛顿建立了常驻的临床试验及药品注册的专家团队，使公司能科学、高效地开展产品临床研究及注册工作。

　　高研发投入是公司的底色。公司的研发投入从 2018 年的 2.16 亿元增长至 2021 年的 7.11 亿元，年均增长率达 48.65%。目前仍维持高研发投入强度，2022 年 H1 公司研发投入为 4.05 亿元，预计全年研发投入有望超 10 亿元。研发人员在公司员工中占绝对比重，已经由 2021 年底的 37.28%上升至 2022 年中的 44.28%。

　　1.3.商业化进程加快，License Out 刷新纪录

　　公司目前共有两款商业化产品，分别是泰它西普和维迪西妥单抗。泰它西普于 2021 年 3 月获得 NMPA 批准有条件上市，获批适应症为治疗系统性红斑狼疮，也是荣昌生物首款获批上市的产品。维迪西妥单抗于 2021 年 6 月获得 NMPA 批准有条件上市，截至目前获批适应症为 HER2 表达胃癌和 HER2 表达尿路上皮癌。 License out给荣昌生物带来丰厚交易款和广阔海外市场。2021年8月，荣昌生物与全球知名生物制药公司 Seagen 就维迪西妥单抗达成全球（亚太地区仅含新加坡、日本）海外授权交易合作协议，获得总额高达 26 亿美元的首付款和里程碑付款、外加 Seagen 负责区域净销售额从高个位数到百分之十几的梯度销售提成，这一交易刷新了当时中国药企出海的纪录。

　　专业化销售团队为实现两款产品的快速商业化赋能。公司高度重视销售团队建设，截至 2022 年 6 月 30 日止，泰它西普和维迪西妥单抗分别拥有 241 人和 291 人的具有丰富经验与专业背景的销售及营销团队。泰它西普销售主要由吴静平负责，吴静平此前曾担任三生国健药业（上海）总经理，负责三生益赛普等产品的销售。益赛普在过去多年里都一直是国内自身免疫疾病销售最好的产品之一。维迪西妥单抗的销售主要由 TangGang 负责，其曾在阿斯利康、辉瑞、罗氏、BMS 等多家外企担任销售总监，负责过多个肿瘤产品的销售。根据荣昌生物 2022 半年报，公司自身免疫商业化团队已覆盖全国 31 个省份 241 个城市的 1021 家医院，准入 337 家医院 717 家双通道药房，公司拟计划于 2022 年年内继续扩大这支队伍；肿瘤科商业化团队已覆盖全国 29 个省份 185 个城市的 887 家医院，准入 340 家医院，公司拟计划于 2022 年年内继续扩大这支队伍。

　　两款产品双双进入医保，有望实现快速放量。泰它西普和维迪西妥单抗自 2021 年上市后 2022 年即进入医保。维迪西妥单抗 60mg 价格由医保前的 13500 元降至 3800 元，降幅为 71.85%。泰它西普 80mg 的价格由医保前的 2586 元降到 818.8 元，降幅为 68.34%。在创新药医保政策的加持下，两款产品的放量速度将会进一步加快。

　　核心产品商业化以来，公司业绩实现稳步增长。荣昌生物 2021 年和 2022 年 H1 营业总收入分别达到 14.26 亿元和 3.5 亿元，扣非归母净利润分别为 1.76 亿元和-4.95 亿元。公司 2021 年的盈利既包括泰爱（泰它西普） 4730 万元和爱地希（维迪西妥单抗）8400 万元的销售收入，同时也包括 2021 年 10 月收到 Seagen 支付的针对维迪西妥单抗全球授权许可的 2 亿美元首付款。而今年 H1 出现亏损的主要原因是研发费用和商业化等项目开支的增加。2022H1 研发投入合计 4.05 亿元，同比增长 37.68%，销售费用合计 1.5 亿元，同比增长 146%。

　　1.4.加快产能布局，满足市场需求

　　在规模化生产方面，公司已建立符合全球 GMP 标准的生产体系。生产体系包括 21 个 2000 升一次性袋式生物反应器在内的细胞培养、纯化、制剂及罐装等生产车间及配套设施。凭借在抗体类药物领域的生产实力与多年经验，公司已通过山东省食品药品审批认证中心关于泰它西普、维迪西妥单抗两款产品的药品 GMP 符合性检查。公司正在规划与建设新的生产设施，并计划在 2025 年末将原液总产能扩大至 86000 升。

　　2.泰它西普：BLyS/APRIL 双靶点融合蛋白，自免疾病治疗领域潜在“现象级”产品

　　2.1.泰它西普拥有核心优势，自免市场需求强劲

　　2.1.1.自身免疫疾病治疗药物市场空间巨大

　　自身免疫疾病具有影响广，病程长，难以治愈，复发率高的特点。目前认为自身免疫疾病的发病原因是由于遗传、环境等因素诱发的自身免疫消除，而这将进一步导致自身抗原不受调控的免疫激活和随后的组织损伤，最终的结果是患者自身的 B 细胞和 T 细胞将识别自身抗原并控制患者自身的免疫系统状态。根据免疫细胞靶向的自身抗原，自身免疫疾病可分为器官特异性自身免疫疾病和系统性自身免疫疾病。目前已发现的自身免疫疾病超过 100 多种，覆盖了包括心脏、大脑、神经、肌肉等几乎所有的人体器官。自身免疫疾病临床表现为慢性炎症，持续时间长，一旦患病，大多数患者需要长期甚至终身服药，且部分疾病病情凶险，导致高致残率和高死亡率，目前针对自身免疫性疾病的治疗面临着巨大的挑战。

　　从全球市场来看，靶向生物制剂已经取代小分子药物成为治疗自身免疫性疾病的主要药物。据 Frost & Sullivan 测算，全球自身免疫疾病治疗药物市场将从 2020 年的 1,206 亿美元增长到 2025 年的 1,461 亿美元，CAGR 达 3.9%，至 2030 年将增长至 1,752 亿美元，其中生物药的占比将超过 80%，生物药的增速高于整体市场。

　　中国自身免疫疾病治疗药物市场仍以小分子药物为主，但随着创新生物制剂研发的蓬勃发展，生物制剂市场迅速扩张。据 Frost & Sullivan 测算中国自身免疫性疾病治疗市场生物药市场份额将从 2020 年的 23.8%上升到 2030 年的 69.1%，市场规模从 6 亿美元增加至 170 亿美元，2020 年至 2025 年的复合年增长率高达 51.6%。

　　创新靶向生物药与传统化疗、激素及免疫抑制剂等治疗方法相比优势较为明显。靶向生物药产品可以与靶点高效、特异性结合，实现对病灶的精准给药，降低全身性毒性，从而拓宽治疗窗口。而且通过基因工程及蛋白质工程等手段进行结构改良后的生物药也可将潜在的免疫原性降至最低，提高人体对生物药的免疫耐受性。在自免疾病的治疗中随着生物药的普及存在明显全身性毒副作用的免疫抑制剂、激素和化疗等传统药物会被逐步替代。目前全球范围内针对自身免疫疾病的创新生物制剂仍非常有限。截至 2022 年，在自免领域中国批准的治疗类风湿性关节炎的原创生物制剂数量为 4 个，全球范围内批准 10 个；中国批准的治疗系统性红斑狼疮的原创生物制剂数量为 2 个，而全球范围内仅批准 1 个。

　　2.1.2.泰它西普竞争优势突出

　　泰它西普（泰爱?，RC18）是将 BLyS 受体 TACI 的胞外特定的可溶性部分与人血清中免疫球蛋白 G1 的 Fc 部分相结合而形成的一种 TACI-Fc 融合蛋白。与 BAFF-R 和 BCMA 受体相比，TACI 受体对 BLyS 和 APRIL 两种配体具有较高亲和力，泰它西普可以通过靶向 BLyS 及 APRIL 进而有效阻止它们与细胞膜受体 TACI，BCMA，BAFF-R 之间的相互作用，从而阻断 BLyS 和 APRIL 对 B 淋巴细胞增生和 T 淋巴细胞成熟的促进作用，达到治疗多种自身免疫疾病的目的。

　　从结构上来看：（1）双靶点抑制效果更好。双靶点的结构设计使泰它西普相比单靶点同类产品可以实现同时对 B 细胞和 T 细胞的抑制，从而达到更好的治疗效果；（2）高生物活性。泰它西普在结构上保留了大部分人类 TACI 分子的 N 终端及 C 终端区域，因而对于 BLyS、APRIL 及其同源/异源三聚体具有天然的高度亲和力；（3）稳定性更好，半衰期更长。截取人类 IgG1 的 Fc 片段作为泰它西普的组成之一，可以有效提高 RC18 的稳定性和半衰期。（4）免疫耐受性更优。IgG1 具备一定的致耐受性，在 IgG1 重链架构内对 TACI 片段进行改造，可以提高泰它西普的免疫耐受性；（5）低免疫原性。接近全人源化的 TACI 和全人源化的 IgG1 Fc 设计可有效降低泰它西普潜在的免疫原性，提高产品安全性。

