利妥昔单抗在肾病中的应用
目前，免疫介导性肾病治疗方法的发展较快，而利妥昔单抗（RTX）是较为瞩目的“明星”治疗方案。然而，部分医生对其了解不够充分，在临床实战中，或无法发挥其全部优势。本文根据结合RTX在肾小球肾炎中应用的专家共识和Uptodate临床数据库，简要介绍了RTX的机制、禁忌症、用法与临床实战。
一、什么是RTX？
人如其名，RTX是一种单克隆抗体，专门针对B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体(mAb)，它可以特异性地与 CD20 抗原结合，诱导 B 细胞凋亡，最后的结果就是可以减少自身抗体的产生。理论上可以治疗与自身抗体致病相关的疾病，而在实战中，RTX对于类风湿关节炎、AAV 的治疗效果也不错，目前KDIGO指南也建议 RTX 用于治疗膜性肾病（MN）、微小病变肾病（MCD）、狼疮肾炎（LN） 等肾小球疾病。
二、RTX耗竭B细胞的机制
RTX是一种抗CD20的IgG1mAb，主要作用就是耗竭CD20阳性B细胞。它可能通过一种或多种抗体依赖性机制来耗竭B细胞，包括1：
●Fc受体γ介导的抗体依赖性细胞毒作用和吞噬作用
●补体介导的细胞溶解
●生长停滞
●B细胞凋亡
三、RTX在肾病中的适应症和专家级别的证据2
（1）推荐 RTX 用于治疗存在疾病进展风险或其他免疫抑制剂治疗后未缓解/复发的 MN（证据级别：高）
（2）推荐 RTX 用于治疗儿童频繁复发或激素依赖型肾病综合征（证据级别：高）
（3）推荐 RTX 用于治疗 AAV 肾损害初始诱导和维持治疗（证据级别：高）
（4）建议 RTX 用于治疗成人频繁复发/激素依赖型MCD（证据级别：中）
（5）建议 RTX 可用于治疗难治性 SLE（证据级别：中）
（6）考虑 RTX 可用于治疗既往糖皮质激素敏感的成人FSGS（证据级别：低）
四、使用注意事项
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使用RTX前，完善以下检查
●乙肝、丙肝及HIV血清学检测
●免疫球蛋白：包括IgM、IgG和IgA
●血清蛋白电泳
●胸片（适合近6个月未检测者）
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RTX禁忌症
●对活性物质、鼠源蛋白或赋形剂有超敏反应
●重度活动性感染
●免疫功能严重受损的患者
●重度心衰或未控制的重度心脏病
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RTX 在肾小球肾炎中的两种（诱导）治疗方案
（1）四剂方案：375 mg/m2，每周1次，共4次；
（2）二剂方案：1000 mg， 第 1、15 天各用 1 次；
目前关于两种方案安全性和疗效对比的研究较少。
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临床实战用法
在临床实践中，RTX需要先暂停降压药物的使用，并预先给予抗过敏药物。此外，在输注时应注意速率和观察患者是否过敏。上述步骤的具体要求如下：
①暂停降压药物：RTX输注期间可能出现轻至中度低血压，因此应嘱患者，在RTX输注的早晨不要口服降压药物。另外，输注时患者可取半卧位或仰卧位。
②预先给予抗过敏药物：
为了预防输液反应，在每个治疗周期每次输注RTX前30分钟均对患者预先给予：
?氯苯那敏10mg，静脉给药（或给予苯海拉明50mg，口服）
?对乙酰氨基酚1000mg，口服
?甲泼尼龙100mg，静脉给药
③输液速率：起始缓慢给药，首次输注的开始速率为50mg/h。若无超敏反应，则速率可每30分钟增加50mg/h，直至最大速率400mg/h。如果患者对初始输注耐受良好，则同一周期的第二剂输注以100mg/h的速率开始，若无超敏反应的证据，速率可每30分钟增加100mg/h，直至最大速率400mg/h。
④特别注意有无输液反应：首次给药30-120分钟内可能会出现的一系列表现，最常见的症状包括头痛、发热、寒颤、发汗、皮疹、呼吸困难、轻度低血压、恶心、鼻炎、瘙痒、无力、背痛，以及轻度舌和喉肿胀感(血管性水肿)。此外，支气管痉挛和/或重度低血压、全身性过敏反应虽然少见，但要时刻注意，一些体征和症状可高度提示全身性过敏反应，比如：荨麻疹、反复咳嗽、哮鸣以及喉紧/嗓音改变。
⑤后续再治疗
在RTX输注后2-4周内，大多数患者的外周血B细胞计数会降至0（测不出的水平），并维持低水平6-12个月，有时甚至更长。
近来有研究显示，通过监测外周血 CD20+/CD19+ B细胞数量，在B细胞数量恢复（CD19+ B细胞≥5个/mm3）时，追加 RTX 剂量，对患者维持治疗、减少复发时有效。
RTX再治疗的时机取决于患者疗效：通常在首个疗程后6个月（B细胞通常在治疗后6-9个月内开始再增殖），若根据疾病活动情况，给予再次治疗。
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RTX治疗后的评估和随访
除了常规临床和实验室评估（比如：血常规、肝肾功能、ESRCRP等），还应评估：
①有无感染？（若需接种疫苗，对于未开始 RTX 治疗的患者，应尽可能让疫苗接种先于 RTX 输注，尤其是流感、肺炎、HBV 疫苗，至少在用药 4 周前完成灭活疫苗的接种）
②有无HBV 再激活？（建议所有患者在治疗前都应常规筛查乙肝， HBsAg 或HBcAb 阳性患者应在 RTX 输注前先进行抗病毒治疗，建议选用强效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦治疗，持续抗病毒治疗至 RTX 停药至少 18 个月后方可考虑停用。停用抗病毒治疗后仍可能会出现 HBV 复 发，应随访12个月，期间每1～3个月监测HBV DNA水平）
除上述注意事项外，医师还应评估患者有无重度口腔溃疡或黏膜炎，迟发性中性粒细胞减少，或低免疫球蛋白血症。在每次再治疗前检测血清Ig水平，若IgG水平较低（特别是低于5g/L)或者有反复或严重感染的其他危险因素(如高龄和使用糖皮质激素)，要格外慎重。
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不良反应
需要停止治疗的并发症 ，包括：
●重度或复发性输液反应。
●血清IgG
●重度或复发性感染
●发生了进行性多灶性白质脑病。
参考文献：
1.Rituximab: Principles of use and adverse effects in rheumatoidarthritis.Uptodate,2022.
2.中华医学会肾脏病学分会专家组. RTX在肾小球肾炎中应用的专家共识[J]. 中华肾脏病杂志, 2022, 38(2):151-160.