流式动态图像法粒度仪激光粒度仪助力蛋白质抗体类药物颗粒检测

　　人源化单克隆抗体已成为治疗癌症、过敏和自身免疫性疾病等诸多疾病的主要药品。随着此类产品的不断开发，如何提高药物制剂的稳定性，特别是在制造、运输、储存和交付过程中防止蛋白质聚集是关键的挑战。如何检测蛋白质的聚集状态，YH-FIPS流式动态图像法粒度仪独有的专利算法助力蛋白质抗体类药物颗粒检测。

　　蛋白质聚集体是在大小和构象上有许多变化的异质物种，蛋白质容易聚集与其形成机制和储存条件有关，蛋白质的聚集通常是经过一系列的过程实现的，蛋白质内部结果发生变化后会形成二聚体或者寡聚体，这些将作为成核位点，引发更多的聚集，最终颗粒尺寸逐渐变大形成不溶性微粒。蛋白质的聚集过程涉及到多种相互作用力，比如疏水作用、静电作用、氢键、范德华力等，这些相互作用力是造成蛋白质聚集的关键。

　　

　　图1：抗体药物聚集示意图[1]

　　蛋白质结构是影响蛋白质聚集的主要因素，蛋白质的结构中包含一些疏水的氨基酸，不同疏水程度的氨基会显著加快蛋白聚集的速率，糖基化对于蛋白质的稳定性具有非常重要的意义，此外，蛋白质表面的脱酰胺也会增强蛋白颗粒的聚集。

　　环境也会影响蛋白质的聚集情况，温度、pH、离子强度、配方辅料的添加这些因素主要通过影响构象稳定性来影响蛋白质之间的相互作用，最终形成聚集。

　　制备过程中的一系列操作带来的影响亦会致使蛋白发生聚集，冷冻、离心、搅拌、光照、干燥等诸多因素均会导致聚体形成，这些应力的变化会改变蛋白质的自身理化特性，最终诱导颗粒形成聚集。

　　众所周知，具有非天然构象的蛋白质聚集体对产品质量有着显著影响，同时也影响着生物活性和免疫原性，例如Carpenter等人[2]指出了他们对于目前对于低于10 μm蛋白质颗粒的理解与现有指南之间的差距，并提出了对其在产品安全性（免疫原性）和有效性方面的风险的担忧。对抗体药物中蛋白质的大小及形状观察可以了解其中蛋白质颗粒的聚集程度，从而对药物疗效设计起到积极的指导作用。YH－FIPS流式动态图像法粒度仪可以对药物中的每个粒子进行逐帧跟踪，提取和记录有关颗粒的大小、形状和对比度等信息，达到样品颗粒信息的最真实统计。

　　

　　图2：YH-FIPS系列流式动态图像法粒度仪

　　技术优势：

　　√ 宽广的检测范围（0.2 μm-3 mm）、检测浓度可高达1*107个/mL；

　　√ 专业远心变倍镜头，兼容不同类型粒子测试，杜绝形貌畸变；

　　√ 引入FIPS超分辨算法及AI智能算法等多种算法，确保数据准确性；

　　√ 数据同时给出粒子形貌、尺寸分布等信息，以达到最“真”统计；

　　√ 符合21 CFR part 11及GMP对数据完整性的要求。

　　

　　图3：使用YH-FIPS系列流式动态图像法粒度仪对某抗体药物进行检测得到的蛋白聚集的部分图片

　　[1] Roberts CJ. Therapeutic protein aggregation: mechanisms, design, and control. Trends Biotechnol. 2014 Jul;32(7):372-80.

　　[2] Carpenter JF, Overlooking subvisible particles in therapeutic protein products: Gaps that may compromise product quality. J Pharm Sci 2009 98:1201–1205.

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