　　从生产上来看：人源化以及经过分子信息学优化之后的分子结构设计使泰它西普的分子稳定性有效提高，半衰期延长，更加适用于大规模工业化生产。目前，公司已建设了符合 GMP 要求的融合蛋白生产设施，已实现融合蛋白产品的稳定和高效生产，可以满足注册性临床以及商业化后的生产需求。

　　2.2.革新系统性红斑狼疮治疗手段

　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种潜在的致死性系统性自身免疫疾病，发病后往往累及全身多个脏器，如不及时治疗，可能造成受累脏器的不可逆性损伤，最终导致患者死亡，即使接受治疗也容易复发。这种疾病的常见初级症状包括发烧、不适、关节痛、肌肉痛和疲劳，严重后果包括血脑屏障上皮细胞严重损伤、神经系统紊乱、严重认知障碍、终末期肾病和严重的血栓形成。

　　国内 SLE 患者群体庞大，有效治疗手段匮乏。根据弗若斯特沙利文测算，2020 年全球 SLE 患病人数达到 779.55 万人（美国约 28.24 万人，中国约 103.49 万人），预计到 2025 年将达到 818.56 万人（美国约 29.32 万人，中国约 106.95 万人）。相应地，美国 SLE 治疗生物药市场的规模预计将由 2020 年的 8 亿美元增至 2025 年的 35 亿美元，CAGR 达 34.7%，而中国 SLE 治疗药物市场将由 3 亿美元增至 27 亿美元，CAGR 达 41.8%。根据《中国系统性红斑狼疮指南》，目前国内系统性红斑狼疮的治疗以传统的糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂等传统化学药物为主，但这些治疗手段反应率不足、复发风险高、副作用明显，因而疗效和安全性更好的新型系统性红斑狼疮治疗药物将具备较大的市场潜力。

　　在次要终点方面，泰它西普对 IgM、IgG 及 IgA 较基线降低的百分比数据整体优于全球首个用于治疗 SLE 的生物制剂葛兰素史克的贝利尤单抗，且应用剂量（240mg、160mg、80mg）整体低于贝利尤单抗的 200mg（非头对头试验），而且能更早达到主要终点（48W VS 52W），显示出了泰它西普在治疗大适应症 SLE 方面的巨大竞争力。

　　泰它西普在 SLE 的治疗中显示出了良好的安全性及耐受性。在 80mg 至 240mg 剂量组中，严重不良事件发生率为 12.9%至 15.9%，接近安慰剂组的严重不良事件发生率 16.1%；在 80mg 至 240mg 剂量组中，不良事件的发生率为 90.3%至 93.5%，与安慰剂组的不良事件发生率 82.3%之间在统计学上不存在显著差异。大多数不良事件属于轻度或中度，因不良事件或不良反应而停止治疗的患者比例与安慰剂组近似或更低。针对儿童难治性 SLE 泰它西普取得积极进展。15 例糖皮质激素不能耐受的难治性儿童 SLE 患者，泰它西普联合标准疗法在给药 5~26 周后（中位病程为 30 个月），SRI-4 应答率达到 66.7%（10 例）；12 例糖皮质激素摄入量从 40mg/d 降至 17.5mg/d；8 例在治疗后尿蛋白下降，基线 24 h 蛋白尿>0.5 g。8 例中有 2 例尿蛋白转阴，5 例血浆白蛋白恢复正常，3 例肾功能损害有不同程度的改善，肾小球滤过率（eGFR，ml/min·1.73 m 2）分别从 17.4 上升到 26.6，40.7 上升到 48.2，63.2 上升到 146.0。总的来说，泰它西普联合标准治疗可显著提高难治性儿童 SLE 患者的 SRI-4 缓解率，减少糖皮质激素用量，对狼疮性肾炎也有疗效，而且相关药物不良事件可控。

　　针对 SLE 泰它西普具有全球竞争力，有望在国内国际两个市场取得成功。从国内市场来看，截至 2022 年 7 月，中国用于系统性红斑狼疮的已上市药品仅有两种，分别是葛兰素史克的贝利尤单抗和荣昌生物的泰它西普。贝利尤单抗是全球首个用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂，2019 年在中国上市，2020 年在上市第二年治疗 SLE 适应症进入医保。从非头对头临床试验结果来看，泰它西普优于贝利尤单抗，疗效更加显著。在中国目前仅有两款创新生物药 anifrolumab 和 litifilimab 进入Ⅲ期临床，目前处于入组过程中，泰它西普已取得先发优势。从全球市场来看，由于葛兰素史克的贝利尤单抗上市较早且缺少竞品目前在系统性红斑狼疮生物药市场仍占据主导地位。据葛兰素史克年报显示，贝利尤单抗销售额从 2016 年的 3.06 亿英镑增长至 2021 年的 8.74 亿英镑。但从目前的临床数据来看泰它西普相比于贝利尤单抗具有 Best-in-class 的潜质，即使在美国市场也是少有的双靶点生物药而且进度领先（正在美国开展 III 期临床试验），我们认为泰它西普有望全线出圈，革新全球系统性红斑狼疮治疗的面貌。

　　至于 2021 年获 FDA 批准用于治疗中度至重度系统性红斑狼疮的阿尼鲁单抗（阿斯利康研发），支持该药物获批的 TULIP-2 III 临床试验选取的主要终点是要求所有器官部分缓解的 BICLA，而针对 SRI-4 临床终点指标阿尼鲁单抗并未显示出统计学显著差异。虽然 SRI-4 和 BICLA 都是综合分析临床分析指标，但是前者要求部分器官的彻底改善，相比于 BICLA 在衡量临床改进时更为敏感。此外，阿尼鲁单抗 70-80%入组患者皆为 IFN 高表达，但高表达人群相比全人群患者并未显示出更优的 SRI-4 或 BICLA 响应率，因而阿尼鲁单抗的临床疗效仍不明确，需要真实世界进一步检验。

　　2.3.类风湿关节炎处于临床Ⅲ期关键阶段

　　类风湿关节炎治疗药物市场空间巨大，新型治疗手段翘首远望。类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄段。RA 的发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等。根据弗若斯特沙利文报告，全球类风湿关节炎患者发病人数由 2016 年的 3,810 万人增加至 2020 年的 3,980 万人（包括中国约 600 万人）。预计全球类风湿关节炎患者发病人数将于 2025 年达到 4,220 万人（包括中国约 620 万人），并于 2030 年达到 4,500 万人（包括中国约 640 万人）。

　　美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、亚太风湿病学学会联盟（APLAR）及中华医学会风湿病学分会等多个国际风湿病领域的学术组织分别制订或修订了各自的 RA 诊疗指南，其中 2018 中国类风湿关节炎诊疗指南制定了详尽的类风湿性关节炎的诊疗流程。RA 患者一经确诊，应尽早开始传统合成抗风湿药物（DMARDs）治疗：推荐首选单用甲氨蝶呤，当存在甲氨蝶呤禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶。若单一传统合成 DMARDs 治疗未达标时，建议联合另一种或两种传统合成 DMARDs （甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）或一种传统合成 DMARDs 联合一种生物制剂 DMARDs 或一种传统合成 DMARDs 联合一种靶向合成 DMARDs 进行治疗。

　　对于化学合成的非生物 DMARDs 应答不充分或不耐受的患者通常会使用能阻断部分与 RA 发病机制相关关键分子的生物药如肿瘤坏死因 α （TNF-α）、选择性 T 细胞共刺激分子、分化簇 20（CD20）、白细胞介素（IL）等，目前，国内共有 7 款治疗 RA 的原研生物药获 NMPA 批准上市，大部分是 TNF-α 抑制剂，但仅托珠单抗和阿巴西普获批治疗中度或重度活动性类风湿关节炎及对 TNF-α 抑制剂表现出较弱反应的患者。此外，国内还上市了 4 款英夫利昔单抗的生物类似药，分别来自迈博太科药业、西安杨森、海正药业和嘉和生物；6 款阿达木单抗的生物类似药，分别来自百奥泰、海正药业、信达生物、复宏汉霖、正大天晴和君实生物/迈威生物。随着时间推移，低药物血清水平、快速清除及免疫原性等多种原因 RA 患者对现有生物 DMARD 的临床应答逐渐消失。此外，现有生物 DMARD 在安全性、给药方案及价格方面仍存在局限性，因此推出 RA新的治疗方案迫在眉睫。

　　目前，美国共有 4 款、中国共有 7 款治疗 RA 的生物药处于临床研究。泰它西普目前是唯二在中国获批进入 III 期临床试验的用于治疗 RA 的非 TNF-α 抑制剂生物药，该项试验计划共招募 480 名患者，截至 2021 年 7 月 31 日，累计招募了 391 名患者。

