【医药】新冠口服药阿兹夫定正式投产！预计年产30亿片！
导读
8月2日，河南真实生物科技有限公司新冠口服药阿兹夫定片投产仪式在平顶山市举行。平顶山市委书记张雷明、市长赵文峰，真实生物创始人王朝阳以及平顶山市市场监管局、市城乡一体化示范区相关负责人等参加了投产仪式。
投产仪式结束后，固体制剂车间内生产线开始运转。据介绍，原辅料经包装消毒后进入洁净区，先要制成湿颗粒，然后加工成均匀干燥的颗粒，最后还要加入润滑剂混合。经检验合格后，就能开始压片、装瓶，目前产品规格为1毫克。
阿兹夫定片由郑州大学常俊标教授作为发明人，河南真实生物科技有限公司研发，是中国第一个拥有完全自主知识产权，并且具有全球专利的1.1类治疗新冠肺炎小分子口服药物。阿兹夫定片已于去年7月作为抗HIV药物获批上市，由真实生物委托北京协和药厂有限公司生产。国家药监局附条件批准阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请后，为适应大规模生产需求，真实生物正式启动制剂生产。今年5月，真实生物平顶山生产基地已顺利通过省药监局组织的药品生产质量管理规范符合性检查，标志着公司自有的生产基地可以合规进行药品的生产和经营，该基地总建筑面积32000平米，未来制剂年产量可达30亿片。
此次阿兹夫定片正式投产，是政校企联动、合作共赢结出的又一硕果，填补了省内原研药生产研发的空白，将为我国科学防控疫情、保障人民健康提供有力支撑，为全球尽早战胜新冠肺炎疫情贡献中国力量。
作为我国首个拥有完全自主知识产权
并且具有全球专利的治疗新冠肺炎口服药物
阿兹夫定的问世引起了巨大关注
不久前，河南广播电视台《对话中原》栏目
专访了阿兹夫定发明人、郑州大学常俊标教授
听他讲述新药研发背后的故事
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常教授，您好。最近大家的朋友圈被同一条消息刷屏了，就是自主研发的治疗新型冠状病毒肺炎的口服药阿兹夫定获批上市了，首先要向您和您的研发团队致敬。
答：说真的，这个阿兹夫定抗新冠的药物的审批通过、附条件上市， 我们和全国人民一样，都还是非常激动的，因为我们终于有了我们自己自主知识产权的抗新冠的小分子口服药物。 这个药物的研发尽管很艰难，但是这将为我们国家，尤其是新冠患者的健康提供了一条非常可行的路子，也就是治疗的效果非常好。这也是我们国家、我们整个民族在这方面我们应该认为是比较自豪的一件事情，因为它是代表了我们中国的科技力量和我们中国人的智慧，所以它的研发的成功虽然说来之不易，但是最后成功了，我们还是很高兴的。
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在我眼里，其实科学家们的心态是非常好的，饱含热泪，您是想到什么了？
答：因为一个药物的研发我们知道还是非常不易的。20年，我认为都需要我们这个团队的支持，我们每一个人的坚持。我经常说，我们并不是说真正的从一开始能看到这个药物的成功我们才坚持，而是因为我们坚持了才最终成功。这是我们的一个信念吧，搞药的。
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其实还有一个点让我也特别的激动，这个药是我们河南药，河南造。自主知识产权特别的不容易，当初是一种什么样的力量或者说什么样的动力，让您来下定决心研发治疗新冠的口服药？
答：大学毕业以后，博士、到国外做博士后，一直都是搞药物、新药的研发，因为搞新药也 是我们的一种责任，更是我们的一片初心。
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当时好像是三条路径，一条是杀死病毒，一条是要增强人体的自身的抗体免疫力，还有就是这个小分子、靶向的去抑制病毒的复制，那咱们选择了是这条路径，它一定是非常艰辛的。
