【前沿&进展】香港大学周婕教授团队揭示蝙蝠无症状携带病毒之谜

　　蝙蝠是多种新发传染性病毒的天然宿主。研究表明，中东综合呼吸症冠状病毒（M ERS-CoV ），S ARS 冠状病毒 ( SRAS-CoV) ，埃博拉（E bola ）病毒以及目前流行的新冠病毒（S ARS-CoV-2 ）可能都来源于蝙蝠。虽然携带这些严重影响人类及其他动物健康的病毒，蝙蝠本身似乎没有明显的疾病征象，提示蝙蝠细胞可能存在特殊的抗病毒免疫机制。但是长期以来，科研界缺少一个很好的模型系统来进行详细的研究。

　　近日，香港大学微生物系周婕教授课题组在自然杂志子刊 Signal Transduction and Targeted Therapy （S TTT, 影响因子：3 8.104 ）在线发表了题为：“ Analogous comparison unravels heightened antiviral defense and boosted viral infection upon immunosuppression in bat organoids ”的文章 https://www.nature.com/articles/s41392-022-01247-w 。他们建立并改进了世界上首个可以稳定持续的蝙蝠肠道类器官培养体系，并将人与蝙蝠的肠道类器官进行了比较，证实了蝙蝠细胞无症状携带病毒的机制可能是抗病毒基因的较高基础表达，特别是更快速、更持久地诱导固有免疫应答，增强了蝙蝠细胞在感染早期抑制病毒扩增的能力。

　　

　　周婕教授团队在2 020 年新冠病毒发现之初建立了蝙蝠肠道类器官，首次体外证实了S ARS-CoV-2 可以感染蝙蝠 肠道类器官 并在蝙蝠肠道类器官中扩增，相关科研成果发表在自然医学杂志（ N ature Medicine ， 2020 ）。这些创新性的蝙蝠类器官对于研究大量的蝙蝠病毒，以及蝙蝠病毒的跨物种传播提供了一个全新的功能强大的工具，受到了国际学术界广泛的关注。 Nature 为此连续刊发2篇回顾性报道介绍周教授团队类器官的科研成果，其中一篇为全球类器官技术创始人Hans Clevers教授专门对周教授技术的回顾和展望 （ https://www.nature.com/articles/s41580-020-0258-4和https://www.nature.com/articles/d41586-021-01395-z）。 但是他们最初建立的蝙蝠类器官最多在体外传代3个月左右，为了建立可以持续稳定传代培养的蝙蝠类器官，在周婕教授的指导下，课题组博士刘晓娟， 万智信和研究助理教授李存博士对蝙蝠类器官的培养进行了优化，使蝙蝠类器官可以稳定传代培养一年以上， 更加完善了这一国际创新的类器官模型。

　　

　　图1: 优化后的蝙蝠类器官光镜及电镜图

　　他们还发现 优化的蝙蝠小肠类器官可以真实地模拟蝙蝠肠道细胞对不同病毒的易感性。 蝙蝠类器官可以感染从蝙蝠肠道样品中分离的一株冠状病毒 CoV-HKU4 ， 以及与蝙蝠病毒高度同源的S ARS-CoV-2 ，但是完全不能感染人肠道病毒 EV-71 。

　　

　　图2：蝙蝠类器官感染新冠病毒

　　研究团队对蝙蝠及人的小肠类器官的抗病毒基因的基础表达水平进行了比较，发现抗病毒基因在蝙蝠类器官中的表达显著高于人肠道类器官，并且在用 Poly(I:C) 处理模拟病毒感染后，蝙蝠类器官比人的类器官表现出更迅速，更强的，更持久的抗病毒固有免疫反应。蝙蝠类器官通过T LR / RLR 信号通路识别R NA 病毒，并且在感染早期用免疫抑制剂C YT387 处理后， SARS-CoV-2 及 CoV-HKU4 在蝙蝠类器官中的复制显著增强，表明蝙蝠的固有免疫在病毒感染早期可以有效抑制病毒的复制。

　　

　　图3：蝙蝠及人肠道类器官Poly(I:C)处理后固有免疫应答比较

　　香港大学微生物系周婕教授，袁国勇教授，上海复旦大学姜世勃教授为本文通讯作者，香港大学微生物系博士刘晓娟为本文第一作者。

　　PI 简介：

　　周婕博士， 现任香港大学新发传染病国家重点实验室及香港大学李嘉诚医学院微生物系助理教授。周教授的研究重点是建立类器官用于研究病毒-宿主相互作用， 2021 年被 Clarivate Analytics Essential Science Indicators 评为世界被引用数排名前1 % 的学者之一 。基于 周教授在类器官领域做出的贡献，Nature连续刊发两篇回顾性报道，介绍周婕教授团队将类器官技术引入病毒学研究的成果。现团队拟招聘具有细胞生物学，分子生物学，免疫学，微生物学及病毒相关研究背景的研究助理，硕士，博士及博士后。有意申请者请将个人简历以邮件方式发送至 jiezhou@hku.hk 。

　　周婕教授团队在类器官研究领域颇有建树。 与类器官技术的创始人，荷兰科学院院士Hans Clevers教授合作， 周教授 的团队 建立了世界上第一个来源于肺成体干细胞的类器官。在此基础上，团队开发出了人体呼吸道类器官双向分化技术，建立了成熟的气道类器官和肺泡类器官。 此外，他们从正常人的鼻腔中无创伤性地刷取少量细胞，便可以高效地建立鼻黏膜类器官。 相关成果分别发表在美国科学院院刊 PNAS （2018） ， 美国 微生物会会刊 mB io (2022) 和 N ature 子 刊 Cell Discovery （2022 ）上。 Nature 为此连续刊发2篇回顾性报道介绍周教授团队蝙蝠类器官的科研成果，其中一篇为全球类器官技术创始人Hans Clevers教授专门对周教授技术的回顾和展望（https://www.nature.com/articles/s41580-020-0258-4和https://www.nature.com/articles/d41586-021-01395-z）。这一呼吸道类器官技术平台使得人体的整个呼吸道上皮在体外高效地重建并稳定地 扩 增。周婕教授 团队 的呼吸道类器官技术是 目前 全球最先进最系统的呼吸道类器官培养系统，是研究呼吸道生理和疾病、以及研发抗呼吸道传染病疫苗（如新冠、流感疫苗）和呼吸道疾病药物最好的临床前模型系统。