全球在研抗体核酸（AOC)偶联物公司及其技术分析

　　在偶联药物领域逐渐发展出多种偶联形式与技术，其中包括：小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、抗体核酸偶联药物（AOC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）等，其中抗体核酸偶联物AOC值得关注。

　　核酸药物是生物医药发展的前沿领域，包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）等，是基因治疗的一种形式，核酸药物有望成为继抗体药物后的第三代生物技术产业浪潮，核酸药物靶向给药系统是难点也是投资重点，肿瘤精准治疗成其中最大的赛道。目前已经获批的核酸药物递药系统主要是脂质体递送系统和GalNAc递送系统，但两者无法解决肝脏以为的药物靶向递送。抗体核酸偶联物有望解决该问题（但是内涵体逃逸还有待进一步解决）。

　　首个进入临床的抗体核酸偶联为Avidity Biosciences（NASDAQ: RNA）的AOC1001。

　　

　　目前全球在研的抗体核酸偶联物主要为四家公司，包括Avidity Biosciences（NASDAQ: RNA）、Dyne Therapeutics (NASDAQ: DYN)，Tallc，Denali (NASDAQ:DNLI)四家公司

　　

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　　Avidity Biosciences公司介绍

　　Avidity Biosciences（NASDAQ: RNA）成立于2013年，位于美国加利福尼亚州，是一家私有生物技术公司。该公司是研发抗体寡核苷酸缀合物（AOC）(AOCsTM)的先驱，该抗体结合了单克隆抗体的组织选择性和基于寡核苷酸治疗方法的精确性，从而克服了阻碍寡核苷酸传递的障碍和靶向疾病的遗传驱动因素，可用于治疗罕见的肌肉疾病和其他严重疾病。

　　目前Avidity Biosciences的市值为5.85亿美元。

　　

　　Avidity管线大多布局治疗罕见的肌肉疾病和其他严重疾病，包括面肩肱肌营养不良(FSHD)、杜氏肌营养不良(DMD)、肌肉萎缩和庞贝病。

　　

　　AOC药物的开发并不是Avidity最初的选择。2013年，Avidity创立之初的开发重点是使用纳米颗粒进行寡核苷酸的递送。为了实现siRNA-纳米颗粒的组织特异性递送，Avidity转向研究寡核苷酸与抗体的偶联。

　　

　　AOC1001：TfR1抗体siRNA偶联物

　　此次率先进入临床的AOC1001由3部分组成：靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、linker、靶向DMPK mRNA的siRNA，适应症为DM1。TfR1在细胞表面广泛表达，可将铁转运到细胞中。肌肉细胞需要大量的铁，这使得TfR1用于递送药物到肌肉细胞特别有用。

　　AOC1001设计原理为通过敲低突变的DMPK 的表达水平来释放MBNL使其发挥正常功能来治疗疾病。muscleblind样蛋白（muscleblind-like proteins，MBNL）最先是在果蝇中发现的，这些RNA结合蛋白在肌肉和眼睛的发育过程中发挥了重要的功能，也在人类DM的发病过程中扮演了关键角色。

　　

　　单次剂量2mg/kg siDMPK, 在猴子体内观察到DMPK mRNA持续下降~75%.

　　

　　AOC1001临床实验设计

　　

　　

　　AOC1020：靶向DUX4的siRNA偶联物

　　DUX4（Double Homeobox 4）属于双同源盒转录因子。同源盒基因在进化上是高度保守的。许多研究表明，同源盒基因对于发育的调控至关重要。同源结构域由约60个氨基酸残基组成，在N端，形成一段柔性loop和三个α-螺旋。N端loop和第三个α-螺旋参与DNA序列识别与特异结合。DUX4在成肌细胞中的异常表达激活了本该在人类胚胎中表达的基因和反转录转座子，从而引发细胞凋亡，并引起面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。

　　

　　AOC1020靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、linker、靶向DUX4 mRNA的siRNA，适应症为FSHD。AOC1020通过降低DUX4的表达来达到治疗FSHD的目的。

　　

　　临床前实验显示：在转基因小鼠模型中，AOC 1020对DUX4基因有明显的抑制作用，并且呈现剂量依赖性抑制。

　　