答：因为从历史上来看，各种能够真正把病毒全部消灭掉的，一个是疫苗，就是你刚才说的，是预防；还有一个抗体，是针对到体内的第一个屏障； 而真正要消除病毒，实际上还需要小分子的药物。 搞小分子药物确实是比较艰难，我们国家和西方国家还是有一定差距的。我们真正的原创药物几乎是很少的，像在我们国家上市的药物，占到的不到3%，也就是2%左右，非常少，所以这条路子是非常艰辛的。
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我们是怎么想着用阿兹夫定来治疗新冠的呢？
答：我们从这个药物的设计来讲，就是主要针对病毒，并且是针对耐药的病毒、变异的病毒来设计这么一个思路，当然当时不知道它对什么样的病毒是有效，我们当时的设计是对RNA病毒。因为RNA病毒是非常容易变异的，像艾滋病病毒、丙肝病毒、手足口病毒这些统统都属于RNA病毒。我们在设计了这一类化合物以后， 我们就合成了一系列的化合物，上千个化合物，我们就进行普遍的筛选， 发现它对HIV病毒、对HCV病毒，对手足口病毒效果都是非常好的，但是尤其是对艾滋病病毒它的活性特别强，是目前国内外临床用药物体外活性的是五千到一万倍。
我们后来就坚信我们首先要做艾滋病，针对这个病毒来进行实验，实践证明它在体内效果也是非常好的，在体内的效果，我们现在是同类国外的药物，我们用量是它的1/200，但是效果比他们还要好，还要优效。那么2020年新冠疫情发生以来，我们就想到，因为新冠病毒也是RNA病毒，我们想是不是它对新冠病毒也是有很好的疗效的？我们就通过河南省科技厅的应急项目立项，作为一个应急攻关项目，我们来进行了科研临床，通过伦理，做了4个科研临床试验。通过这些科研临床试验，我们发现阿兹夫定是有很好的疗效的。
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它这个药患者使用了之后，它的药效的原理是什么？
答：我们知道病毒到体内以后，无论它是什么样的病毒，实际上最终破坏的是我们人体的免疫系统，并且这个药物在免疫细胞里面半衰期120个小时，这120个小时，也就是我口服一次可以治5天，它在里边实际上一直能发挥作用，病毒只要进来，它就能够起作用，就能抑制病毒，这是第一点。
第二点，它在这个细胞里边，如果是它对正常的细胞有损害，那么这就是这个药物的副作用了。同样我们做了一个实验，他在里面蓄积这么长时间，停留这么长时间，对正常的细胞没有伤害，（只）对特异性的细胞进行病毒复制的抑制，所以这就是我们在这个研究过程中感觉到最振奋人心的一件事情。 实践证明我们为什么用药量这么小，因为它真正能进到病灶里边，直接达到病毒复制的细胞内。 所以说在细胞内可以来复制，这是最根本的，否则的话它在细胞里复制会释放出来到外周血里面。那么在外周血里，我们这个药物也能把它给抑制住，所以说标本兼治就是这个意思，起到了一个双靶点的作用实际上。
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您刚才讲到的是这个药进入人体之后，它迷惑了这个病毒，它抑制了病毒的复制。
答：药物复制就是病毒在复制，病毒它像手拉手，DNA、RNA它是链，单链的，它就是通过核苷酸碱基配对，一个一个扯着走，突然在这个地方中断了，病毒复制抑制住了，实际上这个病它就慢慢就好了。 这个病毒它侵入人体内一开始很少，它就是在细胞内大量地再复制，在复制的过程中，实际上我们人体自身都有免疫系统，免疫系统就会激活，如果复制的多了，整个器官都激活了，回不去了，那就最后就会器官衰竭，就是这么一个原理。
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就感觉是在跟病毒斗智斗勇，最后还是我们胜出了。其实我还很关心一个问题，这个药它对新冠患者的轻症和中症，甚至重症，它是都管用吗？还是它们的效果是各自不同的呢？
答：在前期的科研临床实验，我们在河南省人民医院用的是 5 例重症，最后效果都是不错的。
