医药生物：治疗型单克隆体基因时代明星
长江证券 段炼炼
报告要点
生物技术发展到后基因组时代，最具应用潜力的是蛋白质结构功能模拟，其中小分子结构功能模拟在应用层面初现端倪，比较有代表性的就是分子设计在治疗型单抗和治疗型疫苗药物中的应用。治疗型单抗以其卓越的治疗功效成为国际生物技术领域开发热点，是后基因组时代的明星。
单抗的临床转化率和批准成功率较高；由于寻找特异性抗原困难，技术上的高壁垒使得其在专利保护到期后也不易被仿制，不易受通用名药品价格的威胁；更为重要的是，已上市的抗体药物具有很高的市场回报率。近年来治疗性单抗市场高速发展，欧美市场上市的20个单抗药物中就有6个销售额过10亿美元的“重磅炸弹”药物。
单抗至少有2种功能：靶向识别并结合抗原；调节特定的抗体相关的免疫反应。单抗即可被当作一种治疗药物，也可被用作传递药物的载体。适应症方面，目前上市的单抗药物主要集中在肿瘤和免疫性疾病治疗。
国内单抗药物发展迅速，上市的单抗药物有11个，其中我国自行开发的有6个，处于临床研究阶段的有5个。第四军医大学、成都华神联合研制的美妥昔单抗注射液(商品名：利卡汀)是全球第一个用于治疗原发性肝癌的药物，也是我国第一个具有自主知识产权的抗体类药物。
美妥昔单抗即将上市，我们分乐观、中性、悲观三种情形对其销售和业绩贡献进行分析，预计2008年对上市公司的业绩贡献分别为0.56元、0.34元、0.17元，2009年对对上市公司的业绩贡献分别为1.12元、0.56元、0.39元。
治疗型单克隆抗体——后基因组时代的明星
我们在《生物制药行业深度报告之行业篇——双螺旋的诱惑》中曾谈到现代生物技术发展史上的三次革命。随着人类基因组计划完成，生命科学研究进入了后基因组时代，主要研究对象是功能基因组学，包括结构基因组研究和蛋白质组研究等。
蛋白质是生理功能的执行者，是生命现象的直接体现者，对蛋白质结构和功能的研究将直接阐明生命在生理或病理条件下的变化机制。在应用研究方面，蛋白质组学将成为寻找疾病分子标记和药物靶标最有效的方法之一。
目前的技术发展最具应用潜力的是蛋白质结构功能模拟技术。简单的讲，人们可以利用这一技术设计完成所需要功能的蛋白质分子。但是因为现有模拟方法涉及的计算机算法较为繁琐和初级，在大分子模拟的效率和准确性上都存在较大不足，导致应用面受到限制。但是小分子结构功能模拟在应用层面则初现端倪。比较有代表性的就是分子设计在治疗型单抗和治疗型疫苗药物中的应用。
从原理上来说，治疗型单抗更适合内源性疾病。内源性疾病指的是不由外源病原体引起的，因为机体基因的突变、异常表达或基因本身遗传易感导致正常生理功能无法实现而产生的疾病。比如说类风湿关节炎就是一种自身免疫性疾病。针对这样的疾病，因为异常基因和机体正常基因相似性很高，理论上讲只能使用具有高度专一性的单克隆抗体分子才能将它们区分，并随后引发不同的免疫反应将异常分子清除。
一、单克隆抗体面面观
1、抗体的结构
抗体(antibody)是由抗原刺激机体后所形成的一类具有与该抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白(immunoglobubin, Ig)。已知有IgG、IgA、IgM、IgD和IgE等5类免疫球蛋白，它们普遍存在于生物体内的血液、体液、外分泌液及某些细胞(如淋巴细胞)的细胞膜上。
1963年Porter对IgG的化学结构提出了一个由4条肽链组成的模式图。所有IgG的基本结构单位都是由4条多肽链组成的。两条相同的长链称为重链(H链)，通过二硫键连接起来，呈Y字型。两条相同的短链称轻链(L链)，通过二硫键连接在Y字的两侧，使整个IgG分子呈对称结构。
