糖尿病、血栓、新冠重症都与古人类DNA有关？我们和这些“远古亲戚”比预想的更加亲
古基因组研究是一门新兴学科，直到21世纪初才打开了局面。但在短短十几年里，2022年诺贝尔生理学或医学奖获得者斯万特·佩博就在古人类学、考古学研究领域取得了革命性突破。主要贡献包括：完成了被认为“不可能实现”的尼安德特人全基因组测序；仅用古基因测序发现了丹尼索瓦人新人种；发现古人类与智人的基因交流；建立了全新的古基因组学。
古基因组研究展现了现代人起源与演化的全新认识，揭示了古人种带给现代人的免疫系统影响等，其对于未来古基因组研究和应用具有一系列深远而广泛的意义。
佩博团队是如何揭开现代人在走出非洲、走向世界过程中所发生的新奇人类故事的？古基因组研究又打开了怎样的奇妙世界呢？
10月3日，在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院举行的2022年诺贝尔生理学或医学奖公布现场，屏幕上显示奖项得主斯万特·佩博的照片 任鹏飞摄/本刊
01
古基因组测序识别出古人种
通过测序古dna，可以绘制古基因组图谱，并比对现在人类的全基因谱系来识别古人种。所谓古dna，是指在化石、木乃伊、墓葬，甚至是古遗迹土壤中残存的远古时期的dna片段。其研究过程如下：
首先，发现古人种骸骨。
一般在洞穴发现的动物骸骨是由不同动物种类组成的，因此首先需要用zooms技术，也叫胶原蛋白肽质量指纹图谱，来判断碎骨是否具有人科特有的多肽特征。佩博幸运地获得了3根骨头，它们取自克罗地亚的温迪佳山洞内发现的距今3.8万年前的尼安德特人骸骨。
然后，提取古dna。
dna极易污染，且动物死后就开始腐烂，dna自然的化学性质决定它很容易被降解。长长的基因链会被降解成小片段，时间越长，碎片就越短，而基因测序就是要把这些小碎片重新拼合起来。有人比喻其难度就像“试图把一部经过碎纸机粉碎、与昨天的垃圾混合在一起、正在垃圾填埋场腐烂的曼哈顿电话簿，重新组合在一起”。佩博团队开发了一种古dna捕获技术，将占比仅0.03%的人类dna，从大量来自土壤微生物的dna中吸附、富集并“钓取”出来。
接着，测序古dna。
其工作量极其浩大。佩博团队采用21世纪新开发的高通量测序技术，能同时复制几万条dna片段用于分析。即使古基因含量极低，高通量测序也能很有效地对其进行测序。它的出现使大量之前无法进行古基因研究的样本和材料被纳入了研究范围。
1997年，佩博团队成功获得了第一个远古人类——尼安德特人的线粒体dna (mtdna)序列。但线粒体太短了，才16500碱基对左右，而我们人类的基因组有30亿碱基对那么长，含有更丰富的信息。于是，2005年佩博雄心勃勃地发起了尼安德特人基因组测序计划。
2009年2月12日，佩博团队宣布，他们首次破译了尼安德特人基因组草图，这些基因组dna是从属于不同尼安德特人的3块小骨头提取的，这些骨头正是出土自克罗地亚北部的温迪加山洞。2010年5月7日出版的《科学》杂志公布尼安德特人的基因组信息总共约有20亿碱基对，约占其全基因组的60％。
最后，发现古人种。
2001年，科学界绘制完成了长达30亿碱基对的人类基因组草图，不仅是人类历史上的一项壮举，也是分子生物学领域的一个重要里程碑，这为古人类基因组的对比研究奠定了基础。佩博比较研究发现，尼安德特人的线粒体基因和现代人类的截然不同。也就是说，尼安德特人显然是一种不同于现代人的物种。
不仅如此，2012年2月，佩博研究小组还从丹尼索瓦人手指骨化石提取出10毫克dna样本，利用能够扩增dna单链的新技术，对其进行全基因组测序。当年8月，佩博研究小组高质量完成了丹尼索瓦人全基因组测序，从而发现了一个全新的古人类物种——丹尼索瓦人。
2019 年 5 月 17 日，在埃塞俄比亚首都亚的斯亚贝巴，人们在埃塞俄比亚国家博物馆参观展览。埃塞俄比亚国家博物馆以收藏有“人类祖母”之称的古人类化石露西闻名 吕帅摄/本刊
02
古人种带给智人的生理变化