　　靶向MuRF1的siRNA偶联物

　　

　　肌肉萎缩是骨骼肌质量的损失，导致患者的肌肉无力和身体残疾。它是由一系列疾病引起的，从罕见的遗传性肌肉疾病到肌肉萎缩性疾病或恶病质等常见疾病。

　　肌肉萎缩是由蛋白质分解和蛋白质合成信号之间的平衡变化引起的。肌肉萎缩可能与促炎细胞因子途径的激活有关，这些途径诱导蛋白质降解或抑制蛋白质合成的生长因子途径。

　　Avidity肌肉萎缩的AOC由靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、linker、靶向MuRF1 mRNA的siRNA，适应症为肌肉萎缩。

　　靶向GYS1的siRNA偶联物

　　庞贝病是一种罕见的常染色体隐性粒体贮积病，导致糖原在人体细胞中毒性积聚，正常组织和器官功能受损。患者进行性肌无力，呼吸缺乏和心脏问题。庞贝病的晚发型可表现为老年患者，通常与近端肌肉进行性无力和不同程度的呼吸无力有关。

　　

　　Avidity肌肉萎缩的AOC由靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、linker、靶向GSY1 mRNA的siRNA，适应症为庞贝病。该治疗手段可能与酶替代疗法相辅相成（目前庞贝病的治疗方法）

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　　Dyne Therapeutics公司介绍

　　Dyne Therapeutics (NASDAQ: DYN)成立于 2017年12月，总部位于马萨诸塞州，由知名 VC Atlas Ventures 孵化，是一家针对严重肌肉疾病开发靶向治疗的生物制药公司。公司主要聚焦三大罕见肌肉疾病，包括 1 型强直性肌营养不良症（DM1）、Duchenne 型肌营养不良症（DMD）和面肩胛肱型肌营养不良症（FSHD）。

　　目前公司总市值8.14亿美元。

　　

　　该公司正在利用其专有的 FORCE? 平台开发下一代寡核苷酸疗法，FORCE? 平台以 TFR-1 受体为靶点（TFR-1 受体在肌肉细胞表面高度表达），通过将抗体与治疗严重肌肉疾病的寡核苷酸连接来设计治疗分子。

　　Dyne Therapeutics目标是打造肌肉疾病领域的领军企业。

　　

　　Dyne Therapeutics (NASDAQ: DYN)与Avidity Biosciences（NASDAQ: RNA）专注的疾病领域相同，靶点也几乎相同（DMPK、外显子、DUX4），但Dyne的AOC药物设计与Avidity不同。

　　

　　Dyne的主要候选药物也以TfR1的抗体为递送载体，但发挥靶向作用的是抗原结合片段而非全长抗体。

　　

　　Dyne与Avidity药物设计另一个不同点是Dyne的AOC使用了可断裂的linker。在治疗载荷上，Dyne计划使用siRNA、ASO和PMO。

　　

　　融资历程

　　2019年4月 A轮 5000万美金

　　2020年8月战略融资 1.15亿美金

　　2020年9月 IPO 募资 2.33亿美金

　　DYNE-251（ Exon51）:杜氏肌营养不良症（DMD）

　　2022年1月18日，公司宣布FDA暂停Dyne的DYNE-251临床申请，公司回应称：“计划就DYNE-251在2022年第二季度向FDA提交其对现有和正在进行的研究数据的回应。”

　　“如果FDA认为合理，将根据其目前的指导意见，在2022年中之前为患者提供DYNE251的1/2期多次递增剂量（MAD）临床试验。”

　　“Dyne公司将与FDA密切合作，尽快解决临床试验的问题。”

　　

　　在DMD疾病领域，80%是由于外显子跳跃引起，而Exon51占了13%。

　　

　　美国发病人数大于12000-15000人，欧洲约25000 人。

　　

　　DYNE-251治疗DMD长达5周的GLP毒理学研究显示，没有观察到剂量限制毒性，心脏、呼吸、神经或眼科终点无变化，对肾功能无影响，对肝功能无影响，在最高剂量未观察到明显副作用。

