1+1＞2，双特异性抗体的最新研究进展
2022年4月，艾伯维和Genmab 公布了epcoritamab在复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）患者的1/2 期试验中的积极阳性顶线结果，为治疗选择有限的血癌患者提供了更多的选择可能。Epcoritamab是一种使用 Genmab 专有的 DuoBody 技术创建的研究性 IgG1双特异性抗体，能够同时与 T 细胞上的 CD3 和 B 细胞上的 CD20 结合，诱导 T 细胞介导的对淋巴瘤 B 细胞的杀伤。双特异性抗体是有巨大应用潜力的下一代创新药，在靶点理解加深、DNA重组技术使用、高通量筛选、基于结构的辅助设计经验积累后，现阶段可以开发相比原来单一特异性的小分子或大分子更复杂的功能，满足药物只在特定组织生效，或者把目标分子拉近到内源的效应分子上实现其功能。对比其他单抗、单抗联用，双抗表现出高的有效性、更低的耐药性、新功能赋予的更广的适用范围、以及较单抗联用预期更低的毒性。
双抗对比其它抗体的差异
双特异性抗体(BsAb) 又称双功能抗体，可同时识别和结合两种不同的抗原或表位，并阻断两种不同的信号通路以发挥其作用。通常使用的单抗为Y型结构，其可变区用来识别各种各样的不同结构的抗原。相比单抗，双抗的设计至少体现在可变区的复杂性上。设计有2种选择：1）有2个可变区，来识别2个表位；2）同一个可变区域，但能识别2个表位（该模式下实际开发比较少）。
单抗和双抗的结构区别
BsAb可分为IgG样分子和非IgG样分子两大类。其中IgG样BsAb有Fc部分，其中Fc介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用、补体依赖性细胞毒性作用和抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用。BsAb有双重可变区、杵臼结构、CrossMab 和IgG单链抗体几种形式。
IgG样双抗的主要技术平台
非IgG样分子BsAb缺乏Fc部分，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，具有低免疫原性、易于生产、分子小的特点。由于其相对分子质量较小可渗透到肿瘤组织，因此具有更强的治疗效果。这些BsAb有诸多形式，主要包括BiTE抗体、串联双抗体、双重亲和力靶向分子、对接和锁定、纳米抗体。
目前全球范围内已出现了超过 10 个非IgG样双抗技术平台
一、最新研究进展
1、目前全球已上市5款双抗，具体信息统计如下：
2、全球市场：根据弗罗斯特沙利文数据，2020年全球的单抗规模1749亿美元，预计2024-2030年行业增速4.2%。2020年双抗行业市场规模25亿美元，2024-2030年行业增速预计29.3%。双抗行业的增速高于单抗。
全球双抗/单抗药物市场规模和增速（单位：十亿美元）
中国市场：根据弗罗斯特沙利文数据，预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%；单抗市场规模579亿美元，2024-2030年增速16.7%。双抗行业增速高于单抗。
中国的双抗/单抗药物市场规模和增速（单位：十亿美元）
3、靶点分布情况：目前使用靶点，绝大多数是临床经过验证的靶点（CD3、BCMA、CD33等）；仅有少量靶点是还未成药的，还未成药的几个靶点设计的药物也多处于III期临床。
4、将目前处于III及以上临床阶段药物统计如下：
二、重点企业及技术的介绍
双抗的陆续上市掀起了巨大的激励效应，相关研究广泛开展。在国外，罗氏、再生元、艾伯维、强生等为全球双抗研发的第一梯队，引流着全球双抗继续推进；与此同时，国内双抗企业也是百花齐放，主要包括以下几种：初始定位在双抗赛道的，比如康方生物和友芝友生物（石药集团子公司）；从生物药开始逐步转型进入双抗赛道的，如苏州康宁杰瑞；通过合作开发和项目引进的，如信达生物和百济神州等。
1、友芝友生物
自2010年7月成立以来，武汉友芝友生物一直致力于双特异性抗体药物的研发与产业化，目前，公司基于其自主创新的CD3招募类不对称结构YBODY及4价对称结构CHECKBODY的双特异性抗体技术平台。YBODY 平台是一种不对称的双抗平台，由一条重链、一条轻链和一条单链三条多肽链组成，形成三个片段。该平台主要经 过 Knob-in-hole 和电荷相互作用限制二聚体的产生。新一代双特异性抗体平台CHECKBODY，与YBODY采取的二价非对称结构不同，其为四价（2:2）对称性结构；结构上与串联Fab类似，但采取了CH1和CL在中间，两侧分别串联Fab的轻重链的方式，避免轻链的错配。
2、康宁杰瑞
康宁杰瑞生物成立于2015年，专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物。公司创建了具有自主知识产权的生物大分子药物发现、研发、生产技术平台，包括：1）单域抗体平台，用于生产小分子量的药物；2）Fc异源二聚体平台CRIB，用于解决重链的异源二聚；3）混合抗体开发平台CRAM，用于单一生产工艺制备混合抗体，减少注射次数。
康宁杰瑞的研发管线
3、岸迈生物
岸迈生物是一家创新型生物技术企业，专注于利用自主知识产权的双特异性抗体技术平台FIT-Ig进行创新生物药的研究和开发。FIT-Ig技术平台能够通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的双特异性抗体，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术，具备很高的成药性和产业化效率。
岸迈生物的研发管线
4、爱思迈生物
爱思迈已成功开发出一系列疗效好、安全性高，且生产工艺简单、质量好、稳定性佳的双抗产品，其中用于治疗HER2阳性实体瘤的EX101项目以及用于CD20阳性非霍奇金淋巴瘤的EX103项目均已进入临床研究，公司研发管线均顺利推进，后续品种也将陆续申报临床。公司拥有世界领先水平的四链双特异性抗体平台ExMab?，该平台利用蛋白质工程技术将两个不同的特异性的抗体分子融合在一起，使其形成稳定的，免疫原性很低的药物实体。通过改造抗体Fc区域形成特异性的静电作用、Fab区域的疏水/电荷作用等使两种不同特异性的抗体形成异源二聚体，极大的弥补了过往双抗平台的不足与缺陷。
爱思迈生物的研发管线
5、迈威生物
迈威生物的双特异/双功能抗体开发平台现已拥有共轻链形式、异二聚体结构和首尾结构的Fc融合蛋白样双抗三种成熟的设计方案，可根据不同的双抗/蛋白特点进行优化设计，并解决了工程细胞株筛选、生产工艺和质量控制的关键共性问题，为双抗技术领域的全面拓展奠定了基础。它的平台优势：1）根据抗体分子特性和功能需求对抗体结构采取差异化设计，降低了开发阶段乃至商业化生产阶段的工艺开发和质量控制难度；2）以设计为源头解决工艺开发难点，提升抗体分子稳定性，提高培养过程表达量；3）显著降低双抗生产成本，使产品商业化后更具临床可及性。
迈威生物的研发管线
6、维立志博
南京维立志博生物科技有限公司是一家创新驱动的生物制药公司，由资深留美抗体药物研发团队在南京创立。致力于具有自主知识产权的治疗肿瘤和其他重大疾病的抗体新药研发，聚焦尚未满足的医药需求，特别是肿瘤免疫治疗面临的问题和挑战。公司在单靶点抗体和双特异性抗体新药研发技术平台上，已经拥有十多个新型肿瘤免疫治疗抗体项目组成的丰富研发管线。
维立志博的研发管线
参考资料
1、Nie S , Wang Z , Maria M C , et al. Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics[J]. Antibody Therapeutics, 2020(1):1.
2、各企业官网
3、国联证券