炎症性肠病的主动治疗药物监测与常规治疗：一项系统综述和荟萃分析

　　概 要

　　作者对IBD患者主动TDM与常规治疗的9项随机对照试验(RCTs)进行了系统综述和Meta分析。结论是主动TDM与常规管理相比没有提供获益，可能导致更高的生物剂量递增率。

　　

　　治疗药物监测(TDM)包括测量血清药物浓度（通常为谷浓度）和抗药抗体，已被广泛用于IBD患者的管理。TDM主要有两种方法：

　　01

　　被动TDM

　　多个胃肠病学会和专家共识声明强烈建议或有条件地推荐被动TDM，其包括测量药物浓度和抗药抗体，以告知有临床、生化、放射学和/或内镜炎症证据的患者的生物剂量调整。

　　02

　　主动TDM

　　一种更有争议的方法，包括常规、重复测量药物和抗药抗体浓度，无论疾病活动度如何，随后调整生物制剂剂量以达到预定义的阈值药物浓度。一些协会认为使用主动TDM是一个知识空白，导致不建议支持或反对使用(AGA、ECCO)，其他共识声明支持使用主动TDM。尽管主动TDM在临床实践中广泛使用，但缺乏高质量证据导致建议缺乏一致性。

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　　在过去几年中，几项随机对照试验(RCTs)评价了IBD患者常规治疗（临床驱动的剂量调整）与抗TNF-α制剂主动TDM治疗策略的比较。作者对这些试验进行了系统综述和Meta分析，以评估主动TDM改善IBD患者结局的疗效和安全性，并使用GRADE（推荐、评估、开发和评价分级）框架批判性评价证据的确定性。该评估将有助于为未来临床指南的制定提供信息，并确定未来研究的差距。

　　结果

　　作者识别了5462篇文章，对其中157篇文章的全文进行了综述，纳入了9项比较IBD患者主动TDM与常规治疗的RCTs，涉及1,405例接受抗TNF-α制剂治疗的IBD患者。

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　　主要结果

　　主动TDM与常规管理在达到和/或维持临床缓解上没有显著差异。

　　在9项RCTs的Meta分析中，主动TDM（n=267/709，37.6%）在各试验中位随访1年后达到和/或维持临床缓解方面并不比传统治疗（292/696，41.9%）更有效，具有中度异质性(I2 = 36%)（图1）。

　　

　　图1.在接受抗TNF-α制剂治疗的IBD患者中，比较主动TDM与常规治疗在达到或维持临床缓解方面的森林图。

　　在分析7项克罗恩病患者试验（显示主动TDM缺乏获益）（图2）和5项溃疡性结肠炎患者试验（图3）的数据时，观察到相似的结果。

　　

　　图2.在接受抗TNF-α制剂治疗的克罗恩病患者中，比较主动TDM与常规治疗在达到或维持临床缓解方面的森林图。

　　

　　图3.在接受抗TNF-α制剂治疗的溃疡性结肠炎患者中，比较主动TDM与常规治疗在达到或维持临床缓解方面的森林图。

　　按对照药物类型进行的亚组分析未能证明主动TDM相对于被动TDM的获益（7项试验），具有中度异质性(I2 = 48%)（图4）。当比较主动TDM与不允许剂量递增的研究时，获得了相似的结果（2项试验）。

　　

　　图4.在接受抗TNF-α制剂治疗的IBD患者中，比较主动TDM与被动TDM在达到或维持临床缓解方面的森林图。

　　在维持治疗试验（8项试验）或诱导治疗单项试验中，主动TDM和常规治疗之间未发现显著差异。在英夫利西单抗（6项试验）和阿达木单抗（3项试验）试验中观察到相似的效应量。

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　　次要结果：主动TDM vs. 常规管理

　　1.主动TDM更可能接受剂量递增：

　　基于6项允许剂量递增的试验，与常规管理相比，随机分配至主动TDM组的患者显著更可能接受剂量递增，具有中度异质性（补充图3）。在这些试验中，主动TDM组的241/467（52%）例患者接受了治疗递增。

　　

　　补充图3.比较接受抗TNF-α制剂治疗的IBD患者中，主动TDM与常规治疗生物制剂递增率的森林图。

　　2.停止治疗率无差异：

　　基于报告了该结局的8项试验，随机分配至主动TDM与常规管理的患者中，符合方案的停止治疗率无差异，具有中度异质性。

　　3.抗药抗体的产生率无差异：

　　基于报告该结局的5项试验，随机分配至主动TDM（44/388，11.3%）与常规管理（47/347，13.5%）的患者抗药抗体的产生率无差异，无异质性。

　　4. 达到目标谷浓度的比例无差异：

　　基于报告该结局的5项试验，随机分配至主动TDM（211/388，54.4%）与常规管理（145/347，41.8%）的患者达到目标谷浓度的比率无差异，具有相当大的异质性。

　　5.严重不良事件发生率无差异：

　　基于报告该结局的5项试验，随机分配至主动TDM组与常规管理的患者的严重不良事件发生率无差异，无异质性。

　　证据等级

　　对证据主体的偏倚和不精密度风险进行了评级（由于置信区间较宽，表明无法排除主动TDM的较小潜在受益或损害）。因此，较低的证据确定性表明，在接受抗TNF-α制剂治疗的IBD患者中，与常规管理相比，主动TDM在达到或维持临床缓解方面缺乏获益。

　　由于纳入的试验数量较少，未对发表偏倚进行统计学评估。

　　结论

　　在迄今为止进行的RCTs中，在接受抗TNF-α制剂治疗的IBD患者中，主动TDM均未提供临床获益。但不能排除在这些RCTs人群中未代表的疾病亚型和治疗阶段（诱导）中获益的可能性。

　　讨论

　　通过对9项RCTs（涉及1,405例接受抗TNF-α制剂治疗的IBD患者）的系统综述和Meta分析，主动TDM与常规治疗相比，在IBD患者中达到和/或维持临床缓解上没有差异。在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者、英夫利西单抗或阿达木单抗治疗患者以及基于关键患者、疾病和治疗特征的Meta回归分析中，上述结果保持稳定。

　　当与被动TDM（针对存在活动性疾病进行剂量调整）进行特异性比较时，未观察到主动TDM的获益。大多数试验在维持期进行，其中一项试验在诱导治疗期间进行，发现主动TDM与常规治疗相比未显示任何显著获益。

　　然而，在主动TDM组患者中观察到抗TNF-α制剂剂量递增的风险高56%，抗药抗体形成率或成功达到目标谷浓度无任何差异。在没有临床获益的情况下，这种过度的剂量递增可能导致护理成本增加，并可能通过更频繁的给药导致患者不便。

　　研究的局限

　　1.纳入的试验在患者（合并使用免疫调节剂的患者比例，以及既往接受过最佳治疗的患者）、阈值、对照药物和结局定义变异性干预方面存在差异。

　　2.接受主动TDM与常规治疗相比，达到内镜和/或生物学缓解率的数据有限。

　　3.关于主动TDM潜在危害的数据有限。

　　4.所有纳入的研究重点关注接受抗TNF-α制剂治疗的患者中的主动TDM；其在接受非抗TNF-α制剂治疗的患者中的潜在获益尚不清楚。

　　参考文献：Nguyen NH, Solitano V, Vuyyuru SK, MacDonald JK, Syversen SW, J?rgensen KK, Crowley E, Ma C, Jairath V, Singh S, Proactive Therapeutic Drug Monitoring vs. Conventional Management for Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis, Gastroenterology (2022), doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.06.052.

　　来源：IBD前沿

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