古基因组研究让人惊讶地发现，智人在走向世界的过程中，曾与尼安德特人和丹尼索瓦人在他们共存期间发生广泛的杂交行为。这些杂交的后代不仅成为现代人的祖先，而且这些古老人种传给我们的基因变异体在今天依然具有重要的生理效应，既有增强免疫力的效果，也使我们对某些疾病易感，如糖尿病、过敏、血栓和溃疡。具体来说，有如下表现：
其一，古基因让现代人免疫系统更强。
佩博研究发现，尼安德特人和丹尼索瓦人对大陆病菌早就产生了抵抗力，智人祖先从丹尼索瓦人和尼安德特人那里得来的基因，帮助他们增强了抵抗病菌的能力。尼安德特人基因还影响了人们对不同类型感染的免疫反应。
人类基因组内含有的某一组hla（人类白细胞抗原）基因来自丹尼索瓦人，另一组hla基因来自尼安德特人。这种抗原可以被看作是人类细胞的身份标记，是人体免疫系统区分敌我的基础所在，人类获得了这两组hla基因后增强了识别病菌的能力，免疫力获得了极大提升。这个基因对于之后的现代人贡献很大：95.3％的巴布亚新几内亚人、80.7％的日本人、72.2％的中国人、51.7％的欧洲人以及6.7％的非洲人拥有这一基因。
其二，古基因使藏族人群得以适应高原反应。
佩博发现，我们已灭绝的近亲古人类的基因序列影响了现代人类的生理。比如，丹尼索瓦人版本的epas1基因，是送给高海拔地区人类的特殊遗传礼物。epas1基因是低氧诱导调节通路中的重要基因，在人体面对低氧环境的调节通路中起到核心作用。藏族人群特有的epas1基因阻止了血红蛋白浓度的过度升高，降低了各种高原性疾病发生的可能性。因此，这个基因使藏族人群可以很好地适应高海拔环境。
其三，slc16a11基因与糖尿病风险有关。
在2013年发表在《自然》杂志的一项研究中，佩博参与的国际研究团队通过对墨西哥的拉丁族裔人群的全基因组关联研究（gwas），发现名为slc16a11的基因与2型糖尿病的风险相关，在这些拉丁族裔人群中发现的slc16a11基因上的变异将糖尿病风险提高了大约30%。而且，发生变异的基因序列与在西伯利亚发现的尼安德特人基因组中的相关序列相同。这意味着这些提高2型糖尿病风险的基因变异源于尼安德特人。这些slc16a11基因变异已经在多达一半的拉丁美洲人群，以及约20%的东亚人群中被发现。
其四，一些古基因与过敏等后遗症相关。
佩博团队通过古基因组学研究发现，我们免疫系统中tlr1、tlr6、tlr10等基因的特征与两种古人类——尼安德特人和丹尼索瓦人这些基因的特征尤为相似。然而，这些蛋白也可能将花粉等过敏原错认为外来病原体，从而引发过敏反应，有些tlr1、tlr6、tlr10基因的变异被认为与自身免疫性疾病相关。这也是增强免疫系统所付出的代价。
解密古人类的遗传信息显示，尼安德特人留给现代人的凝血能力在远古时代是有益的，但在现代可能为人类埋下血栓的风险。“夜猫子”现象也与尼安德特人有关，他们喜欢在阳光变弱的时候活动。
其五，尼安德特人的染色体与新冠重症相关。
在新冠肺炎疫情暴发后，佩博团队研究发现，来自尼安德特人的3号染色体上的一段区域与新冠重症有极高的相关性。
2020年11月，《自然》期刊发表了佩博团队的研究成果，该研究显示：新冠病毒感染后的呼吸衰竭风险与人类3号染色体上的一段基因簇相关。研究显示该基因遗传自尼安德特人。因为这段风险基因与来自南欧的尼安德特人带有几乎完全一样的遗传序列。该研究还发现约50%的南亚人、约16%的欧洲人携带该基因。
显然，古基因组学看似离我们很遥远，其实却不同程度地影响着我们的生活。另外，现代人的疾病表型，对传染病的应对，都与遗留在我们体内的古基因相关。
03
复原古人种的家庭与社会结构
第一份尼安德特人基因组工作草图于2010年发表后，研究人员对来自整个欧亚大陆14个不同考古遗址的18个基因组进行了测序，这使人们对尼安德特人的历史有了更广泛的了解。更有意义的是，科学家开始通过遗传学来研究尼安德特人社区的社会组织方式。为此，研究人员将注意力转向了西伯利亚南部。尼安德特人和丹尼索瓦人在这个地区生活了几十万年，而且相互交流过。
在这项新研究中，研究人员专注于调查查格尔斯卡娅和奥克拉尼科夫洞穴中的尼安德特人遗骸。因为尼安德特人在约5.4万年前曾在这里短暂生活过。他们从这里的沉积物中找到了多份可能同时生活的尼安德特人残骸，并成功地从17份残骸中提取到了dna。这些遗传数据表明，居住在这些地方的群体具有紧密的关系。
