关于抗体药临床试验要注意什么，已经给你划好重点了！
前不久bioSeedin柏思荟抗体药研发Workshop，模块五《抗体药物临床试验与法规》在上海虹桥顺利结束。
我们整理了现场最为精彩的观众提问和嘉宾解答，即使您没有参加线下的活动，也许从这份文档中，也让你更立体地了解到现场如火如荼的技术讨论，进一步认知到临床试验的几大关键要素，感受到Workshop的魅力。
01
抗体药临床设计
Q: 在早期临床中，怎么确定DLT（Dose limiting toxicity）?
A: 首先不同的疾病可能是不一样，在不同的试验中也不完全一样，取决于疾病和产品本身特性，但还是会有一些共同的地方，DLT有几个key point：
1.观察周期是多久，通常，DLT观察期为首次给药后的21/28/42天内，不同的情况不一样，主要取决于给药情况，而且，DLT主要观察的是急性毒性而不是慢性毒性，有些免疫治疗产品或数据表面存在累积毒性或者迟发性毒性，也有延长观察期，但延长观察周期和试验之间需要balance。
2.重要的标准，有两种方法，一种是DLT和药物相关，另一种是不能排除和药物相关性的DLT，需要结合各国的法规。
3.怎么定义DLT，分为血液毒性和非血液毒性，但需要细化，如小分子药物，出现淀粉酶升高，如果患者没有症状，没有临床意义，不定义为DLT，所以，需要基于不同的情况，进行不同的处理。对于单抗，最常见的急性过敏，超敏反应，一般，可以第一次给药时观察是否出现，如果出现，可以提前准备治疗方案，一般单抗的超敏反应不定义为DLT；另外，经常会遇到出现肝炎，这个时候治疗恢复需要多久，都是需要综合考虑的，腹泻属不属于DLT，是否耐受，如果恢复到二级，能接受治疗，能控制，可以不定义为DLT。
考虑
A: 先举个赫赛汀的biosimilar的例子，一期时选择健康人做PK，因为健康人比较纯净，这个时候不要很高的剂量，有效剂量的最低剂量，因为需要考虑人的健康，对于小分子，如果毒性不大的话，一般也会选择健康人，因为健康人的异质性低，同时，做为药厂，有一条线是，不希望损伤人的健康，所以，首先要考虑药物的毒性高不高，如果高的话，肯定不在健康人上做，比如生殖毒性和遗传毒性；对于单抗，单抗一般是肿瘤相关靶点，如果是新药，健康人上是看不到疗效的，无法选择剂量，这时候会选择病人。
Q: 有一类病人因为诊断比较晚，发现的时候除了是癌症晚期，其他身体很健康，已经骨转移，非常疼痛，需要morphine，对于这类病人，在I期或者III期时，是否在疼痛可以控制的情况下，进行入组？
A: 首先，需要看产品是不是治疗镇痛，如果是非镇痛的，一般的，这类病人发现的比较晚，如果用于I期，评估safety时，可能会夸大药物的毒性，另外，我们对于safety的评估，除了一些客观的诊断，也有非客观的诊断，对于III期，这个疼痛影响因素比较大，一般情况下是不入组。
02
临床试验实施阶段研究者经验
Q：有功能的溶瘤病毒的前景如何？
A: 首先需要有注射部位，如果未来可以静脉注射，会是一个大的突破，同时，溶瘤病毒虽然相对安全，但也需要防护，是否会影响医疗环境，这点也是需要考虑的，做为联用，局部治疗效果是可以的。
03
创新抗体药
临床开发中的临床药理学
Q：皮下注射给药的优缺点？
A：优点有：方便患者使用，可能延长暴露，可能相比与iv更耐受，缺点主要是：给药部位首过代谢，潜在的高免疫原性；那针对皮下注射，赫赛汀也开发了两种给药方式，sc给药2-5min，iv 给药30-90min ，trastuzumab也有皮下注射 ，制剂含有rHuPH20，机制为透明质酸酶通过分解N-乙酰氨基葡萄糖的C1部分和葡萄糖醛酸的C4部分之间的氨基葡萄糖键水解透明质酸，降低了细胞间质的粘度，促进注入液体或局部渗出物的扩散，从而促进吸收。同时，PrefHER辅助研究表面86%的患者偏爱Sc。
Q: 药物消除的影响因素有哪些？
