重症肌无力用药攻略来了——警惕用药危象！

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　用药有一定的应用禁忌及各自特点，要依据患者的个体情况选择

　　重症肌无力（MG）主要是由乙酰胆碱受体抗体介导的一种获得性神经-肌肉接头 （NMJ） 传递障碍的器官特异性自身免疫性疾病。

　　目前尚无根治MG的特效药，加之该病分型多样、病患人群多样，其治疗用药也有差异。为给患者选择安全有效的用药方案，必须对中外相关指南和MG药物治疗进展有较详细了解。

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　　症状性治疗药

　　溴吡斯的明是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯的明应作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。

　　▎用法用量：

　　一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg （儿童根据具体年龄使用） ，口服，3～4次/d，全天最大剂量不超过480mg。

　　应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药。溴吡斯的明的不良反应包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。

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　　非特异性免疫抑制

　　非特异性免疫抑制药物包括：糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素、环磷酰胺等。

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　　糖皮质激素

　　目前仍为治疗MG的一线药物，可使70%～80%的患者症状得到明显改善，75%的轻-中度MG患者对20mg泼尼松即有良好反应。

　　超过50%的全身型病人在大剂量激素应用早期 （7-10天内） 可能会有短暂症状加重，一般持续1周左右，严重者会出现危象。医者应告知病人让其知晓；医护人员也应密切观察，必要时采取应对措施。

　　▎用法用量：

　　醋酸泼尼松以20mg/d作为起始剂量，每5～7天递增10mg，至目标剂量。目标剂量为0.5～1.0mg/kg·d，清晨顿服，最大剂量不超过100mg/d。

　　一般2周内起效，6～8周效果最为显著，达到治疗目标后，维持6～8周后逐渐减量，每2～4周减5～10mg，至20mg后每4～8周减5mg。

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　　硫唑嘌呤

　　硫唑嘌呤与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，为乙酰胆碱受体 （AChR） -全身型MG （GMG） 及部分眼肌型MG （OMG） 的一线用药。

　　硫唑嘌呤起效较慢，多于服药后3～6个月起效，1～2年后达全效，可使70%～90%的患者症状得到明显改善。

　　▎用法用量：

　　以50mg/d小剂量起始，每隔2～4周增加日剂量50mg，至有效治疗剂量为止（儿童按体重1～2mg/kg·d，成人2～3mg/kg·d，分2～3次口服）。

　　如无严重和（或）不可耐受的不良反应，可长期服用。主要不良反应包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功能损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右。

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　　靶向免疫治疗剂

　　靶向免疫治疗剂是以免疫细胞、补体、新生儿Fc受体以及细胞因子为靶点的治疗性抗体或拮抗剂。

　　目前临床上用于MG治疗的靶向免疫治疗药物主要包括被美国食品和药物监督管理局 （FDA） 批准使用的依库珠单抗 （Eculizumab） 、适应证外用药的利妥昔单抗 （RTX） 以及治疗AChR-GMG的艾加莫德。

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　　RTX

　　RTX用于对激素和免疫抑制剂疗效差的中重度及难治性全身型MG，特别是肌肉特异性受体酪氨酸激酶 （MuSK，一种致病抗体） -MG。

　　《中国重症肌无力诊断和治疗指南 （2020版） 》[1] （以下简称“中国指南”） 和最新 （2020年） 国际指南[2] （由来自美国、加拿大、智利、德国、意大利、日本、挪威、荷兰、西班牙、英国等10个国家的16位国际专家编写，以下简称“国际指南”）均指出RTX适合对初始免疫疗法反应不佳的MuSK-MG。其可减少类固醇药物的使用、减少复发和肌无力危象，并有一定的安全性。

　　有研究结果显示[3]，小剂量的RTX可帮助患者减少免疫抑制剂的使用，甚则可以停用，还可降低抗体水平、恢复肌电图正常，有效改善患者临床症状，表明对于难治性MG安全且可获益。

　　对于难治性MG，中国指南认为RTX对免疫抑制剂和激素疗效差的难治性GMG有效，对部分AChR-MG有效；

　　▎用法用量：

　　诱导剂量按体表面积375mg/m2，间隔1周给药1次，连续给药4周，序贯给药1g，间隔2周治疗1次，共2次。

　　低剂量方案包括：按体表面积375mg/m2，间隔2周给药1次，共2次。维持剂量为375～750mg/m2体表面积。

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　　依库珠单抗

　　2013年关于依库珠单抗治疗难治性AChR-GMG的一项初步Ⅱ期研究 [4] 表明，依库珠单抗对该类患者有临床意义上的改善。

　　2017年3期随机、双盲、对照、多中心研究 （REGAIN） [5] 进一步评估了依库珠单抗在这一患者群体中的有效性和安全性。总的来说，依库珠单抗治疗AChR-GMG有潜在益处。