　　2.4.布局罕见病——视神经脊髓炎谱系疾病处于临床Ⅲ 期关键阶段

　　罕见病是对患病率极低、患者总数少的疾病的统称。目前世界上罕见病的定义并不一致。欧盟将罕见病定义为患病率小于 5/10000 导致衰弱或危及生命的疾病。美国将罕见病定义为患者人数小于 20 万的疾病，或患者人数大于等于 20 万，但预期其治疗药品销售额难以收回研发成本的疾病。而我国以分批目录的形式进行罕见病划定，《第一批罕见病目录》共收录 121 中罕见病种。依据《中国罕见病定义研究报告 2021》，中国约有罕见病患者 2000 万人。近年来，我国不断在罕见病药物获批上市层面给予支持。2018 年 11 月至今，国家药监局、国家卫健委陆续发布三批次临床急需境外新药名单，涵盖的药品数量分别为 40 个、26 个、7 个，共计 73 款。在三批名单的 73 款药品中，罕见病药物达到 37 个，占比达到 50.68%。在已经获批的 46 个药物中，罕见病药物达到 21 个，占比 45.65%。

　　视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）患病人数不多，但复发率高、危害大，缺少有效治疗手段。NMOSD 是一种自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统免疫性疾病。NMOSD 的发病机制主要与水通道蛋白 4 （AQP4）抗体相关，是不同于多发性硬化症的独立疾病实体。NMOSD 多发于青壮年，女性居多，临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为主要临床特征，复发率和致残率高，90%以上为多时相病程，其中 40%-60%在 1 年内复发，约 90%在 3 年内复发，导致患者丧失行动能力或失明。自然病程患者中，约 50%在 5-10 年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍。根据 NMOSD 诊治指南（2021），NMOSD 患病率在全球各地区约为（0.5~10）（/ 10 万人·年），在非高加索人群中更为易感；基于 2020 年我国的住院登记系统的数据，我国 NMOSD 发病率约为 0.278/（10 万人·年），儿童和成人分别为 0.075/（10 万人·年）和 0.347/（10 万人·年）。据弗若斯特沙利文测算，全球视神经脊髓炎谱系疾病患者人数由 2016 年的约 16.38 万人增加至 2020 年的约 17.10 万人（包括中国约 4.89 万人）。预计全球视神经脊髓炎谱系疾病患者总数将于 2025 年达到约 17.96 万人（包括中国约 5.12 万人），并于 2030 年达到约 18.76 万人（包括中国约 5.26 万人）。

　　目前，针对 NMOSD 的治疗主要是在急性期大剂量的激素或丙球冲击治疗和血浆置换，在缓解期进行免疫抑制治疗预防复发。然而，现有的糖皮质激素和免疫抑制剂存在较多的副作用，血浆置换虽能过滤致病性抗体和细胞因子等，但无法抑制新的致病性抗体的产生。因此，积极寻找既能有效缓解 NMOSD 疾病进展，又能避免激素及免疫抑制所带来的副作用的治疗方案是降低 NMOSD 患者致残率的关键，也是提升 NMOSD 救治水平的关键点。

　　泰它西普联合血浆置换可延缓 NMOSD 复发且安全性良好。8 月 2 日，国际权威期刊 CNS Neuroscience &Therapeutics 和 Frontiers in Neurology 公布了研发者发起的泰它西普联合血浆置换治疗 NMOSD 的临床试验结果。这是一项单中心、单臂、开放标签临床试验，共纳入 8 例中国复发性 NMOSD 患者，所有患者均给予血浆置换 3 次，随后给予泰它西普 240mg/周，共 46 次，首要终点是入组后第一次复发的时间。研究结果显示，在 8 名符合条件的患者中，5 例患者治疗 48 周后无复发，2 名患者复发，1 名患者因中性粒细胞计数低而退出临床试验，未发生严重不良事件。血浆置换过滤去除 NMOSD 患者体内的致病性抗体后，使用泰它西普可抑制 NMOSD 患者体内自身免疫反应和抗体的产生，从而延长患者的复发间期，降低残疾功能评分，且安全性良好。这项探索性研究克服了现有的 NMOSD 治疗缺乏有效干预靶点、复发率高、副作用大的难题，为 NMOSD 患者新的治疗选择奠定了学术基础。

　　针对 NMOSD 泰它西普国内研发进度领先，竞争格局良好。泰它西普用于治疗 NMOSD 正在中国开展一项随机、双盲及安慰剂对照的 III 期临床试验，以评估泰它西普治疗 NMOSD 的疗效及安全性。该项试验共计划招募 166 名患者，截至 2021 年 7 月 31 日完成 125 例患者招募。预计 2024 年递交 NDA，2025 年获批上市。

　　2.5.其它处于临床早期的适应症

　　2.5.1.原发性干燥症（SS）

　　原发性干燥症尚无有效治疗药物，未满足的临床需求缺口巨大。原发性干燥症是一种以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺损伤为特征的慢性、系统性自身免疫病。原发性干燥症在我国人群中的患病率是 0.33%—0.77%，是最常见的中老年人的自身免疫性结缔组织病，女性多见。80%以上患者会出现干燥、疲乏和疼痛等表现。根据弗若斯特沙利文测算，全球干燥综合症患者发病人数 2020 年达 389.77 万人（包括中国 63.13 万人），预计 2025 年全球患病人数将达到 409.28 万人（包括中国 64.18 万人）。相应的全球干燥综合症治疗药物的市场预计将由 2020 年的 22 亿美元增至 2025 年的 35 亿美元，CAGR 达 9.2%，而中国市场将由 1.6 亿美元增至 2.7 亿美元，CAGR达 11.5%。

　　标准治疗 SS 涉及严重不良事件，泰它西普有望填补 SS 的治疗空白。目前 SS 的标准治疗手段是可缓解症状的胆碱能激动剂、皮质类固醇、免疫抑制剂等，但它们通常涉及严重不良事件，全球并无用作治疗干燥综合症的生物药获批。在中国，用于治疗干燥综合症的创新生物药的在研管线数量相对较小，仅有包括泰它西普在内的两种生物药处于临床研发阶段。目前，泰它西普治疗 SS 的Ⅱ期临床已完成，试验数据显示泰它西普 160mg 剂量组与安慰剂相比，ESSDAI 评分较基线的变化量和安慰剂组组间差异有统计学意义，预计 SS 适应症在今年下半年进入临床Ⅲ期阶段。

　　2.5.2.免疫球蛋白 A 肾病（IgA）

　　IgA 肾病尚无特定治疗药物，未满足的临床需求缺口巨大。IgA 肾病是世界上最常见的原发性肾小球疾病，以系膜细胞和基质增多，系膜区 IgA 沉积为特点，发病机制目前尚不明确，临床上常由呼吸道或消化道等粘膜感染诱发或加重。中国 IgA 肾病比例更远高于其他地区，占到原发性肾小球疾病近 50%。根据弗若斯特沙利文测算，2020 年全球 IgA 肾病患者总数达 926.69 万人（包括中国的 220 万人），2025 年将达 973.06 万人（包括中国的 230 万人）。相应的全球 IgA 肾病治疗药物市场预计将从 2020 年的 5.67 亿美元增至 2025 年的 11.96 亿美元，CAGR 达 16.1%，中国市场则是从 0.37 亿美元增至 1.09 亿美元，CAGR 达 24.6%。

　　2.5.3.复发缓解型多发性硬化症（MS）

　　全球多发性硬化症（MS）药物市场快速扩张。多发性硬化症是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，临床症状表现为极度疲劳、麻木、虚弱、视力困难等。病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。根据弗若斯特沙利文测算，2020 年全球 MS 患者总数达 282.64 万人（包括中国的 4.85 万人），2025 年将达 324.47 万人（包括中国的 4.85 万人）。相应的全球 MS 肾病治疗药物市场预计将从 2020 年的 234 亿美元增至 2025 年的 257 亿美元，CAGR 达 1.9%，中国市场则是从 3.3 亿美元增至 9.0 亿美元，CAGR 达 22.3%。

　　2.5.4.全身型重症肌无力（MG）

　　全球重症肌无力（MG）药物市场快速扩张。重症肌无力（MG）是一种神经肌肉疾病，由针对突触后膜上乙酰胆碱受体、肌肉特异性激酶或其他乙酰胆碱受体相关蛋白的自身抗体引起。全球及中国重症肌无力治疗药物市场预计持续快速增长，根据弗若斯特沙利文测算，全球 MG 治疗药物市场将从2020年的12.6亿美元增至2025年的30.48亿美元，CAGR达19.3%，中国市场则是从 0.46 亿美元增至 2.5 亿美元，CAGR 达 40.2%。

　　目前，MG 的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PE）以及胸腺切除为主，生物药相对较少。世界范围内治疗重症肌无力的创新生物药只有三款，分别是亚力兄的 Soliris、依库珠单抗的长效版 Ultomiris 以及 Vyvgart。在中国，再鼎医药最快，其 Efgartigimodalfa-fcab 已提交 BLA，巴托利单抗、尼卡利单抗、伊奈利珠单抗和 Rozanolixizumab 等研究已进入临床Ⅲ期。目前，泰它西普治疗 MG 的Ⅱ期临床已完成，并已取得积极结果，计划将在中国进一步开展相关临床试验研究。

　　2.6.销售预测

　　我们预计泰它西普在中国市场的销售额有望在 2031年突破61.20亿元，在海外市场的销售额有望达到 10.62 亿元。其中系统性红斑狼疮适应症 2031 年国内销售额有望达到 36.09 亿元，在海外销售额有望达到 5.93 亿元。预测基于以下假设：