在多肽链的羟基端(C端)，占轻链的1／2与重链的3／4区段，氨基酸的数量、种类、排列顺序及含糖量都比较稳定，称为不变区或稳定区(C区)，而在氨基端(N端)轻链的l／2与重链的1／4区段，氨基酸的排列顺序可因抗体种类不同而有所变化，这部分称为可变区(V区)。可变区决定抗体的多样性与特异性，与结合抗原的特异性有关。轻链的C区称作CL，V区则称为VL；重链的C区称作CH，V区则称为VH。
免疫球蛋白分子可以用蛋白水解酶裂解成较小的片段，木瓜蛋白酶可将免疫球蛋白裂解为3个片段，其中两个相同的片段，称Fab片段即抗原结合片段，各含有一个抗原结合部位可与抗原结合，从而可解释IgG抗体分子具有的抗原结合价为二价。Fab片段含有完整的轻链和重链的上端；另一个片段含有两个重链的下端，在抗原结合时不起作用，易结晶，命名为Fc片段，即可结晶片段。此片段不与抗原结合，而与补体结合并与凝集反应、组织致敏和穿过胎盘等活性有关。
免疫球蛋白分子同时也可以被胃蛋白酶裂解为多个片断。其中有两个较大的片断：F(ab’)2和pFc’。F(ab’)2片断与抗原结合，表现为2价,也可以表现出凝集反应或沉淀反应。pFc’却丧失了生物学活性。
2、单克隆抗体的产生机理
传统上，将抗原物质免疫动物,由于这些物质由多种抗原分子组成或由多种抗原决定簇组成,可刺激不同淋巴细胞克隆,产生多种抗体,即多克隆抗体,由于这种抗体是针对多种抗原决定簇,特异性不高,易出现交叉反应,其应用也受到限制。
单克隆抗体：由单一B细胞克隆针对某一抗原决定簇产生的完全均一的只对某一抗原决定簇起反应的特异性抗体,即为单克隆抗体，习惯上被成为单抗。单抗的产生离不开单一的B淋巴细胞克隆，不同的细胞克隆可能编码并且表达不同的抗体基因。为了获得已知特定抗原的单克隆抗体，应该首先筛选出这一株单克隆B淋巴细胞系，然后将筛选出的细胞系扩大培养，就有可能得到大量的单克隆抗体了。
单抗由于具有纯度高、特异性强、效价高等特点，已广泛应用于生命科学的各个领域。例如,作为诊断试剂用于许多血清学检测;临床上,已用于抑制同种异体移植排斥反应或治疗自身免疫病,或与核素、毒素、化学药物偶联导向药物,用于肿瘤治疗等。
3、单克隆抗体的生产
在对单抗分子运用的初期，人们也是首先要获得单一的B淋巴细胞克隆，可以形象的理解为获得生产单抗分子的“种子”，得到“种子”之后，可以根据生产成本和控制的需要，使用不同的环境去培养种子来获得单抗产品。
单一的B淋巴细胞克隆是比较活跃的细胞，它们往往因为自身活跃的基因表达状态，而处于易于调亡的环境中。可以简单的理解为，虽然这种细胞能够表达单克隆抗体，它同时还能表达一些其他控制细胞生命周期的蛋白质，使得它本身的寿命极短。这种性质导致人们对它的利用大大受阻。Georeges Kohler和Cesar Milstein发明的“单克隆杂交瘤技术”解决了这个难题：将B细胞克隆和骨髓瘤细胞进行细胞融合，形成的杂交细胞具有肿瘤细胞不死的性质而大大延长了B细胞表达单克隆抗体的能力，使得单克隆抗体的运用成为可能。为此，他们荣获1984年的Nobel奖。
起初，人们模仿单抗分子的天然生成方式，将“种子”放回得到它的“母体”里面去培养，在生物学上，将杂交瘤细胞回输到老鼠体内任其生长，一定时期后，收集老鼠的腹水，因为生产的抗体在鼠的体内，大部分聚集到了腹水中。接着使用一些技术将抗体分子从腹水中提纯出来，这些提纯的方法往往反映了一家生物技术企业的技术实力。
后来，随着生物工艺学的发展，体外培养细胞的技术极大提高了生产抗体的产能。这种培养的形式有点儿类似啤酒发酵，将“种子”放在一个密闭的、可控的培养瓶中，制备一定成分的培养液加入其中，使细胞增殖并生产单抗分子。经过一定时间和条件的作用，在培养液中得到了表达的单抗分子。接着将其从培养液中提纯出来，同样，提纯的技术是成本和产率控制的关键。