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其实我知道这个药成功地获批上市之后，对我们欧美的药品在新冠治疗上的垄断，打破了他们的垄断，特别地提振信心。那么大家可能非常关注的是这个药价格怎么样，贵不贵？
答：这个药我相信比国外现在，就是像辉瑞的药我们是 2300 一盒，我认为肯定是比它的会大幅度下降，降低很多，不会超过 1000 块钱。
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大家也很好奇，我们自主知识产权研发的治疗新冠的药，叫阿兹夫定，它为什么起了一个这样的名字？
答：因为阿兹夫定实际上它是第一个字母是 A ，“ A ”就是 Azido ，就是叠氮的一个缩写，“夫”是含一个氟原子，它主要是按照国际上药物的命名原则来的，英文的。
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常教授，您觉得在自主研发的这种小分子药的研发的过程当中，您觉得最关键的节点或者最难以突破的地方，是哪一个部分？
答：这个确实好多人都在问我这个问题， 我说每一个节点都非常关键，没有不关键的。 比如说这个药物的设计，一开始如果设计不好，后面你就没法做了。环环相扣，它是一个串联的反应，比如说这个药设计好了，那么我这个工艺不行，就是合成过程中有很大的问题，我拿不到，所以说收率很低，纯度很差。因为 一个药物首先是安全、有效、质量可控，必须要把握这三个环节， 在前期质量可控，就是说化合物设计出来了，那么我还要对它的工艺进行研究，杂质是多少？杂质含量是多少？是不是杂质引起了活性？这些都要一个一个地分析，只要超过千分之一的杂质都要测它的活性。所以这是一个主要的，就是前期对工艺、质量标准、合成化合物、目标物的这些情况。
那么第二个问题就是说安全。安全就是临床前所有的动物实验哪一个过不了关，这个药都到此为止，所以说安全性非常重要。你说这个药物非常好，药效非常高、非常好，我的毒性也很大，那么我同样不能成药。这就是我刚才说的，这个药物药效要好、毒性相对要低，凡是药都有毒性，那么它的毒性和它的药效相比要小很多， 这一点是非常重要的，安全性一直到最后都贯穿于整个试验。 比如说Ⅰ期临床，那么我要看看这个药物在人体上最大量能用到什么程度，同时还要做他的药代，你到底是主要聚集在哪个器官。到Ⅱ期试验，实际上还是要考虑它的毒性，也就是它的安全性，以及它的有效性。那么到Ⅲ期就要确定一个剂量了，任何一个过程安全出了问题，也就是毒性出了问题就停。药效学如果是没有效，那这个药就不用再说了。 所以说每一个环节都重要，像你说的哪个环节重要，我认为没有不重要的环节。
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听您讲了这些，我感觉有很多的关键词可以提炼，“安全”“有效”“创新”“质量可控”等等，其实我想了解您带领的研发团队有多少名科研人员？
答：我们实际上在河南师范大学，我们这有10来位，我们在郑州大学还有个团队，当然了，我们说这个团队仅仅就是搞药物设计与合成的，我们还有另外的一些团队，比如说搞药效的、搞毒理的、搞临床的这是另外的团队。在这个过程中，每个团队实际上都有密切合作的一些内容。
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在这个药获批上市、中间研发的过程中，您能记得大概进行了多少次的试验吗？
答：这个试验，你想想这20年，各种各样的试验，天天都在做试验，当然了失败的多，可能成功的少。 我们一开始合成了化合物，几千个化合物，那么要筛选哪一个化合物最好，然后体外试验，就是它的活性又好、毒性又小，筛选出来几个化合物，还要做动物试验，动物试验可能和体外试验又不一样、和细胞试验又不一样。可能体外试验做的活性好，到体内不一定好，因为它整个代谢的途径变了，所以每一次试验都要做无数次的重复，无数次的淘汰，最后选定一个合适的化合物，进行进一步和下面的研究与开发。