　　1. 患者人数：根据弗若斯特沙利文报告，以 SLE 适应症为例，2020 年国内 SLE 患者数量为 103.49 万人，2025 年以 0.66%的 CAGR 预计增加到 106.95 万人， 2030 年以 0.47%的 CAGR 预计增加到 109.47 万人。其他适应症中国和海外的每年患者人数均以弗若斯特沙利文报告的数据为基本假设。

　　2. 获批年份：根据不同适应症所处的试验阶段，预测上市时间。在中国，中重度系统性红斑狼疮（SLE）已上市，中重度类风湿关节炎（RA）和复发性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）处于临床Ⅲ期，原发性干燥症（SS）、重症肌无力（MG）、多发性硬化症（MS）和 IgA 肾病处于临床Ⅱ期。假设 RC18 的 RA、 NMOSD、SS、MG、MS 和 IgA 肾病适应症分别在中国于 2023、2025、2027、 2028、2028、2027 年获批。在海外，SLE 和 RA 分别处于临床Ⅲ期和Ⅱ期，假设 SLE 和 RA 在海外分别于 2026 和 2028 年上市。

　　3. 泰它西普渗透率：在中国，以 SLE 适应症为例，国内 SLE 生物药匮乏，泰它西普上市后渗透率有望快速提升，假设第一年渗透率是 1.5%，进入医保后渗透率增加至 4%，此后每年同比增加 30%，同时根据各个适应症的情况假设中国和海外不同的渗透率。

　　4. 泰它西普年度治疗费用：在中国，泰它西普规格 80mg/支，推荐使用剂量为 160mg/次，每周给药一次，进入医保前售价 2586 元/80mg，患者援助计划后年用药费用约 9 万元。进入医保后泰它西普价格为 818.8 元/80mg，年用药费用降为 7.86 万元。假设每两年医保谈判续约成功，泰它西普价格每两年降低 10%。在海外，根据加拿大药品和卫生技术署出版的贝利尤单抗药物经济学报告：该药物规格为 200mg/mL，提交的价格为每 200mg421.79 美元。在每周 200mg 的推荐剂量下，每位患者的平均年费用为 21933 美元。根据目前已披露的非头对头的临床数据来看，RC18 优于贝利尤单抗，假设 RC18 在美国患者的平均年费用为 40,000 美元。

　　5. 研发成功率根据 Informa Pharma Intelligence 发布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》和国内市场情况，假设 RC18 在国内开展的 RA、NMOSD、SS、MG、MS 和 IgA 肾病适应症的研发成功率分别为 80%、80%、80%、80%、60%和 60%。假设 RC18 在海外开展的 SLE 和 IgA 肾病的研发成功率分别为 80%和 60%。

　　3.维迪西妥单抗：中国多特异性药物的先驱

　　3.1.中国抗肿瘤药物市场空间巨大，ADC 开启肿瘤治疗新范式

　　3.1.1.庞大的中国抗肿瘤药物市场将迎来结构性转变

　　受人口老龄化、环境污染、生活方式等多种因素影响，中国的癌症新发病率较高，根据弗若斯特沙利文测算，2020 年国内癌症新发病人数达到 456.88 万，约占全球癌症发病人数的四分之一，预计到 2025 年中国癌症新发病人数将增长到 519.57 万。相应地，中国抗肿瘤药物市场规模将从 2020 年的 1,975 亿元增至 2025 年的 4,162 亿元，CAGR 达 16.1%。 2020 年全球抗肿瘤药物以靶向药物为主，占市场整体的 60％以上，免疫治疗药物占比超过化疗药物，市场占比达 23.4％。与全球医药市场结构不同，中国肿瘤药物市场仍以化疗药物为主，占市场整体的 63.4％，靶向治疗和免疫治疗的起步相对较晚在医药市场整体中的占比较全球水平低。随着政策推动、新药上市及患者负担能力的提高，靶向治疗和免疫治疗在国内肿瘤药物市场中的占有率将快速提升，预计到 2030 年将分别达到 45.9%和 39.9%，生物制剂将取代化疗药物成为癌症治疗的主要药物。

　　3.1.2.ADC 开启肿瘤治疗新范式

　　从纵向上看，现代制药工业至今发生了四次变革性浪潮。第一次：药物分子明确，靶点未知；第二次：药物分子与靶点均明确；第三次：生物药。 2000 年全球第一个 ADC 药物 Mylotarg 的上市，标志着第四次变革性浪潮的开始，制药工业从此进入多特异性药物时代（Multispecific drug）。与一个靶点一个药（1T1D）的理性药物设计不同的是，专性多特异性药物则是通过两个或两个以上实体发挥作用，将药物活性限制在一个特定位点（减小药物副作用），或者将靶标锚定到细胞的特定效应器旁边，使该效应器对靶标进行调节（可以对不可成药靶点发挥作用）。多特异性药物的特点是可以形成 2 个或多个药物-靶点结合界面，理论上可以靶向任何蛋白，靶点的重要性下降，而平台的重要性提高。

　　从横向看，ADC 药物是目前疗效和技术成熟度最优的的药物形态。尽管利用单克隆抗体进行靶向治疗已经成为癌症和免疫性疾病治疗的普遍手段，但在肿瘤、自身免疫疾病等治疗中仍需阻断多重信号通路避免代偿效应。同时由于病毒的高突变率对于病毒感染疾病也常需要结合多抗原位点阻止病毒逃逸，单抗药物只能结合单一靶点，发挥单一生物活性这一性质，已远远满足不了应用需求。基因治疗仍处于探索阶段，技术障碍、安全隐患以及伦理问题都是面临的挑战，包括解决整合基因载体的遗传毒性或关闭靶向基因组编辑，提高基因转移水平或基因组编辑效率，解决体内对载体的免疫反应，并对如基因组编辑的伦理争议和昂贵的治疗费用等问题达成社会共识等。溶瘤病毒疗法在肿瘤靶向治疗领域取得了突破性进展，在临床前和临床研究中均表现出巨大的治疗潜力和临床应用前景，但在溶瘤效力、肿瘤靶向性、生物安全性等方面仍有一定的局限性。以 CAR-T 为代表的细胞疗法是近年来新兴的治疗方式，虽然在临床研究中取得了显著成功，但目前看来只是对血液瘤效果较好，对实体瘤效果较差。此外，细胞疗法本身是一个活体药物，面临的挑战众多，包括细胞来源、产生足量安全有效的产品，可靠的 CMC，一整套流程下来成本巨大，商业化任重道远；双抗药物也是近年来开发的热点，但是研发壁垒太高，全球仅 5 款获批上市。ADC 作为承上启下多特异性药物的代表，将引领今后一段时间医药市场的发展，市场空间将进一步扩大。

　　抗体偶联药物（ADC）是一类结合了化学疗法和免疫疗法双重优势的多特异性药物，由单克隆抗体（Antibody）通过特定的连接子（Linker）与细胞毒性分子或放射性物质偶联而成。ADC 通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成 ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使毒素分子进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。

　　3.2.维迪西妥单抗竞争优势显著

　　维迪西妥单抗（RC48）结构设计创新。维迪西妥单抗的抗体部分为靶向 HER2 的人源化 IgG1 单克隆抗体，连接子部分为 Mc-VC-PAB，细胞毒素为 MMAE。荣昌生物对 ADC 的连接子进行技术升级，维迪西妥单抗的可裂解连接子可以基于“旁杀效应”带来更好的肿瘤杀灭效果。同时连接子肽键断裂依赖的溶酶体蛋白水解酶在血液中活性极低，而在细胞内活性较高，可以提高 ADC 药物的血液稳定性和安全性，降低 ADC 的脱靶毒性。

　　维迪西妥单抗对 HER2 的高亲和力决定了其对 HER2 阳性细胞的高选择性。Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）是罗氏研发的一款 HER2 ADC 药物，由靶向HER2的曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过不可裂解的硫醚连接子 MCC 连接而成。根据体外试验结果，维迪西妥单抗显示出相比曲妥珠单抗更高的 HER2 亲和力。此外，不可裂解的连接子决定了曲妥珠单抗几乎没有“旁杀者效应”，削弱了其对肿瘤的杀伤作用。

　　维迪西妥单抗在研管线丰富，多个肿瘤领域均有布局。除了胃癌和尿路上皮癌两个适应症已在国内上市外，维迪西妥单抗在中美两地于胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胆道癌、妇科肿瘤等多个适应症具有广泛管线布局，并进行了多项后期临床试验。