A：主要有以下几个方面，抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC） ； 补体依赖细胞毒作用（CDC）；电荷 ； 糖基化 ；受体类型：膜受体，可溶性受体 ；ADA：抗药抗体，免疫原性。
04
抗体药国内
申报、注册，海外申报策略
Q：探索性实验中，如果需要300人的安全数据，这300人可以包括哪些？
A：不一定是适应症的病人，只要是在这个药物的暴露量下，可以包括I期的探索性实验中的健康人，可以包括不同肿瘤的病人数，即不同适应症，都可以做为安全数据。对于长期用药的产品，这个安全数据是需要的。
Q：抗体药物Initial IND申报时的关于安全性研究，CMC质控点包括？
A:
1.生产过程中的引入的影响安全的因素：
2.蛋白分子本身的毒性的初步研究：
Q：抗体类药物非临床研究相关种属的考虑？
A：主要会考虑以下几个方面：1、靶点的亲和力；2、氨基酸序列水平：药物/靶点序列种属间的一致性（种属间基因同源性）；3、蛋白水平：SPR/ELISA；4、细胞水平。同时需要考虑靶点的表达、抗体对不同靶点的特异性和亲和力，如果没有相关动物种属或者只有黑猩猩是相关动物种属时，可以选择转基因动物或人源化动物模型的应用，一般不推荐替代抗体。
05
抗体药早期临床试验风险控制
Q：进行首次/早期临床试验风险评估时关注的点有哪些？
A：通常首次/早期临床试验前的非临床安全性研究可阐明药物的毒性反应特征及相应的毒性靶器官，这些信息可用于估算首次人体临床试验的安全起始剂量和剂量范围，确定潜在不良反应的临床监测指标，指导临床风险控制计划的制定。但非临床安全性研究也有其局限性，从非临床过渡到临床时仍有很多不确定性，仅仅依靠非临床安全性试验可能不足以预测人体临床试验中出现的不良反应。为减少不确定性，尽可能获得充分的安全性风险信息，建议在进行首次/早期临床试验风险评估时关注以下几个方面：靶点特性，药理学特征，毒理学特征，动物模型的相关性和局限性，受试药物的质量代表性同类/类似药物的安全性信息。
Q：I期项目风险评估时需要关注的点有哪些？
A：可以从A.受试者权益 B.受试者安全 C.受试者依从性 D.试验设计 E.试验执行 F.项目人员经验 G.研究者经验 H.数据 I.试验用药物的管理 K.其他，一共十个方面评估项目的风险。
06
临床试验结果解读与数据分析
Q：有些患者没有返回随访，脱落的影响是什么？
A：一般方案会规定脱落率在5-10%，脱落会有以下几个方面影响：1、丢失安全信号，如果患者是因为药物副作用，早期的时候，会丢失安全信号；2、延迟研究时间，需要花费更长的时间获得所需的事件数；3、对疗效带来稀释或者偏倚。
Q：我们能用中位数的差异 来总结两条生存曲线的差异吗？
A：中位数很容易理解。但它只是生存曲线上的一个点，并不足以代表整个曲线。HR（Hazard Ratio）总结了两个臂/曲线之间的总体相对差异，因此，更好的衡量整体治疗效益，同时需要使用多个度量来比较两条生存曲线。
Q：不同临床阶段，怎么选择OS/PFS/ORR？
A：I期实验时，肿瘤大小是有变化的，ORR是比较常用的，II期时，一般会选择PFS/OS做为secondary endpoint，ORR为primary endpoint。这时候的ORR可以做为判断是否要推往III期。同时，随访记录PFS/OS，可以辅助判断III期。III期选择的话，就是非常关键，要获得临床批准的，需要CDE的同意。一般对于晚期，OS是金标准，如果选用OS问题不大。但如果想要更快更早的的临床终点，可以选择PFS，但需要证明PFS和OS是有相关性的。即在PFS上获益，可以转化为OS获益。在不同的领域 PFS和OS的相关性是不一样的；其次是需要征得CDE的同意，可不可以先观察PFS，去递交申请，是完全批准还是附条件批准需要沟通。另外，III期也有用ORR，是非常少见，一般是罕见病。单臂实验因为入组人数，时间等，可能会有ORR的情况，也是需要提前沟通。