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这个真是有很多的艰辛在里边，其实我知道新冠疫情爆发之后，大家都在期盼着治疗新冠的药赶紧上市，国内很多的研发团队都在卯着劲要研制口服药，您带领的团队，我们为什么就做成了？
答：我认为做成也是一种机遇，同时也是我们前期积累了大量的基础。 我刚才说了我们这个当时设计就是针对这个病毒来设计的，因为新冠病毒是一种RNA病毒，我们前期有20年左右的积累和铺垫,所以在这个过程中，我们就是说走了很少的弯路，尤其是这个药物，我们前期已经做完了Ⅱ期临床，认为这个药物有效性是没有问题的。
更重要的就是刚才你说的创新，我们这个药物是全球专利，因为要想有一个药物，必须有专利在先，我们这个是排他性的，不能让大家都来搞。刚才第一条说了，因为我们省委省政府的大力支持，2020年疫情一发生，河南省政府、科技厅就组织我们应急攻关，我记得春节都没过，就急着说这些事，马上就开始行动。当然了， 我们和全国所有科研工作者一样，都期盼有一个真正有效的、抗新冠的药物能够上市，造福于患者，使疫情早日结束， 这是我们共同的一个心愿。我们只是在前面（先）走了一步，我相信后边有不少的药物也会跟上来。
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其实正是这种愿望激发着科研团队身上的使命与担当，大家可能刚开始拿到这个任务的时候，起跑就是冲刺，就是拿着这股劲。我了解到在研发药品中，可能会有“三个十”：十亿元的投资、十年的时间、十分之一的成功率，大概是这样说，所以特别的不容易。
答：你刚刚说到“三个十”，实际上“三个十”现在已经过时了。现在做一个药，在西方国家应该要 20 到 30 亿美元，时间可能会快一点，但是花钱也会越来越多。原来就是说有上万个化合物筛选一个，实际上现在我认为可能比以前的想象不会太乐观。比如说我们这个核苷类药物，核苷类药物实际上它的总的平均分子量不到 300 ，就这么一个小的分子，那么现在已经上市的药物和正在用于临床的药物 100 多个，你说有多少地方可以改造？很少。那么你如果不改造，就刚才，像你说的（不）创新就是不可能的。因为你必须有自己的知识产权，也就是你必须有专利保护这个化合物，那么你才可能有后面的开发去研究新药。那么这么一个小分子怎么样改造？改造了以后还不能破坏，它本身是个核苷酸的结构，还得有活性，还得毒性小，所以说好多方面实际上都限制了这类药物的创新。
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正好接着您的话题讲，这个药获批上市了，那么接下来咱这个研发团队是不是也要后续跟进一些上市后的、对这个药的继续的研究工作？
答：对。像有些问题我们还没有完全搞清楚，比如说这个药物一开始就提到了，为什么跟其他药物不一样，它有它的特殊性，很快就进到细胞里边了，这是到目前我们一直在困惑的一个问题。药物很快进到细胞里，这是这个药物成功的一个最关键，但是怎么样进去的，我们还不清楚，这是我们后边、也是和其他不同的专业的科学家，我们要深入合作研究的一个重要的问题。
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您接下来有没有自己的一个梦想？
答：我们的梦想就是实际上能研发更多的药物，能造福于更多的患者。我多次说，药物它真正的是一个特殊的商品，它是为患者服务的，是造福于人类的。
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其实跟您聊了这么久，觉得您身上还是精气神十足，活力满满，现在有一个问题，很多的年轻人，他们也有志于投身于我们药品研发的工作，如果您来招收您的研究生，您会希望是什么样的年轻人进入您的团队？他应该具备什么样的素质？