　　3.3.重新定义 HER2 阳性胃癌，填补国内胃癌后线治疗空白

　　3.3.1.中国胃癌高发，新发病例逐年上涨

　　根据国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗指南（2022 年版）》，胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。早期胃癌患者通常无特异性症状，随着病情进展会出现类似胃炎、溃疡病的症状如上腹饱胀不适或隐痛、食欲减退、嗳气、返酸、恶心、呕吐、黑便等。进展期胃癌患者除上述症状外，常出现体重减轻、贫血、乏力、胃部疼痛（胃癌一旦穿孔，可出现剧烈腹痛的胃穿孔症状）、恶心、呕吐、出血、黑便和消化道出血以及其他症状（如腹泻、转移灶的症状等）。晚期患者常出现严重消瘦、贫血、水肿、发热、黄疸和恶病质等症状。国内胃癌的发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位列第三。中国胃癌发病人数约占全球总发病人数的 40%。根据弗若斯特沙利文报告， 2020 年全球新诊断胃癌病例 108.9 万例（包括中国约 47.0 万例）。预计到 2025 年，全球新诊断胃癌病例数将达到 125.6 万（包括中国约 54.6 万例）。相应地，全球胃癌药物市场预计将由 2020 年的 144 亿美元增至 2025 年的 242 亿美元，CAGR 达 2.9%，而中国市场将由 43 亿美元增至 79 亿美元， CAGR 达 3.0%。

　　3.3.2.国内 HER2 阳性胃癌后线疗法稀缺，RC48 填补空白

　　维迪西妥单抗先发优势明显。在 RC48 上市以前，针对胃癌国内已上市包括纳武利尤单抗、曲妥珠单抗、阿帕替尼等多款治疗药物，但是治疗手段仍不如美国丰富，像雷莫芦单抗、T-DXd 及帕博利珠单抗均未在国内获批上市，HER2 阳性晚期胃癌仍缺乏有效治疗手段，RC48 的上市终结了这一历史。目前，国内后线治疗 HER2 阳性胃癌的在研创新生物药最快进行到临床Ⅲ期，RC48 作为唯一一款针对该适应症的上市产品，竞争格局较为良好。

　　维迪西妥单抗针对 HER2 阳性胃癌后线治疗患者 II 期研究结果优异。从有效性角度来看，在招募的 127 例既往经≥2 线化疗的 HER2 过表达（IHC2+或 3+）晚期胃癌患者（包括胃食管结合部腺癌）中，客观缓解率（ORR）达 24.4%，中位无进展生存时间（mPFS）达 4.1 个月，中位总生存期（mOS）为 7.6 个月，疾病控制率(DCR)为 41.7%。其中维迪西妥单抗在既往使用过曲妥珠单抗的人群中也有非常好的疗效，在既往未接受过曲妥珠单抗治疗的人群中维迪西妥单抗的有效率为 18.9%，而在使用过曲妥珠单抗患者中有效率为 27%。这说明维迪西妥单抗在治疗胃癌领域对是否接受过曲妥珠单抗要求较低。

　　从安全性角度来看，维迪西妥单抗的不良反应发生率较低，没有明显的 3~4 级不良反应。在 127 名患者中，最常报告的 TRAE 为白细胞计数降低（53.5%），脱发（52.8%），中性粒细胞计数降低（49.6%）及乏力（45.7%）。维迪西妥单抗也未发现明确的间质性肺炎，在这点上优于 DS-8201。支持 RC48 有条件获批上市的 C008 研究的另一个重大意义在于从根本上改变了 HER2 阳性胃癌的定义。在该研究中入组患者是 IHC 2+或 3+，并未用 ISH 检测确认 HER2 基因扩增状态，这就意味着 IHC 2+/FISH-的患者也参与了该项研究，而这是传统定义上的 HER2 阴性患者。研究结果显示，IHC2 +和 IHC 3+患者的 ORR 分别为 23.00%和 26.60%，表明 RC48 对传统定义中 HER2 低表达的患者也有临床获益，将受益人群扩大了将近 30%，重新定义了 HER2 阳性胃癌（从 IHC 2+/FISH+或 IHC 3+更新为 IHC 2+或 3+），超越了经典药物 T-DM1 的成功。高临床价值支持维迪西妥单抗已纳入 CSCO 胃癌治疗指南。在 2022 版 CSCO 胃癌诊疗指南中，更新了对于 HER2 阳性（ICH3+或 2+）的胃癌患者，三线治疗 II 级推荐增加了维迪西妥单抗单药治疗方案。在 HER2 阳性胃癌三线疗法中，维迪西妥单抗的试验数据数据明显优于阿帕替尼和纳武利尤单抗，PFS、OS、ORR 指标表明疗效显著提高。同时维迪西妥单抗没有出现明显的 3-4 级不良反应事件，较另外两种治疗方案更加安全。

　　3.3.3.维迪西妥单抗有升至胃癌二线治疗的潜力

　　通过比较 RC48 针对三线及之后 HER2 阳性胃癌与现有 HER2 阳性胃癌二线代表治疗手段的临床数据，我们可以发现二者可以媲美，ORR、OS、 PFS 等指标接近。RC48 治疗后线 HER2 阳性胃癌的 ORR 为 24.4%，而雷莫西尤单抗、曲妥珠单抗和雷莫芦单抗联合紫杉醇的 ORR 分别为 26.5%、 37%和 27.9%，四者差距不大。RC48 治疗后线 HER2 阳性胃癌的 mPFS 为 4.1 个月，而雷莫西尤单抗、曲妥珠单抗和雷莫芦单抗联合紫杉醇的 mPFS 分别为 4.14 月、5.09 月和 4.40 月，几种疗法之间差距并不显著。RC48 总生存时间指标略短于三种二线疗法。虽然现阶段 RC48 作为三线胃癌晚期标准疗法，但未来升至二线治疗的潜力较大。

　　3.4.维迪西妥单抗填补国内 HER2 阳性尿路上皮癌治疗空白

　　3.4.1.全球及中国尿路上皮癌新发病例逐年上涨

　　尿路上皮癌（Urothelial Cancer，UC）是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，占膀胱癌的 90%以上。根据《膀胱癌诊疗规范（2018 年版）》和《尿路上皮癌诊疗指南（2020 版）》，间歇性、无痛性全程肉眼血尿为尿路上皮癌患者的典型症状，血尿的严重程度、持续时间长短及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致；另一常见的症状是膀胱刺激征，即尿频、尿急、尿痛；其他症状包括肿瘤阻塞输尿管所致的腰部不适、下肢水肿等；晚期患者在就诊时已出现体重减轻、肾功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表现。根据弗若斯特沙利文报告，2020 年全球新增尿路上皮癌病例 51.6 万例（包括中国约 7.7 万例）。预计到 2025 年，全球新增尿路上皮癌病例数将达到 58.6 万（包括中国约 9.1 万例）。相应地，全球尿路上皮癌药物市场预计将由 2020 年的 27 亿美元增至 2025 年的 69 亿美元，CAGR 达 11.0%，而中国市场将由 1.7 亿美元增至 9 亿美元，CAGR 达 12.8%。

　　3.4.2.国内 HER2 阳性尿路上皮癌疗法稀缺，RC48 填补空白

　　在 HER2 阳性尿路上皮癌领域维迪西妥单抗竞争格局良好。截至目前，美国 FDA 已批准包括免疫检查点抑制剂和 ADC 在内的 7 款药物用于治疗尿路上皮癌，分别是 Padcev、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、帕博利珠单抗、戈沙妥珠单抗及纳武利尤单抗，而替雷利珠单抗和特瑞普利单抗在维迪西妥单抗上市以前是仅有的两款获批在国内用于治疗尿路上皮癌的生物药，但针对 HER2 阳性的尿路上皮癌仍缺乏有效治疗手段。但是，约 48%的尿路上皮癌患者有一定水平的 HER2 表达，而其中约 20%尿路上皮癌患者为 HER2 低表达，针对这一群体的临床需求尚未得到满足。

　　维迪西妥单抗目前是唯一一款已上市针对 HER2 阳性尿路上皮癌的创新生物药，在全球范围内还有 4 款在研的用于治疗 HER2 阳性尿路上皮癌创新生物药，但大多还处于临床早期。

　　第二项中国 II 期临床试验：在 RC48-C005 研究的基础上，RC48-C009 进一步评估了维迪西妥单抗单药治疗 HER2 过表达尿路上皮癌的各种一线化疗选择失败后的疗效。基于此次Ⅱ期临床试验的结果，维迪西妥单抗获得 CDE 优先审批和 FDA 快速通道资格与突破性疗法认定并在中国上市。

　　结果显示，整体ORR为50.0%（32/64），疾病控制率DCR为76.6%(49/64)，中位 PFS 为 5.1 个月，中位 OS 为 14.2 个月。对于 IHC3+或 IHC2+/FISH+ 的 25 例患者，ORR 为 64%。既往仅接受过一线化疗的 9 例患者，ORR 为 55.6%；既往接受过 2 线化疗的 42 例患者，ORR 为 54.8%。

