红斑狼疮的这些皮肤表现，你真的会辨别吗？

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　虽然红斑狼疮患者多有皮损表现，但皮肤型红斑狼疮并不能与其他类型红斑狼疮混为一谈！

　　据文献报道，80%-90%的红斑狼疮患者有皮肤表现，然而对该临床表现的诊治目前尚无统一的指南或共识，本次2022年美国风湿病学会（ACR）年会邀请宾夕法尼亚大学Victoria教授和密歇根大学Kahlenberg教授讲解皮肤型红斑狼疮诊疗进展，医学界特邀参与翻译审核第11版《凯利风湿病学》的南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科王丹丹教授总结此次ACR演讲精华，王丹丹教授结合经典教材与会议内容分享心得体会，下面我们一同进入学习时间！

　　皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE）的皮肤损伤分为两大类：特异性与非特异性。前者有助于诊断CLE，后者则难以与多种临床疾病进行鉴别。

　　CLE分为三型：ACLE、SCLE、CCLE

　　其中特异性CLE根据病程又分为急性皮肤型LE（Acute Cutaneous LE，ACLE）、亚急性皮肤型LE（Subacute Cutaneous LE，SCLE）和慢性皮肤型LE（Chronic Cutaneous LE，CCLE）。

　　一、ACLE

　　ACLE患者皮肤表现的临床特点：

　　①局灶或全身分布；

　　②“蝶形红斑”；

　　③面部或其他部位；

　　④持续数天或数周；

　　⑤短暂色素沉着，不留瘢痕；

　　⑥重症ACLE-中毒性表皮坏死松解症（TEN）。

　　

　　图1.局灶型ACLE（左：颊部红斑；右：蝶形红斑），其特征为分布于颊部的斑疹性或丘疹性红斑，不累及鼻唇沟

　　其中，最典型也最为常见的是蝶形红斑（图1右）。

　　ACLE的经典表现是界面性炎症，皮肤的表皮和真皮之间出现大量炎症细胞浸润，如果炎症非常严重，会导致表皮和真皮脱离，即ACLE-TEN。

　　二、SCLE

　　

　　图2.SCLE患者的临床表现

　　1.SCLE患者皮肤表现的临床特点：

　　①非瘢痕性、光敏性皮损；

　　②分为类似于银屑病的丘疹鳞屑性皮损与环状红斑两类；

　　③一般不累及面部；

　　④病程持续数周至数月，不留瘢痕；

　　⑤与SSA/Ro强相关；

　　⑥药物性红斑（数天-6年）；

　　⑦副肿瘤综合征等。

　　其中，最常见为丘疹鳞屑性皮损，此类皮损不累及面部，以前胸、后背躯干为主；其次为环状红斑型：皮损中心不累及，环状扩散，以四肢受累最为多见。另外还包括如药物性红斑：ACE、CCB等药物所致红斑。

　　2.SCLE患者的鉴别诊断

　　（1）丘疹鳞屑性皮损需与体癣（tinea corporis）鉴别

　　

　　图3.体癣

　　发生于腹股沟部位的股癣尚且容易鉴别，但丘疹鳞屑性皮损难与发生在肩背部、四肢的体癣进行鉴别，此时建议患者行真菌菌丝试验。

　　（2）环状红斑需与离心性环状红斑鉴别

　　

　　图4.离心性环状红斑

　　三、CCLE

　　此处重点讲解了盘状红斑狼疮（Discoid LE，DLE）与肿胀性狼疮（lupus tumidus）。

　　

　　图5.DLE患者经典皮损表现，图片来源《凯利风湿病学》及本场会议

　　1.DLE

　　（1）临床表现

　　DLE在临床上指狼疮患者特有的一种光敏性皮损，可导致皮肤瘢痕和萎缩，临床常称为DLE，根据发病部位分为局灶性、全身性、肥厚性DLE。

　　盘状，顾名思义，形似盘子，边界清晰。局灶性累及颈部以上，头面部为主；全身性累及颈及全身；盘型累及四肢时，通常不出现于关节部位，而是关节之间。

　　（2）鉴别诊断

　　①结节病

　　

　　图6.结节病患者耳部、四肢皮肤病变表现

　　②瘢痕癌，建议患者行病理活检以明确诊断。

　　

　　图7.瘢痕癌发生于脖子、头皮部位的皮损表现

　　③肥厚性DLE的鉴别诊断

　　肥厚性DLE临床表现：慢性硬结样皮疹，表面覆盖角化的多层鳞屑，类似鳞状细胞癌，需与肥厚性扁平苔藓进行病理鉴别。

　　