答：你说的年轻可能是心理上的年轻，实际上不年轻，我认为无论做什么事情，首先是要喜欢这个工作，你只有喜欢了，你才能真正的投入。之所以我精神头十足，就是因为我喜欢谈论药物的研发，我们药物以后的发展，怎么样把这个团队带好，做更多的药物能造福于患者、造福于人类，这是我喜欢做的一件事情，所以精神上就感觉到很放松。我也希望更多的年轻人真正想做这件事情，一定是从内心，发自内心的喜欢，因为做药是一条艰辛的路子，是一条没有走回头路的路子，是一条不归路。
我多次说做药不是九死一生，而是九十死一生，所以说非常不容易，只要是有想法、有毅力，那么我们就一定能够成功。就像我的博士生导师，今年是将近100岁了，多次就跟我说，他的一生中有五个一类新药现在在临床上。他就感觉到很高兴，也多次说，我也希望在我有生之年能看到你也做一个药物能够上市，经常地来鞭策我、鼓励我，我就从他身上学到了很多东西。他就是喜欢这个东西，就像他80岁生日纪念册上，他说我这一辈子所喜欢的一件事情就是在实验室，喜欢做一些实实在在的事情，所以说我也是跟老师学了很多。
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在这个实验室里，我理解的是不是每天会有很多的有趣的故事？研发团队会不会也是屡战屡败，屡败屡战，最终成功了，是这样吗？
答：是的。我就是经常跟学生说，成功了当然是可喜可贺的事情，但失败了也不要气馁，因为你失败了以后别的同学来做，或者别的老师来做，认为你这个路子走不通了，也是一条成功的经验，也是非常值得我们赞扬的这种奉献的精神。不能以成功失败论英雄，我就是说，你只要是认认真真做了，踏踏实实去干了，那么做成做不成，这个不是我们自己主观意志（决定的），而是要客观事实来证明的。
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我理解的应该是这都是一种人生的体验，都是一种过程，很多的科研工作者到最后他并不是说去关注到他成功的那个点，而是在整个这样一个漫长的过程中他的奉献、他的付出、他的艰辛，然后他感受到了那种快乐。
答：是的。像我是搞药的，所有搞药的实际上都非常艰辛，在这个路上走，一路走来都非常不容易，但是有的成功了，有的不成功，像我这个药成功上市了，当然是非常高兴的，也给我们河南省、也给我们学校、也给我们国家争了光，这是非常高兴的事情。当然还有很多没有成功的，因为你知道我们河南省有史以来没有一个1.1类新药，我们这是第一个。 同样出了三个现在在临床上，也是我们实验室的，这并不是我们骄傲的资本，而我认为这应该是督促我们和更多的团队联合起来，我就是说要有大局意识，协同才能把这个事情做做好、做强、做大。
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其实现在放眼世界来看，中国的原研药在世界上并不是第一方阵，甚至我们可能更多的在复制，创新的少之又少，那么在这一块赶超的过程中，您觉得最关键的还需要做哪些方面的努力？
答：我认为这个不是一天两天的事情，首先是需要人才，然后我们还需要平台，需要政策。这几年我们河南省大力提倡科技创新，引进了不少的人才，国内外引进了不少人才，我认为这就是奠定了一个良好的基础。当然我们整个国家和西方国家，在新药研发过程中还有相当一大部分的差距，我相信我们国家在这方面以后会做得越来越好，也有很多新药的重大专项，这对药物的研发都起到了很大的支撑作用。
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您其实已经有了之前的一个药的成功上市，为什么您还能够潜下心来继续做这件事？您给自己总结一下。
答：这是一种责任。 初心，我们初心是不会忘的， 我们是搞药的，所以说我们一定要把这个路子走下去，我们要设计、合成更多的我们国家自主知识产权的新药来造福于人类，造福于患者，为人民的健康做出我们的贡献。
来源：郑州大学官方微信