目前，随着基因工程技术的推广，抗体分子的生产不再需要B淋巴细胞这类“种子”了，而是利用基因工程技术将单抗分子的基因扩增并重组到工程细菌中，再以工程细菌为“种子”进行培养和生产。因为工程细菌的培养条件宽泛的多，加上培养液成本的大幅降低，使得在同等成本投入的条件下，产能得到了大幅度提高。基因工程方法还能轻松的在基因层面对单抗分子实现改进。在实践中，因为鼠来源的单抗在人体内是外源物质，很可能会产生人体免疫系统对它的排斥反应：产生抗鼠的抗体，生物学上叫做人抗鼠抗体(HAMA)反应。HAMA反应对鼠源的单抗分子有着较强的破坏作用，严重影响了鼠源单抗在人体内的功效，所以非常有必要改进鼠源单抗。基因工程引入到单抗生产中就产生了积极的作用。主要可以将单抗分子改造成截断、嵌合、人源化等形式。
截断，这种设计的原形来自于抗体分子被胃蛋白酶作用后产生的片断形式(F(ab’)2和pFc’：F(ab’)2片断与抗原结合，表现为2价,也可以表现出凝集反应或沉淀反应。pFc’却丧失了生物学活性。)因为将鼠源高保守的pFc’片断去除，所以能够很大程度的降低HAMA的产生。同时F(ab’)2作为识别并结合抗原的靶向分子，偶联毒性物质后，可以起到杀伤歼灭抗原的功效。
嵌合，主要是将鼠源单抗高保守的片断置换成相对应人源片断，这样形成的单抗分子可以不用偶联毒性物质，而直接依靠刺激人体免疫反应。抗体结合抗原后，抗体的保守片断能够在体内被抗原提呈细胞识别并结合，这种结合可以较大程度的提升细胞对抗原抗体复合物的摄取，之后复合物在细胞内被加工处理和提呈，最后不仅能产生体液免疫，还能产生相当强度的细胞免疫，达到杀伤清除抗原的功效。人源化，测定出已知鼠源抗体的基因，截取其与抗原直接接触片断的编码序列，转接到人源抗体的编码框中并表达，经过亲和力试验的重塑和筛选，最终设计出维持特异性的人源化抗体。这种单抗含有极少的鼠源成分，而且处于一定空间保护结构中，所以这类抗体不仅避免了产生HAMA，而且特异性、亲和力不变，其在疾病的治疗中有着广阔的应用前景。
4、单克隆抗体的药理
生物学上有一个原理：结构决定功能。单抗分子的临床应用由其功能决定，而单抗分子的结构却决定了它特殊的生理功能。
单抗分子的V区具有高变的结构特点(VH和VL)，有与抗原特异结合的功能。
其可变区与相应抗原决定簇在立体构型上互补吻合，决定单抗分子与抗原单一特异的结合。
单抗分子的C区是比较保守的，不同的单抗分子做比较，C区变化很小。这使得C区行驶一些特定的免疫活性成为可能。
因为单抗分子的结构，单抗至少有2种功能：靶向识别并结合抗原；调节特定的抗体相关的免疫反应。单抗即可被当作一种治疗药物，也可被用作传递药物的载体。
运用在临床上，将单抗设计为“分子导弹的弹头”，直接寻找并在抗原分子周边聚集。这时，根据抗原分子的病理特性，可以设计不同的偶联在“弹头”后边的药物。比方说，如果抗原是发生癌变的肿瘤细胞表面特异型膜蛋白，这时可以将药物设计为放射性同位素、毒性化学分子、生物毒性多肽或一些标记分子，这些组合能起到诊断或直接杀伤肿瘤细胞的功效。如果抗原是非特异型膜蛋白，但其功能为信号传导通路膜表面受体，那么单抗分子主要行驶阻断该蛋白质与其配体相互作用的功能，抑制信号传导通路，此时可以保持单抗分子原始结构，或者为了便于生产纯化而设计些无毒害的标签；如果抗原是人正常组分蛋白质，只是在发病过程中表达异常，这时单抗分子设计成易于降解的结构，短期而快速的调整抗原的体内含量；如果抗原是病原微生物，单抗通常作为病原表面吸附蛋白抑制剂来结合病原，阻止其侵染机体细胞，同时引发下游免疫效应对病原进行歼灭清除。