　　2022 年 ASCO 大会上荣昌生物公布了对 RC48-C005 和 RC48-C009 两项临床试验的汇总结果：两项试验于 2017 年 11 月至 2020 年 9 月共入组了 HER2 阳性局部晚期或转移性 UC 患者 107 例，BIRC 评估的总体确认 ORR 为 50.5%，DCR 为 82.2%，mPFS 为 5.9 个月，mOS 为 14.2 个月。在安全性方面，最常见的治疗相关 AE 为感觉减退(50.5%)、白细胞减少(49.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(43.0%)、中性粒细胞减少(42.1%)、脱发(40.2%)、无力 (39.3%)、丙氨酸转氨酶升高(35.5%)、食欲下降(31.8%)。≥3 级的 AE(≥5%) 仅包括感觉减退(15.0%)、中性粒细胞减少(12.1%)和 γ 谷氨酰胺转移酶升高 (5.6%)。全面领先既有疗法的高临床价值支持维迪西妥单抗纳入 CSCO UC 治疗指南。当前转移性尿路上皮癌的单药治疗方案仍面临有效率低、疗效有限的局限。二线免疫疗法 PD-L1 单抗的 ORR 为 20%左右，mPFS 约 2-3 个月，几乎是维迪西妥单抗的一半，优异的临床价值使其被纳入 2022 尿路上皮癌 CSCO 指南的二线和三线治疗Ⅲ级推荐目录中。

　　3.5.针对 HER2 表达 UC，RC48 通过联合 PD-1 有望与 DS-8201 竞争

　　维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性（La/mUC）尿路上皮癌的 Ib/II 期的研究，数据结果展现出良好的有效性和安全性（RC48- C014 试验）。患者在剂量递增和扩展队列中接受 RC48-ADC 1.5 或 2mg/kg 联合 3mg/kg 特瑞普利单抗每两周一次治疗，直至证实疾病进展、出现不可接受的毒性或自愿退出研究。关键主要终点为安全性、耐受性和 RP2D；次要终点包括 ORR、PFS、OS 和 PK。从有效性角度来看，截至 2022 年 4 月 22 日，在至少进行两次肿瘤评估的 39 名患者中研究者评估的整体 ORR 为 71.8%，包括 3 名完全缓解（CR）（7.7%）和 25 名 PR（64.1%）；疾病控制率 (DCR) 为 92.3%；mPFS 为 9.2 个月，mOS 未达到；从亚组来看，ORR 随 HER2 或 PD-L1 表达水平提高而提高，并且针对先前未接受过治疗的 mUC 患者 ORR 达到了 73.9%，表明联合治疗有一线治疗 mUC 的潜力。

　　从安全性角度来看，无论 HER2 表达如何，特瑞普利单抗与 RC48 联用，耐受性良好，最多的不利事件是 1-2 级，最常见的治疗相关的不利事件是食欲下降和高甘油三酯血症以及外周感觉神经病变。3 级以上治疗相关不良包括γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）升高（12.2%）、ALT 升高（7.3%）、乏力（7.3%）、高甘油三酯血症（7.3%）等。免疫相关性肺炎/肝炎/肌炎、皮疹和间质性肺病共 16 例（39.0%）。

　　相比之下，早期探索中 ADC 执牛耳者 DS-8201 联合纳武利尤单抗在 HER2 表达的尿路上皮癌患者中的疗效和安全性均逊于 RC48（DS8201-AU105 研究）。在 2022 ASCO GU 年会上，第一三共公布了 T-DXd 联合纳武利尤单抗治疗 HER2 阳性晚期尿路上皮癌患者的 Ib/II 期临床试验数据。入组人群为化疗失败后的 HER2 高表达（IHC3+或 IHC2+）患者或 HER2 低表达（IHC1+）mUC 患者。截至 2021 年 7 月 22 日，队列 3 入组 HER2 高表达患者 30 例，队列 4 入组 HER2 低表达患者 4 例。既往 61.8%患者在晚期阶段接受过至少一线治疗，26.5%有肝转移。从有效性角度来看，HER2 高表达（IHC3+或 IHC2+）患者的 ORR 为 36.7%，其中 CR 为 13.3%，mDOR 为 13.1 个月，mPFS 为 6.9 个月，mOS 为 11.0 个月。4 例 HER2 低表达（IHC1+）2 例 PR，1 例 SD，1 例 PD。

　　安全性问题尤其值得关注。73.5%患者发生 3 级以上治疗相关不良反应，32.4%患者因不良反应停药，最常见的 TRAE 为恶心（73.5%），乏力（52.9%）和呕吐（44.1%）。间质性肺炎发生率为 23.5%，其中 6 例为 1-2 级，1 例 3 级，1 例 5 级（死亡）。此外，1 例患者还发生了 3 级的心脏功能障碍。

　　3.6.打破既往认知，RC48 治疗 HER2 阴性 UC

　　维迪西妥单抗对 HER2 阴性局部晚期或转移性尿路上皮癌表现了优异的治疗潜力（RC48-C011 研究）。参与 II 期临床试验的 19 名 HER2 阴性患者（6 人 IHC0，13 人 IHC1+），截至 2022 年 5 月，整体的 ORR 为 26.3% （其中 IHC1+组为 38.5%，IHC0 组为 0），DCR 为 94.7%，mPFS 为 5.5 个月，mOS 为 16.4 个月。不良反应安全可控，大多数治疗相关的不利事件是 1-2 级。 RC48-C011 研究结果表明，维迪西妥单抗不仅为 HER2 过表达的 UC 患者带来治疗获益，同时也为 HER2 低表达及阴性 UC 患者带来希望，这一研究结果打破了既往认知，HER2 阴性不是抗 HER2-ADC 的禁忌症。可能的原因是：由于肿瘤的异质性，总体为 HER2 阴性的肿瘤细胞群中可能存在个别 HER2 阳性的细胞，募集 ADC 后引起的旁杀者效应将不表达或者表达 HER2 很低的肿瘤细胞杀伤。

　　3.7.RC48 参与 HER2 低表达乳腺癌赛道前景有待观察

　　3.7.1.乳腺癌发病人数逐年增长，细分人群迎来新定义

　　乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。根据《乳腺癌诊疗规范（2022 年版）》，早期乳腺癌不具备典型症状和体征，不易引起患者重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。乳腺肿块、乳头溢液、皮肤改变、乳头、乳晕异常、腋窝淋巴结肿大为乳腺癌的典型体征，多在癌症中期和晚期出现。全球乳腺癌患病率呈现持续上升的趋势，根据弗若斯特沙利文测算，全球乳腺癌患者发病人数 2020 年达 226.14 万人（包括中国 33.16 万人），预计 2025 年全球患病人数将达到 246.72 万人（包括中国 29.35 万人）。随着抗体药物偶联物在中国市场渗透率的提升，治疗中国 HER2 阳性乳腺癌的抗体药物偶联物市场预计将快速增长，将由 2020 年的 1 亿元增至 2025 年的 75 亿元，CAGR 达 158.6%。

　　按照过去的乳腺癌分型标准，只有 HER2+（20%的患者群体）或者 HER2-（80%的患者群体），而介于这之中的 HER2-low（低表达）患者之前未被单独被定义，因而也没有专属于这部分群体的标准疗法。过去针对 HR+ HER2-患者一线治疗常用的 CD4/6 抑制剂联合内分泌药物，二线及以上选择依维莫司联合芳香化酶抑制剂等药物。现在 DS-8201 的 DESTINYBreast04 试验重新定义了患者群体高达 50%的 HER2-low 乳腺癌市场，硬生生在以往曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等 HER2 靶向药物基础上开辟了 2.5 倍的蓝海市场，成为各大药企争抢的焦点。

　　3.7.2.乳腺癌 HER2 生物药领域竞争激烈，RC48 布局 HER2 低表达蓝海市场

　　HER2 阳性乳腺癌生物药领域竞争激烈，HER2 低表达乳腺癌药物市场大有可为。目前全球范围内有六款 HER2 生物药上市，其中赛普汀、 Kadcyla、赫赛汀和 Perjeta 成功进入中国市场，前三者也顺利进入医保。但截至目前，仅在中国还有二十余条靶向 HER2 的乳腺癌在研管线，他们针对的适应症几乎都是 HER2 阳性乳腺癌，可以说这一市场厮杀激烈。RC48 另辟蹊径，已布局被 DESTINY-Breast04 试验定义的 HER2 低表达乳腺癌市场，并取得了初步结果。在 2022 年 ASCO 会议上阿斯利康和第一三共公布了 DS-8201 在 HER2 低表达乳腺癌患者中的 III 期临床试验 DESTINY-Breast04 的数据，在 557 名接受过多线治疗的 HER2 低表达乳腺癌患者中，DS-8201 组的 ORR 为 52.3%，mPFS 为 9.9 个月，mOS 为 23.4 个月。这一实验也直接支持了 FDA 提前批准了 DS-8201 针对该适应症的上市，DS-8201 也成为目前全球唯一针对该适应症获批上市的药物。

　　RC48 对于 HER2 低表达（IHC1+队列 13 人、IHC2+/FISH-队列 35 人）乳腺癌患者采用 2.0mg/kg，Q2W 剂量治疗。Ib 试验结果表明，在 HER2 低表达亚组中，ORR 为 39.6%，mPFS 为 5.7 个月。HER2 ICH2+/FISH-患者的 ORR 和 mPFS 分别为 42.9%和 6.6 个月；HER2 ICH1+的 ORR 和 mPFS 患者分别为 30.8%和 5.5 个月。基于维迪西妥单抗治疗 HER2 低表达乳腺癌的 Ib 期临床试验结果，以及公司与国家药监局的沟通情况，公司已启动了一项维迪西妥单抗治疗 HER2 低表达（IHC 2+且 FISH-）乳腺癌患者的 III 期注册性临床试验，计划共招募 366 名患者，现已募集 33 人。 2022 年 8 月 18 日，据 CDE 公示，第一三共和阿斯利康已提交 DS-8201 作为单一疗法治疗先前接受过全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的不可切除或转移性 HER2 低表达(IHC1+或 IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的上市申请。目前来看，RC48 在这一适应症无论是治疗效果抑或是进度而言与 DS-8201 有较大差距，但该适应症市场空间巨大，竞争格局较好，RC48 之后表现如何让我们拭目以待。

