王树森教授：2020版中国乳腺癌骨转移诊疗专家共识解读
中国乳腺癌骨转移共识不断更新指导临床，2007、2008、2014年分别发布和更新了三版内容。近日，《乳腺癌骨转移中国专家共识2020版》发布，并发表在《TBCR》杂志。
“2020乳腺癌北方沙龙年度进展回顾”会议期间，中山大学附属肿瘤医院王树森教授从乳腺癌疾病负担与骨转移、乳腺癌骨转移的诊断方法、乳腺癌骨转移的临床表现、乳腺癌骨转移的治疗和骨改良药物的临床应用原则五个方面解读了该共识。
王树森教授
主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会
青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
乳腺癌疾病负担与骨转移
全球负担
近日，世界卫生组织国际癌症研究机构发布了2020年全球最新癌症负担数据。值得注意的是，2020年，女性乳腺癌发病人数首次超过肺癌，成为全球最常见癌症。2020年，全球新确诊乳腺癌病例高达226万，约占所有新确诊癌症病例的11.7%，占女性新确诊癌症病例的24.5%，居于女性癌症发病首位。
中国负担
乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，占女性癌症发病的19.2%，居于首位。
乳腺癌骨转移
晚期乳腺癌中，骨转移发生率为65%~75%。骨转移引起的常见并发症如骨痛、高钙血症、骨折、脊髓压迫等，严重影响了患者的生活，甚至危及患者生命。
共识更新——骨相关事件（SRE）定义
2014年版中国共识：早期的骨改良药物临床研究中，骨痛和高钙血症常被认为是SRE。
2020版中国共识更新了概念：FDA《肿瘤药物临床试验的研究终点指南》中明确规定SRE包括以下四种：病理性骨折、骨手术、骨放疗、脊髓压迫。
乳腺癌骨转移的诊断方法
ECT
ECT是骨转移初筛手段，具有敏感度高、早期发现异常骨代谢灶、全身成像等优点。但也存在特异性较低、不能提示病变为成骨性或溶骨性病变、不能显示骨破坏程度的缺点。
ECT推荐用于乳腺癌出现骨痛、发生病理骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查，也可用于局部晚期乳腺癌（T3N1M0以上）和复发转移乳腺癌患者的常规检查。
CT/X线/MRI
X线平片是骨转移诊断的基本方法，具有直观、诊断特异性高的优点，但也存在灵敏度低的缺点。
骨CT扫描是诊断骨转移最重要的影像学方法，对于骨皮质破坏的诊断更为灵敏，灵敏度和特异性均高，可以区分溶骨或成骨改变。
MRI扫描诊断骨转移灵敏度高，提示病变侵袭范围准确，但特异性低于CT。脊柱MRI检查对了解骨髓是否受压、脊柱稳定性、骨转移的手术和放疗适应证很重要。
PET-CT
专家组认为目前PET-CT在骨转移诊断的价值有待进一步研究，临床并不作为常规推荐。
骨活检
骨活检是乳腺癌骨转移的金标准。针对临床可疑骨转移灶，尤其对于不含软组织转移或内脏转移的单发骨病灶，或临床病情判断不确定的骨病变，应考虑进行骨穿刺活检，以明确病理诊断。
乳腺癌骨转移的临床表现
多发溶骨性改变
乳腺癌骨转移以多发性溶骨性病变最为常见。但有些溶骨病变经过治疗后表现为过度钙化而被误诊为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的影像片（X线或CT）是否有溶骨性改变。
对患者的影响
骨转移在没有发生病理性骨折的情况下，一般不直接威胁患者生命。但骨转移导致疼痛可严重影响患者生活质量。不合并内脏转移的患者若能很好地控制骨转移病灶，生存期相对较长。
溶骨性骨转移的“恶性循环”
溶骨性骨转移是一个“恶性循环”过程：转移瘤细胞作为循环的起始，促进成骨细胞等过度释放RANKL，促进破骨细胞的分化及活化，加速骨质的溶解过程。骨质内储存了大量可以促进肿瘤细胞生长的生长因子，骨溶解的加速可促进这些细胞因子的释放和活化。该“恶性循环”不仅加速了骨质破坏的过程，还会促进骨转移瘤的进展，导致破坏性的SRE。
乳腺癌骨转移的治疗
治疗方法：若乳腺癌出现骨转移，需根据乳腺癌亚型进行分类治疗；若患者出现骨痛，需要考虑镇痛治疗和支持治疗，并注重患者生活质量的提高。对于乳腺癌骨转移患者，需要针对骨转移灶，全程考虑骨改良药物治疗，以预防和治疗SRE。
乳腺癌骨转移的抗肿瘤治疗
乳腺癌骨转移的治疗仍强调分类治疗原则，例如HR+患者的治疗，应强调内分泌治疗方案的使用。近年来，基于临床研究的快速进展，多项研究支持CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂、PI3K抑制剂可用于这类患者。治疗选择较多，需根据既往使用的治疗方案和疗效情况，合理选择后续治疗方案。
HR+绝经后晚期乳腺癌的内分泌治疗
化疗仍是乳腺癌骨转移患者的重要治疗选择之一，尤其对于三阴性乳腺癌患者和内分泌治疗耐药后HR+乳腺癌患者。化疗方案的选择同样需要考虑患者既往接受的治疗方案、肿瘤发展情况和患者耐受性等因素。