　　REGAIN的开放性扩展研究[6]的结果显示接受依库珠单抗治疗的患者的日常生活活动、肌肉力量、功能能力和生活质量的改善持续了3年，证明了依库珠单抗对该疾病患者的补体抑制的长期益处。

　　中国指南中纳入了对该药物的经济性考虑，其价格昂贵，建议用于中重度、难治性MG，可用于AChR-GMG成年患者的治疗。

　　国际指南指出，在使用依库珠单抗治疗之前，应遵循免疫实践咨询委员会 （ACIP） 的建议或其他关于脑膜炎球菌性脑膜炎免疫接种的当地指南。

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　　艾加莫德

　　一项评价艾加莫德治疗GMG有效性和耐受性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果显示：67.7%接受艾加莫德治疗的AChR-GMG患者达到了主要研究终点，即经过MG日常生活活动量表 （MG-ADL） 测评，患者连续4周的评分改善至少2分，而安慰剂组中的这一数字为29.7%。

　　此外，艾加莫德治疗组中有63.1%的患者经重症肌无力定量评分 （QMGS） 测评后表现出显著缓解，而安慰剂组中达到同等缓解的患者比例为14.1%。

　　40.0%接受艾加莫德治疗的患者实现了最小症状表现，定义为重症肌无力日常生活 （MG-ADL） 评分为0 （无症状） 或1，相比之下，安慰剂组中这一数字为11.1%[7]。艾加莫德于2021年12月17日被FDA批准治疗AChR-GMG。

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　　静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）

　　和血浆置换（PE）

　　IVIG和PE主要用于MG急性加重期和围手术期，以及在大剂量皮质类固醇治疗之前，以减少或防止激素诱发的一过性加重[8]。

　　IVIG被认为可以中和致病抗体，并与自身抗体竞争突触后膜上的结合位点。治疗性PE通过血液离心或血浆分离，去除非细胞血液成分和致病抗体，对有感染者，需在感染得到控制后方可行该疗法。

　　二者也有一定的应用禁忌及各自特点，要依据患者的个体情况选择。肾功能损害患者不可行IVIG治疗，败血症患者不可行PE治疗；对免疫抑制剂有相对禁忌或不能耐受其副作用的MG患者或难治性MG，建议应用IVIG。

　　在儿童和青少年的中度至重度MG患者中，IVIG已被用于短期替代皮质类固醇或PE；对MuSK-MG患者，建议行PE治疗。

　　▎IVIG用法用量：

　　按体重400mg/kg·d静脉注射5d。不良反应包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，故有肾功能损害的患者禁用。

　　参考资料：

　　[1]常婷.中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2021，28（1）：1-12.

　　[2]NARAYANASWAMI P，SANDERS D B，WOLFE G，et al.In?ternational consensus guidance for management of myasthenia Gravis：2020 update[J].Neurology，2021，96（3）：114-122.

　　[3]赵思佳，张慜，任凯夕，等.小剂量利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力的长期疗效[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2020，27（5）：362-366.

　　[4]HOWARD J F Jr，BAROHN R J，CUTTER G R，et al.A randomized，doubleblind，placebo controlled phase II study of eculizumab in patients with refractory generalized myasthenia gra?vis［J］.Muscle Nerve，2013，48（1）：76-84.

　　[5]HOWARD J F Jr，UTSUGISAWA K，BENATAR M，et al.Safety and efficacy of eculizumab in antiacetylcholine receptor antibodypositive refractory generalised myasthenia gravis（RE?GAIN）：A phase 3，randomised，double?blind，placebo?con?trolled，multicentre study［J］.Lancet Neurol，2017，16（12）：976-986.

　　[6]MUPPIDI S，UTSUGISAWA K，BENATAR M，et al.Long?term safety and efficacy of eculizumab in generalized myasthenia gravis［J］.Muscle Nerve，2019，60（1）：14-24.

　　[7]HowardJF,,BrilV,VuT,et al.Safety,efficacy,and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis(ADAPT):a multicentre,randomised,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet Neurol,2021,20(7):526-536.DOI:10.1016/s1474-4422(21)00159-9.

　　[8]DíEZ?PORRAS L，HOMEDES C，ALBERTI M A，et al.Intra?venous immunoglobulins may prevent prednisone exacerbation in myasthenia gravis［J］.Sci Rep，2020，10（1）：13497.

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　　本文首发丨医学界神经病学频道 本文作者丨药聊斋·常怡勇 本文审核丨邓才洪 副主任医师 责任编辑丨陆离先生 向宇

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