这样的关系也得到了其他佐证。例如，在查格尔斯卡娅洞穴，研究人员经过发掘，除发现了几十万件石器和动物骨骼外，还发现了80多块尼安德特人的骨骼和牙齿碎片。这表明尼安德特人懂得猎取野生山羊、马、野牛和其他在这里的河谷中活动的动物。而且，尼安德特人在洞穴外几十千米以外的地方所收集到的打造石器的原材料，与在查格尔斯卡娅和奥克拉尼科夫洞穴中发现的是相同的。这些都支持了遗传数据得出的结果，即居住在这里的尼安德特人是一群关系紧密的群体。
基因分析表明，这17份残骸来自13个尼安德特人，包括7位男性和6位女性，其中8位是成年人，5位是儿童和青少年。让人颇为惊讶的是，在他们的线粒体dna中，研究人员发现了几处所谓的异质性。异质性是一种特殊的遗传变异体，只在少数几代人中持续存在。
异质性和相关个体的组合鲜明地揭示出，查格尔斯卡娅洞中的尼安德特人，一定是在大约同一时间生活和死亡。这一事实意味着他们很可能来自同一个社区。另一个引人注目的发现是，这个社区内的遗传多样性极低，与10至20个个体的群体规模一致。也就是说，他们似乎生活在一个由10到20个近亲成员组成的小群体中。
04
智人如何走向世界
随着古基因组数据的积累，人类过去数十万年的遗传历史已初现雏形。通过研究尼安德特人、丹尼索瓦人和现代人的基因组数据发现，尼安德特人和丹尼索瓦人的祖先在约55万年前与现代人分开，而尼安德特人和丹尼索瓦人则在约40万年前分开。
早期现代人类走出非洲大约是在6万多年前。而尼安德特人和丹尼索瓦人已经在欧亚大陆生活了几十万年。所以，早期现代人类刚刚走出非洲踏上中东的土地，就遇到了生活在附近的尼安德特人。
智人与这些古老型人类可能在欧亚大陆共同生活长达5000年，曾发生过多次混合。根据遗传学证据估计，现代的非洲外人群携带一定比例的尼安德特人（1.8%～2.6%）和丹尼索瓦人（0.2%～6%）的dna，发生了最多4次丹尼索瓦人向现代人的基因渗入，以及3次尼安德特人向现代人的基因渗入。这也给现代人带来了一些来自古老型人类的适应性基因渗入。
因此，现代人类的演化史不是纯粹的“走出非洲”，而是走出非洲并交往了这些古老的人种。佩博认为，人类祖先走出非洲后并没有立即扩散开来，而是先在某个地方（很可能是中东地区）生活了一段时间，他们和尼安德特人的基因交流就是在这段时间里发生的。这次杂交产下的后代不但活了下来，而且成功地繁殖出下一代，逐渐把尼安德特人的基因扩散到了整个人群中。后来时机成熟了，这群身上携带有尼安德特人基因的现代智人终于离开了中东地区，扩散至整个欧亚和美洲大陆，他们就是除了非洲之外所有现代人的共同祖先。因为这群人在扩散过程中，取代了原先居住在各地的古老型人类，因此称他们为“取代人群”。
研究发现，丹尼索瓦人在约55万年前与现代人分离后，陆续又与除了非洲人群外（近来有研究提出非洲人群可能也存在与古老型人群的混合）的现代人群发生多次混合。混合的结果导致多个现代人群基因组中不同程度地残留有古老型人类的dna片段。令人惊奇的是，东南亚地区和大洋洲，特别是巴布亚新几内亚的现代美拉尼西亚人中有约6%的基因与丹尼索瓦人相同。
但是中国、欧洲、美洲人群体内丹尼索瓦人的遗传基因比例却比较低（大多低于1%），这就意味着在中南半岛上至少又发生过一次人群分离，一支向北走到中国，成为现在的中国人；另外一支向南，带着丹尼索瓦人的dna到达了东南亚，成了现在的巴布亚新几内亚土著人群。
我们现在看到，在东亚现代人群体内，古人类的dna比例均低于5%。通过这些研究，我们可以认为：现代人体内95%的dna其实都来自于10万～20万年前共同的一个非洲祖先。但我们也有5%左右的dna来自于非洲以外那些已经灭绝的古人类。
总之，至少在人类50万年漫长的历史长河中，这些古老型人类和现代人比预想的更加亲近，交流更加频繁，最终才形成了今天全世界的人类。（作者系中国科学院南京地质古生物研究所研究员）
栏目主编：顾万全
文字编辑：房颖
本文作者：环球 冯伟民
题图来源：上观题图
图片编辑：笪曦