　　3.8.RC48 有望填补 HER2 阳性肝转移乳腺癌市场空白

　　针对既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的 HER2 阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者，在指南没有推荐的药物选择的情况下，维迪西妥单抗（2.0mg/kg，Q2W）对比拉帕替尼联合卡培他滨则显示出了较高的临床获益， II 期临床试验的结果显示二者 ORR（63.2% vs 39.5%），维迪西妥单抗同时也显示出良好的生存获益，mPFS 达 1 年以上（12.5 个月 vs 5.6 个月）。该试验结果充分显示了维迪西妥单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的 HER2 阳性存在肝转移的晚期乳腺癌治疗中具有卓越的疗效与较好的安全性，这开启了 HER2 阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者的疗效新高度，填补了中国 HER2 阳性存在肝转移的晚期乳腺癌 ADC 药物治疗数据的空白，为此类患者提供了更精准、更强效、更安全的治疗选择。基于该试验结果 CDE 于 2021 年 6 月 29 日将该适应症纳入维迪西妥单抗的突破性疗法品种，该适应症正在中国开展Ⅲ期临床试验。

　　3.9.销售预测

　　我们预计维迪西妥单抗在中国市场的销售额有望在 2031 年突破 35.41 亿元，在海外市场的销售额有望达到 16.74 亿元。其中 HER2 阳性胃癌适应症 2031 年国内销售额有望达到 12.28 亿元，联用 PD-1 一线治疗 HER2 表达乳腺癌适应症在海外销售额有望达到 11.97 亿元。预测基于以下假设：

　　1. 患者人数：根据弗若斯特沙利文报告，以胃癌适应症为例，2020 年国内胃癌患者数量为 47 万人，2025 年以 3.04%的 CAGR 预计增加到 54.6 万人，2030 年以 2.64%的 CAGR 预计增加到 62.2 万人。晚期胃癌患者比例为 80%，HER2 过表达比例为 22%，3L+治疗比例为 20%，二线治疗比例为 70%。其他适应症中国和海外的每年患者人数均以弗若斯特沙利文报告的数据为基本假设。

　　2. 获批年份：根据不同适应症所处的试验阶段，预测上市时间。在中国，HER2 阳性胃癌和 HER2 阳性尿路上皮癌已上市，联用 PD-1 治疗 HER2 表达尿路上皮癌（UC）、二线 HER2 低表达乳腺癌（BC）和二线 HER2 阳性肝转移乳腺癌（BC）处于临床Ⅲ期。假设此三类适应症分别在中国于 2027、2025 和 2025 年获批。在海外，联用 PD-1 一线治疗 HER2 表达乳腺癌（BC）、联用 PD-1 一线治疗 HER2 表达尿路上皮癌（UC）、HER2 阳性胃癌（GC）和 HER2 阳性尿路上皮癌（UC）分别处于临床Ⅱ期。假设这四类适应症在海外分别于 2027、2027、2028 和 2028 年上市。

　　3. 维迪西妥单抗渗透率：在中国，以 HER2 阳性胃癌适应症为例。HER2 阳性胃癌后线生物药匮乏，RC48 上市后渗透率有望快速提升，假设 2021 年第一年在 HER2 阳性胃癌后线患者中的渗透率是 10%，进入医保后渗透率增加 3 倍至 30%。同时 RC48 的治疗数据媲美目前的 HER2 阳性胃癌二线标准疗法，有升到二线治疗的潜力，假设 2021 年第一年在 HER2 阳性胃癌二线治疗患者中的渗透率是 2%，进入医保后渗透率增加 3 倍至 6%，同时根据各个适应症的情况假设中国和海外不同的渗透率。

　　4. 维迪西妥单抗年度治疗费用：在中国，RC48 为规格 60mg/支，推荐使用剂量为 2.5mg/kg/次，每 2 周给药一次，进入医保前售价 13500 元/支，假定患者 60kg，患者援助计划后年用药费用约 4 万元。进入医保后维迪西妥单抗价格为 3800 元/支，月用药费用降为 2.28 万元，之后假设每两年医保谈判续约成功，每 2 年价格降低 10%。在海外，根据 drug.com 网站的披露的赫赛汀的价格以及赫赛汀一线治疗乳腺癌的用量，假设 RC48 在海外上市参考该价格，年度治疗费用为80899 美元。

　　5. 研发成功率：根据 Informa Pharma Intelligence 发布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》和国内外市场情况，假设 RC48 联用 PD-1 治疗 HER2 表达尿路上皮癌（UC）、二线 HER2 低表达乳腺癌（BC）和二线 HER2 阳性肝转移乳腺癌（BC）适应症的研发成功率为 80%。在海外，假设 RC48 联用 PD-1 一线治疗 HER2 表达乳腺癌（BC）、联用 PD-1 一线治疗 HER2 表达尿路上皮癌（UC）、HER2 阳性胃癌（GC）和 HER2 阳性尿路上皮癌（UC）的研发成功率分别为 80%、80%、60%和 60%。

　　6. 海外市场销售分成与授权收入：根据荣昌生物与 Seagen 达成的合作协议，假设公司海外市场销售分成为 12%。

　　4.RC28：VEGF/FGF 双靶点融合蛋白，眼科疾病治疗领域新突破

　　4.1.RC28 结构和疗效优势显著

　　RC28 是一种 VEGF 受体、FGF 受体与人免疫球蛋白 Fc 段基因重组的融合蛋白。VEGF 和 FGF 在激活受体后会导致新生血管生成并影响血管通透性，而 RC28 能竞争性地抑制 VEGF 和 FGF 与它们的受体结合，从而阻止 VEGF 和 FGF 家族受体的激活、抑制内皮细胞增殖和血管新生，最终达到治疗湿性年龄相关性黄斑变性等血管新生性眼科疾病的目的。

　　从结构上看：（1）通过 VEGF/FGF 双靶向机制，RC28 能够同时竞争性抑制 VEGF 和 FGF 与它们的受体结合，从而更有效地抑制血管异常生长。（2）RC28 的人源化设计可以有效延长其半衰期、减少给药频率、减轻患者不适。（3）创新性地使 FGF 受体与 VEGF 受体分别在指定位点与人免疫球蛋白 Fc 段进行结合，使 VEGF 受体得到一定的支撑，降低了药物分子内部的中间聚集效应，提高了分子稳定性。（4）控制 FGF 受体与 VEGF 受体的胞外区的特定结构域与人免疫球蛋白 Fc 段结合，在不影响受体与靶点结合的前提下，可以消除受体自身存在的自抑制作用。从疗效上看： RC28 在临床前及临床试验中展示了良好的疗效及安全性，与其他拮抗剂（阿柏西普、康柏西普、VEGF-Trap、FGF-Trap 等）相比，RC28 对 VEGF、 FGF-2 或 VEGF 联合 FGF-2 诱导的人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和成管有更高的最大相对抑制率，具有较长的半衰期和低免疫原性，RC28 的有效剂量较低可降低患者的用药成本。

　　从生产上看：人源化设计的 RC28 分子具备更长的半衰期，更加适用于大规模工业化生产。目前，公司已建成符合 GMP 要求的融合蛋白生产设施，已实现融合蛋白产品的稳定和高效生产，可以满足注册性临床以及未来商业化后的生产需求。 RC28 目前共有 3 条在研管线，适应症分别为糖尿病性视网膜病变（DR）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和湿性年龄相关性黄斑变（wAMD）。

　　尽管 RC28 与康柏西普和阿柏西普貌似在结构上有相似之处，但 RC28 本身在靶点选择、分子结构和作用机制上均与后两者存在较大差异且已取得多个国家的专利保护，不涉及侵权风险。由于房健民博士参与康柏西普和 RC28 的研发工作，二者均作用 VEGF，市场上有一些关于 RC28 是否是在康柏西普的研发基础上改进而来存在侵权风险的质疑声音。实际上康柏西普仅作用于 VEGF，而 RC28 分子序列中包括了与一个 VEGF 结合的结构片段与一个与 FGF 结合的结构片段，其中与 VEGF 结合的相关结构片段来自于已公开发表的一个序列，且该序列在康柏西普发明以前就已公开，不会受到康柏西普专利的影响，不存在侵权风险。与 FGF 结合的结构片段来自于荣昌生物优化筛选得到的 FGF 受体片段序列，且公司已就该序列独立申请专利保护。此外，虽然 RC28 是荣昌生物牵头与同济大学在临床前阶段合作开发的新结构分子，但荣昌生物独立拥有 RC28 相关的知识产权，未来 RC28 实现商业化以后，荣昌生物无需向同济大学分成或支付其他款项。目前，RC28 已在多个国家地区申请专利保护，截至 2021 年 7 月 31 日，已取得 7 项专利保护。