化疗方案
抗HER2治疗仍是HER2+乳腺癌骨转移患者最为重要的系统治疗方案之一。主要包括大分子抗体药物、小分子TKI类药物以及抗体偶联药物等。
HER2+复发转移乳腺癌的治疗
乳腺癌骨转移放射治疗
放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用是缓解骨疼痛、减少病理性骨折的风险，与骨改良药物和针对分子分型的抗肿瘤药物联合，可有效提高治疗有效性。治疗方式包括外照射、立体定向放疗和放射性核素治疗。
乳腺癌骨转移的手术治疗
手术方式包括单纯内固定术、病灶清除+内固定术、病灶切除+人工关节置换术、脊髓受压后的减压，及脊柱稳定性的重建术。
镇痛治疗
镇痛治疗是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移的镇痛治疗应遵循WHO癌症三阶段止痛指导原则：首选口服及无创给药途径、按阶段给药、按时给药、个体化给药。
镇痛药物治疗包括非甾体类抗炎药（NSAID）、阿片类药物和辅助用药。常用非甾体类抗炎药包括：乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、塞来昔布。常用阿片类止痛药包括：吗啡缓释片、芬太尼透皮剂、羟考酮控释片、可待因、美沙酮等。
WHO癌症“三阶梯”止痛原则：对于轻度疼痛患者，采用NSAID±辅助用药；对于中度疼痛患者，采用弱阿片类±辅助用药；对于中度疼痛患者，采用强阿片类±NSAID±辅助用药。
骨改良药物的临床应用原则
共识更新——骨改良药物推荐
2014版中国共识进行术语更改：为便于后续添加新型药物（如破骨细胞抑制剂等），2014版共识将“双膦酸盐药物”更名为“骨改良药物”，包括既往的双膦酸盐类药物及新型单克隆抗体地舒单抗。
2020版中国共识推荐使用地舒单抗
2010年11月，FDA批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移患者的SRE。2020年11月，NMPA批准地舒单抗（120mg）用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SRE。因此，2020版中国共识推荐使用地舒单抗。
临床研究（136研究）提示，乳腺癌骨转移需接受双膦酸盐治疗者也可考虑地舒单抗120mg，每4周给药1次，皮下注射治疗。由于皮下注射方便，且治疗期间无需常规监测肾功能，地舒单抗为骨转移患者提供了一种的新的治疗选择。
双膦酸盐类药物
双膦酸盐（BP）是无机焦磷酸盐（PPi）的有机类似物。双膦酸盐类药物包括三代药物，第一代药物包括依替膦酸钠、氯屈膦酸钠；第二代药物包括帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、奥帕膦酸钠；第三代药物包括伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠。
使用方法
新型骨改良药物：地舒单抗
地舒单抗是一种人IgG2单克隆抗体，通过靶向结合RANKL，抑制破骨细胞的形成、功能和存活。目前有明确证据支持：地舒单抗可预防SRE、治疗高钙血症并减轻骨转移引起的骨痛。
骨改良药物的使用适应证和用药时机
用药时间及停药指征
治疗时长：地舒单抗用于转移性乳腺癌已有用药3年以上的安全性数据，双膦酸盐用于转移性乳腺癌已有用药2年以上的安全性数据。
临床实践中推荐用药时间可达2年甚至更长时间，但应依据患者安全性和临床获益情况采用合理的用药时间。
停药指征：使用中监测到明确与骨改良药物相关的不良反应；治疗过程中出现肿瘤恶化、出现重要脏器转移危级生命时；临床医生认为基于患者病情判断需要停药时；需要指出的是经过其他肿瘤治疗有效骨痛缓解不是停药的指征。
骨代谢生化标记的作用
骨生化标记物可反应骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度。目前，乳腺癌骨改良药物治疗中骨标记物可作为临床研究的提点指标或重要的参考指标，但专家组不建议临床常规根据生化指标改变骨改良药物使用。
发生SRE后的换药
若在应用骨改良药物过程中发生了某些特殊的SRE或骨并发症，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中应继续用药。
若在双膦酸盐治疗期间发生SRE，则可以考虑换用地舒单抗，或另外一种双膦酸盐。
抗肿瘤治疗引起的骨质丢失
ABCSG-12研究5年随访结果显示，在绝经前乳腺癌女性中，采用唑来膦酸治疗后，能有效预防抗肿瘤治疗相关的骨丢失。
ABCSG-18研究显示，对于绝经后接受芳香化酶抑制剂辅助治疗的乳腺癌患者，每6个月使用地舒单抗能有效减少骨折发生，并增加骨密度。
乳腺癌骨转移的诊疗，涉及乳腺内科、外科、影像科、病理科、放疗科及骨科等。因此，MDT讨论对于确定患者最优诊疗方案有非常重要的意义。