　　图8.肥厚性DLE

　　

　　图9.肥厚性扁平苔藓

　　2.肿胀性狼疮

　　（1）临床表现

　　①水肿、红斑斑块，表面光滑；

　　②高度光敏性；

　　③面部好发；

　　④不伴鳞屑或毛囊栓塞。

　　

　　图10.肿胀性狼疮的临床表现

　　（2）鉴别诊断

　　肿胀性狼疮需与多形性日光疹（PMLE）进行鉴别，后者与日光过敏相关，皮疹出现快，消失快。

　　

　　图11.PMLE的临床表现

　　为了更快速准确帮助临床医师判断疾病，Victoria教授总结了DLE的诊断标准：

　　表1.DLE的诊断标准

　　

　　根据表格，患者累计评分越高，其诊断特异性越高。

　　CLE患者的特异性与非特异性损伤

　　一、皮肤

　　皮肤白细胞破碎性血管炎最多见。其他包括甲周红斑、网状青斑、大疱性狼疮等。

　　

　　图12.大疱性狼疮（临床少见）

　　除皮肤损伤之外，CLE的特异性皮肤损伤还包括脱发、黏膜损伤。

　　二、脱发

　　CLE的脱发类型包括狼疮特异性脱发、狼疮非特异性脱发以及非狼疮性脱发。脱发最常见于DLE，此外SCLE、ACLE也可见。

　　1.狼疮特异性脱发（简称狼疮发），提示狼疮处于活动期，脱发情况随疾病程度变化而消长。可见于DLE、SCLE和ACLE三种患者中。

　　

　　图13.DLE患者狼疮发

　　2.狼疮非特异性脱发，比如非疤痕性脱发，不被认为是LE特有的，因为它们也可能发生在其他疾病。

　　? 狼疮毛发：粗糙、干燥的头发增加了脆弱性，导致头皮周围更明显的断发

　　? 弥散性非瘢痕性脱发：随全身性疾病活动而消长

　　? 斑秃

　　3.非狼疮性脱发，即与狼疮无关的狼疮患者脱发。

　　? 弥漫性脱发

　　-药物

　　-休止期脱发

　　? 脱发的非狼疮相关原因

　　-药物、缺铁和雄激素性脱发

　　

　　图14.额部纤维化样脱发，属于非狼疮性脱发

　　3.黏膜

　　狼疮特异性黏膜损伤（注：CLE是特殊类型的LE，下列黏膜损伤同样可见于CLE患者）：

　　? 糜烂性扁平苔藓

　　? 口腔溃疡

　　? 单纯疱疹

　　? 多形性红斑

　　? 白塞病

　　? 自身免疫性水疱病

　　? 口腔病变的背景有助于诊断

　　这时往往需要口腔科或皮肤科医生协助诊疗。

　　

　　图15.狼疮特异性口腔黏膜损伤

　　活检VS 生物标志物，或许能提高CLE的诊断

　　主要活检部位：皮肤组织。

　　有如下几种活检操作：

　　? 常规病理学：苏木精和伊红染色

　　? 免疫病理学：免疫球蛋白、补体

　　? 进一步研究生物标志物：非常规检查

　　1.常规病理

　　界面性皮炎：表皮、真皮之间淋巴细胞浸润CD8+、NK细胞、浆细胞样DC为主，表现为表皮角化不良细胞以及血管周围和附属器的炎症。但特异性不高，因为皮肌炎（DM）也会出现界面性皮炎，因此需要结合临床表现及实验室检查进行综合诊断。

　　

　　图16.皮肤活检：界面性皮炎

　　2.直接免疫荧光染色检测（DIF）

　　

　　图17.病变皮肤与lgG、IgM、补体的DIF：见于DLE、SCLE、ACLE

　　

　　图18.表皮点状染色的病变皮肤的DIF：见于SCLE

　　狼疮患者经典的皮肤病变为免疫复合物（IgG、IgM）及补体（C3、攻膜复合物）的沉积。虽然DIF能看到这些沉积，但它对CLE的诊断没有帮助，理由如下：

　　? 病变DIF为假阳性，尤其是发生于面部时；

　　? 狼疮带测试：非日晒、非损伤皮肤的DlF活检；

　　? 过去多种免疫反应物的存在与肾病风险增加相关；

　　? 根据经验，目前CLE的诊断更多依赖于血清学检测。

　　3.皮肤相关标志物

　　LE患者皮肤组织中会有一些特定的蛋白表达：MxA是粘病毒抗性蛋白A，属于干扰素家族蛋白，是新型皮肌炎的标记物亚型；CXCR3、CXCL9、CXCL10是趋化因子表达；GrB与细胞凋亡有关。