　　4.2.布局 wAMD、DME、DR 多项眼科疾病

　　视网膜病变类型繁多，由于视网膜在视觉系统中起到重要的成像功能，该部位的病变大多数都会引起视觉症状，往往伴随着严重的视力减退或失明的风险。视网膜疾病主可分为血管和血管系统病变、视网膜炎症、视网膜脱离、视网膜变性以及视网膜肿瘤。其中，常见的视网膜病变有视网膜静脉阻塞、糖尿病黄斑水肿、老年性黄斑变性、近视性脉络膜新生血管、糖尿病视网膜病变等。许多眼部血管增生性疾病均与血管内皮生长因子（VEGF）的调节和表达密切相关，抗 VEGF 药物已成为目前治疗视网膜病变的主要药物。此外，根据病情与病程发展，抗 VEGF 药物和其他疗法结合的联合疗法也是常见的治疗方式，如光动力疗法、激光治疗、全视网膜光凝、冷凝术、充气性视网膜固定术、巩膜扣带术以及玻璃体切除术、植入视网膜假体等。

　　中国抗 VEGF 药物治疗的应用前景广阔。据弗若斯特沙利文测算，中国抗 VEGF 市场近年来增长迅速，从 2016 年的 11 亿元增长到 2020 年的 29 亿元，CAGR 达 27.5%。未来，随着抗 VEGF 药物适应症扩增，给药方式突破单一的眼底注射方法，多靶点联用，患者依从性和用药接受度的提高，抗 VEGF 药物将会覆盖更多的患者群体，预计 2025 年和 2030 年市场规模将分别达到 92 亿元和 230 亿元。

　　老年性黄斑变性是由多种因素诱发并与年龄相关的一组黄斑疾病，其共同特点是黄斑部视网膜及其下的营养结构视网膜色素上皮和脉络膜发生病变，并导致患者视功能障碍和中心视力进行性下降。老年性黄斑变性分为干性和湿性，其中干性 AMD 更为常见，在所有中期和晚期 AMD 中，干性 AMD 占比超过 85%。所有老年性黄斑变性患者最开始均为干性老年性黄斑变性，后发展至湿性老年性黄斑变性，并通常导致严重的视力丧失。根据世界卫生组织统计，老年性黄斑变性现已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素，也是 60 岁以上人群失明的主要原因，且随着年龄增加，患病风险显著增高。同时，吸烟、肥胖、种族、家族史和性别等都是影响 AMD 发病的因素。根据弗若斯特沙利文报告，中国湿性老年性黄斑变性的患病人数从 2020 年的 376 万例增长至 2025 年的 432 万例，CAGR 为 2.8%。相应地，受生物药物渗透率的提高、患者基数增长的推动，中国湿性老年性黄斑变性抗 VEGF 药物市场预计将从 2020 年的 18 亿元人民币增至 2025 年的 56 亿元人民币，CAGR 达 25.2%。

　　现有抗 VEGF 生物药在疗效及给药频率方面仍有提升空间。现有的抗 VEGF 生物药基本是单靶点抑制剂，这样造成当 VEGF 激活被抑制时，其他促血管生成因子（如 FGF-2）会表达上调，进而限制 VEGF 抑制剂的疗效。此外，当前获批的 VEGF 抑制剂均经患者玻璃体腔内注射给药加之半衰期较短，给药频率较高（雷珠单抗一月给药一次，康柏西普三月给药一次），降低了患者的依从性。抗 VEGF 药物市场竞争激烈，除了已经上市的雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普外，还有多款生物创新药和类似药在研。中美在研治疗 wAMD 的抗 VEGF 创新生物药管线布局密集（基本全是单靶点），同时雷珠单抗和阿柏西普专利于 2020 年到期，将面临抗 VEGF 生物类似药的冲击，未来价格战在所难免。在双靶点抑制剂方面，目前仅有罗氏的眼科双抗 Faricimab（靶向 VEGF 和 Ang-2）获 FDA 批准上市，国内于 2022 年 8 月 4 日已申请上市，除此之外还有荣昌生物的 RC28。

　　RC28 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性患者的 I 期剂量递增试验显示 RC28 安全性良好。公司已完成的 I 期剂量递增试验，在四种剂量水平（0.25mg、0.5mg、1.0mg 及 2.0mg）中各招募了 3 名患者。在该试验中，单次玻璃体腔注射不超过 2.0mg 的 RC28，没有 DLT，也没有发生严重或与药物相关的不良事件。此外，该试验中未检测到血清抗 RC28 抗体，表明单剂量不超过 2.0mg 的 RC28 在湿性年龄相关性黄斑变性患者中具有良好耐受性和低免疫原性。目前，公司正在中国进行一项开放标签单臂 Ib 期剂量扩大试验，以评估 RC28 治疗湿性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性。糖尿病黄斑水肿（DME）也是一种视网膜病变疾病，属于糖尿病的并发症。随着糖尿病患病率的逐年上升，美国及中国的糖尿病黄斑水肿发病人数也持续增长。根据弗若斯特沙利文报告，美国的糖尿病黄斑水肿患病人数从 2020 年的 136.89 万例增至 2025 年的 160.11 万例，CAGR 达 3.2%。中国的糖尿病黄斑水肿患者人数从 692.01 万人增至 789.00 万人，CAGR 达 2.7%。相应地，国内糖尿病黄斑水肿治疗药物的抗 VEGF 单抗市场规模将从 6 亿元增至 54 亿元，CAGR 达 55.1%。

　　同样，抗 VEGF 生物药是现阶段治疗糖尿病黄斑水肿的标准疗法，但同样面临未能解决糖尿病黄斑水肿复发，同时伴随较为严重不良反应的问题，亟需新的治疗手段满足临床需求，双靶点的融合蛋白 RC28 有望解决这一问题。公司正在进行糖尿病黄斑水肿（DME）的 II 期临床试验，计划入组 150 人，实际已入组 156 人。针对糖尿病性视网膜病变（DR）的 II 期临床试验也在开展中，截至 2021 年 7 月 12 日，计划入组 120 人，实际已入组 14 人。

　　4.3.销售预测

　　我们预计 RC28 在中国市场的销售额有望在 2031 年突破 8.17 亿元。其中糖尿病视网膜病变（DR)适应症 2031 年国内销售额有望达到 7.45 亿元。预测基于以下假设：

　　1. 患者人数：根据弗若斯特沙利文报告，以糖尿病视网膜病变（DR)适应症为例，2020 年国内 DR 患者数量为 3500 万人，2025 年以 2.7%的 CAGR 预计增加到 4000 万人，2030 年以 2.7%的 CAGR 预计增加到 4568 万人。其他适应症中国的每年患者人数均以弗若斯特沙利文报告的数据为基本假设。

　　2. 获批年份：根据不同适应症所处的试验阶段，预测上市时间。在中国，糖尿病视网膜病变（DR)临床Ⅰ期已完成，糖尿病黄斑水肿(DME)和湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)处于临床Ⅱ期。假设 RC28 的 DR、DME 和 wAMD 适应症分别在中国于 2028、2027 和 2027 年获批。

　　3. RC28 渗透率：在中国，以 DR 适应症为例，假设 2027 年上市第一年渗透率是 0.1%，此后每年增加 0.1pct，同时根据各个适应症的情况假设不同的渗透率。

　　4. RC28 年度治疗费用：在中国，参考康柏西普医保价格进入医保前 5700 元/2mg，初始 3 个月每个月玻璃体腔内给药 0.5mg/眼/次，之后每 3 个月玻璃体腔内给药 1 次，年用药费用约 3.42 万元（康柏西普进入医保后第一次降低 3%，第二次降低 25.6%）。假设 RC48 获批后第一年治疗费用为 4 万元，假设之后每 2 年进行一次医保谈判，每次降价 30%。

　　5. 研发成功率根据 Informa Pharma Intelligence 发布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》和国内市场情况，假设 RC28 针对 DR、DME 和 wAMD 适应症的研发成功率为 60%。

　　5.盈利预测

　　我们预计泰它西普在中国市场的销售额有望在 2031年突破61.20亿元，在海外市场的销售额有望达到 10.62 亿元。其中系统性红斑狼疮适应症 2031年国内销售额有望达到 36.09 亿元，在海外销售额有望达到 5.93 亿元。

　　我们预计维迪西妥单抗在中国市场的销售额有望在 2031 年突破 35.41 亿元，在海外市场的销售额有望达到 16.74 亿元。其中 HER2 阳性胃癌适应症 2031 年国内销售额有望达到 12.28 亿元，联用 PD-1 一线治疗 HER2 表达乳腺癌适应症在海外销售额有望达到 11.97 亿元。

　　我们预计 RC28 在中国市场的销售额有望在 2031 年突破 8.17 亿元。其中糖尿病视网膜病变（DR)适应症 2031 年国内销售额有望达到 7.45 亿元。

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　　精选报告来源：【未来智库】。系统发生错误