目前上市的单抗药物适应症主要集中在肿瘤和免疫性疾病方面。肿瘤治疗一直是抗体药物研发最活跃的领域，目前上市的抗体药物中用于肿瘤治疗的单抗占最大比例，进行临床II期或III期试验的候选抗体药物中40%用于抗肿瘤治疗。单抗对相应的抗原具有高度特异性，这是其靶向性抗肿瘤作用的分子基础，因此，确定并利用与肿瘤细胞相关的分子靶点是研制单抗药物的关键。
5、单克隆抗体的局限
单抗的使用存在一些局限：单抗是针对单一抗原制备生成的，临床上使用单抗作为药物的前体，就是首先需要鉴定疾病相关的特异性抗原分子。对于病原型疾病，抗原的选择范围比较宽泛，只用暴露在体液中的病原分子都可以作为单抗的靶点。但是对于肿瘤而言，其是机体细胞的病变，确定肿瘤的表面特异性抗原非常复杂。肿瘤是种比较独特的生命形式，它由机体细胞病变而来。不同的肿瘤来源于不同的正常细胞，加上其在不断的演变过程中，所以筛选与正常细胞不同的特异性表面抗原比较困难，在选定一种抗原之后，制备的单抗还要在不同的肿瘤细胞阶段进行诊断检测，以确定抗原的标志性。只有达到较高的标志性才能应用于临床。
肿瘤恶性化以后，具备较强的迁移性。这种特性是由于恶性阶段的肿瘤会表达一类金属蛋白酶物质。这种酶类分子可以特异性的水解细胞间的胞间连丝，使肿瘤细胞摆脱胞间的连接和控制，得以自由移 动。肿瘤的这一特性具有广谱的肿瘤特异性，在未来抗肿瘤单抗的设计中，金属蛋白酶相关信号传导通路的细胞膜表面受体，可能会被广泛利用成为靶点。但是肿瘤恶性化以后，通常状态下，原先的病灶会比较巨大，利用单抗来治疗，成本和疗效难以预料。这时只有用单克隆抗体配合手术为主的治疗，才能取得又快又好的效果。可以说，单抗在体内控制了肿瘤细胞的迁移，如果偶联毒性分子，还可以全面彻底的歼灭清除具有迁移性的肿瘤细胞，从而保障了肿瘤不再复发。
单抗分子本身除了激发机体相关免疫反应之外，并不能直接杀伤歼灭抗原。如果需要利用单抗的靶向性，直接高效的杀伤细胞类抗原，就必须在单抗分子上偶联其他药物。病人机体虚弱，偶联的药物对病原或肿瘤的杀伤同时也可能会引起对正常细胞的不良影响。从化疗和放疗原理上讲，化疗和放疗药物对病原和肿瘤杀伤的同时也对正常细胞产生了影响，只是正常细胞具有更好的修复的机制，挺了过来。
所以为了不产生剧烈的毒副作用，控制药物的浓度对药效而言是相当重要的。同时，药物的理化性质可能会影响到单抗的靶向性、移 动性、半衰期等等，所以对不同肿瘤，药物的设计也较为繁琐复杂。
单抗的生产虽已进入基因工程时代，但是单抗的产率和得率还是比较大的生产工艺技术瓶颈。单抗用作药物，其纯度对药效影响强烈。在生产工艺中，每增加一个纯化步骤，得率会减少13%左右。尽管单抗类药物因为其高额的售价，遮盖了生产工艺对利润的影响，但是随着这类药物的推广和生物技术的普及，生产工艺的改进对产能提高的影响必将会越来越大的受到制药公司的关注。加之单抗分子为蛋白质类物质，在使用中易于降解，所以单抗类药物的保存也是其应用的局限之一。
二、后基因组时代的明星
1、产业化极为成功
产业化方面，单克隆抗体药物以其卓越的治疗功效成为国际生物技术领域开发热点，被视为后基因组时代基因蛋白功能研究与药物发现的命脉，是目前全球生物技术界最为注目的一个领域。
单抗的临床转化率和批准成功率较高，例如治疗癌症的单抗药物批准成功率接近30%。因为生产条件的复杂性，单抗药物即使在专利保护到期后也不易被仿制，不易受通用名药品价格的威胁。更为重要的是，已上市的抗体药物具有很高的市场回报率。近年来治疗性单抗市场高速发展，欧美市场上市的20个单抗药物中就有6个销售额过10亿美元的“重磅炸弹”药物。
3、中国已见曙光