　　

　　DYNE-101（ DMPK）:1 型强直性肌营养不良症（DM1）

　　强直性肌营养不良症是一种常染色体显性遗传性多系统疾病，特征主要是进行性肌无力、肌萎缩和肌强直。DM1 主要是由强直性肌营养不良蛋白激酶基因（DMPK）变异而导致的肌营养不良。美国发病人数大于40000人，欧洲大于74000 人。

　　

　　DM1 候选药则是由专有抗体、偶联键和反义寡核苷酸组成，可以降低细胞核中 DMPK RNA 突变水平；

　　

　　

　　DYNE-101的13周GLP毒理学研究表明在最大剂量范围内未观察到剂量限制毒性，心脏、呼吸、神经或眼科终点无变化，对肾功能无影响，对肝功能无影响，在最高剂量未观察到明显副作用。

　　

　　DYNE-101预计在2022年中进入临床用药

　　

　　DYNE-301（DUX4）: 面肩肱型肌营养不良症（FSHD）

　　DUX4（Double Homeobox 4）属于双同源盒转录因子。同源盒基因在进化上是高度保守的。许多研究表明，同源盒基因对于发育的调控至关重要。同源结构域由约60个氨基酸残基组成，在N端，形成一段柔性loop和三个α-螺旋。N端loop和第三个α-螺旋参与DNA序列识别与特异结合。DUX4在成肌细胞中的异常表达激活了本该在人类胚胎中表达的基因和反转录转座子，从而引发细胞凋亡，并引起面肩肱型肌营养不良症（FSHD）, 发病于青少年或青年期.在美国发病人数为 16000 - 38000 ，欧洲约为35000 人。

　　

　　通过影响DUX4的基因表达可达到治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的目的。

　　

　　公司预计在2022年H2提交临床申请。

　　

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　　Denali公司介绍

　　

　　Denali将tfR1视为通往大脑的门户。排列在血脑屏障中的细胞表达着转铁蛋白受体1，因此，转铁蛋白受体1是寡核苷酸、蛋白质和抗体药物进入中枢神经系统的绝佳途径。

　　

　　Denali初次尝试靶向转铁蛋白受体1使用的是DNL310，这款药物目前处于临床I/II期。DNL310由靶向转铁蛋白受体1的Fc抗体域与酶替代疗法融合，用于治疗亨特综合征。类似的递送策略可用于寡核苷酸。

　　

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　　Tallac Therapeutics公司介绍

　　Tallac选择的治疗有效载荷是含有CpG基序的合成寡核苷酸，能模拟激活先天免疫靶点TLR9的细菌指纹（bacterial fingerprints）。但迄今为止，在应用这种激活方法的临床试验中，疗效最佳迹象来自于直接注射到肿瘤中的候选药物，这就将药物的效用限制在可注射的癌症患者身上。

　　Tallac的TAC-001通过CD22受体将寡核苷酸靶向B细胞，使记忆B细胞变得更加活跃，从而改善B细胞向T细胞的抗原呈递以及促炎和抗肿瘤细胞因子的产生，达到增强抗肿瘤免疫力的作用。

　　

　　Tallac计划在2022年将TAC-001推进临床，ALTA-002紧随其后。未来的项目可能会包含具有不同靶点的抗体、不同的Fc参与水平、linker和CpG有效载荷。

　　

　　

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　　总结

　　AOC也属于典型的组合式创新，一个靶点的抗体（或Fab片段）TfR1结合不同的核酸药物可以治疗不同的肌肉及其它罕见病，这种深度布局也突显其价值所在。这种组合式创新可能走出完全不同的差异化创新路线，对于国内刚起步的创新药企业尤其如此。

　　参考资料：

　　1.Antibody–oligonucleotide conjugates enter the clinic。nature reviews drug discovery.13 December 2021

　　2.医药魔方Pro

　　3: Avidity：抗体核苷酸偶联物（AOC）领域龙头技术梳理. Commla.洞见conjugates

　　4: Dyne：抗体Fab核苷酸偶联物（AOC）龙头技术梳理.commla .洞见conjugates

　　5:各公司官网