　　

　　图19.CLE相关标记物

　　2019年一项有关litifilimab药物治疗CLE患者4周后病情变化的研究，推荐皮肤活检结果中MxA表达面积大小作为皮肤标志物，进行对治疗反应的检测，发现治疗后患者MxA表达面积明显下降。

　　

　　图20.2019年关于litifilimab治疗效果的研究结果

　　治疗

　　CLE与SLE是不一样的，有时临床医生会遇到单纯的CLE患者，需要引起临床医生重视。

　　有研究表明CLE患者中，约有20%-35%会发展为SLE，SCLE患者中50%-60%会发展为SLE，ACLE患者中约90%会发展为SLE。因此CLE的诊断对于SLE的诊断极具临床价值。

　　此次会议上Kahlenberg教授引用我国研究，提示具备以下风险因素的CLE患者进展为SLE的可能性更高：女性、多种抗体阳性、ACLE、SCLE亚型、皮损广泛播散程度。

　　总体上看，SLE皮肤损伤的治疗遵循两条路径。

　　①系统性治疗

　　①针对皮损治疗

　　CLE患者与SLE患者免疫状态不同。下图（图21）可以看到CLE以效应记忆型T细胞、CTL为主，狼疮性肾炎（LN）以CTL CD8、NK细胞为主。因此对LN患者有效的药物未必同样对CLE患者有效，反之，也有部分药物同时对这两种疾病起效。

　　

　　图21.CL患者与LN患者炎症因子表达不同

　　Kahlenberg教授总结了CLE的药物治疗。

　　1.抗疟疾药

　　抗疟疾药是治疗CLE患者的一线药物，约50%的患者可合并SLE。

　　

　　图22.国外CLE患者的药物治疗流程图

　　王丹丹教授结合自身经验指出，国内治疗CLE患者时，羟氯喹多用，氯喹少用，当抗疟疾药无效时，可能会使用免疫抑制剂治疗，包括甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯；依然治疗无效时，则考虑来那度胺，国内在这一步更多使用沙利度胺，且会在应用于免疫抑制剂之前。

　　2.阿尼鲁单抗（antifrolumab）

　　一项基于狼疮患者皮肤损伤使用Ⅰ型干扰素（ⅠIFN）受体拮抗剂的Ⅲ期临床试验研究，发现干扰素在SCLE和DLE皮肤组织中评分较高，即表达较高。阿尼鲁单抗是ⅠIFN受体拮抗剂，因此对CLE有治疗作用。

　　3.B细胞靶向治疗

　　各种狼疮患者的B细胞表达均见异常，抗体水平亦增加，因此B细胞靶向治疗对单纯CLE患者来说可能是一个治疗途径，未来期待更多研究来证实。

　　王丹丹教授强调CLE患者的诊断不仅需要风湿免疫科医生参与，还需皮肤科、口腔科、病理科等多学科协助。

　　最后，王丹丹教授对上述治疗进行总结：

　　? SLE相关皮肤病的治疗遵循两条路径

　　-患者对全身性疾病表现的治疗有反应

　　-其他器官对治疗有反应，但皮肤无反应

　　?ⅠIFN在SLE+CLE、CLE患者皮肤中升高，但在人外周血单核细胞中外周IFN特征变化更大。

　　? B细胞定向疗法可能在CLE中有一些益处，但治疗哪些患者仍然不清楚。

　　? 即将出现的新疗法可能针对一些更具特异性的病变表现。

　　-JAKi、lkaros/Aiolos、BDCA2/pDC等靶点

　　? 需要更多的研究来了解患者的异质性以精确进行CLE靶向治疗

　　专家简介

　　

　　王丹丹 教授

　　南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科 副主任医师

　　南京大学、南京医科大学、南京中医药大学副教授、硕士生导师

　　江苏省“333高层次人才”、江苏省“六大高峰人才”

　　中华医学会风湿病学分会青年委员会委员，江苏省医学会风湿病学分会工作秘书、狼疮学组副组长

　　主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、南京市杰出青年基金等10余项

　　发表论文91篇，一作/通讯（含共同）SCI论文26篇，获”国家技术发明奖二等奖”等

　　主编中文著作1部，参编英文著作2部

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　　本文来源丨医学界风湿免疫频道

　　本文作者丨王大宝

　　本文审核丨王丹丹教授 南京大学医学院附属鼓楼医院

　　责任编辑丨卡带

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