国内单抗药物发展迅速，上市的单抗药物有11个，其中我国自行开发的有6个，处于临床研究阶段的有5个。武汉生物制品研究所研制的注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体是国内自行研制最早批准上市的抗体；北京百泰生物与古巴合作开发的I类癌症治疗新药“重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体”(商品名：泰欣生)是我国批准的第一个人源化单克隆抗体药物；第四军医大学、成都华神联合研制的美妥昔单抗注射液(商品名：利卡汀)是全球第一个用于治疗原发性肝癌的药物，也是我国第一个具有自主知识产权的抗体类药物。
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一、抗肝癌单抗美妥昔
美妥昔单抗是以肝癌细胞表面抗原CD147分子为靶点，用胃蛋白酶水解靶点的鼠源单抗分子HAb18，收集其F(ab’)2片断(切掉Fc段是为了避免HAMA反应)，用同位素Na131I进行标记，随后进行相关纯化处理和安全检测得到的制剂。
CD147分子是肿瘤特异性膜蛋白，功能为金属蛋白酶信号传导通路的膜表面信号受体，在配体刺激后能形成信号传导，表达金属蛋白酶，高效提高了肿瘤的流动迁移性。单抗HAb18以CD147的细胞膜外区域为抗原决定簇靶点，从接种的鼠体内分析得到。对CD147有极高的亲和力和特异性。单抗分子偶联同位素后，可以在肿瘤聚集区域富集，通过局部的高强度射线杀伤肿瘤细胞。同时HAb18竞争结合CD147分子膜表面区域与配体分子相互作用的结构域，从而阻断了这个信号传导通路，抑制了金属蛋白酶的表达和肿瘤细胞的迁移，大大减少了肿瘤细胞对机体的不良影响，延长了生命。
131I是一种同位素，它对细胞有很强的杀伤力，一般可以穿越50个细胞，包括癌细胞和健康细胞；而抗体对肝癌细胞有亲和力，可把131I带至肝癌细胞，在尽量减少对健康细胞伤害的前提下杀灭癌细胞。这个过程就是肿瘤靶向治疗，俗称“生物导弹”。
2001年，华神集团与第四军医大签署合同，以总金额3650万元受让了第四军医大的“碘[131I]美妥昔单抗注射液”项目。该药已申请PCT国际专利3项，国家发明专利12项，授权国家发明专利4项，华神集团拥有这些专利的独占性使用权。此外，华神集团还拥有该药的生产权和销售权。美妥昔单抗是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物，也是我国具有自主知识产权的抗体类药物。
与传统的手术治疗相比，注射美妥昔单抗只需在患者股动脉上打开一个米粒大小的创口；与介入化疗相比，注射美妥昔单抗后引起的呕吐、脱发等副作用较小。
临床试验表明，该药一周期临床有效率为16%，临床控制率为80%，两周期临床有效率为27%，临床控制率为86%；中晚期肝癌患者两年生存率为42%，32个月的生存率为31%。从疗效上看，美妥昔单抗具备在肝癌治疗市场取得一席之地的条件。产能方面，由于是做为药物载体，该药每针单抗剂量仅为5mg，远远低于治疗型用药的剂量，30L发酵罐的产能完全足够。
二、美妥昔单抗潜在利润预测
肝癌治疗费用较高，如一次肝移植手术的费用达数十万元，一次多弹头射频治疗的费用在2万元左右，肝癌住院患者的平均费用也高达2万元。但由于支付能力的差别，肝癌患者在治疗上的支出并不一致：最多的可达上百万元，最少的甚至可能放弃治疗。我们在《一类新药研究——华神集团之美妥昔单抗》一文中曾从多个角度分析中国每年能够承担美妥昔单抗治疗的肝癌患者人数，不考虑增长情况，静态分析数据为1.5万。一般一个患者一个疗程需要注射2针，一针的价格是2.88万元，则美妥昔销售稳定后可达到的销售额为2.88万/针*2针*1.5万＝8.64亿。我们在上文曾经提到，肿瘤恶性化以后，通常状态下，原先的病灶会比较巨大，这时用单克隆抗体配合手术为主的治疗，可以取得又快又好的效果，也就是说，即便是做手术切除和局部治疗的患者，也都需要药物的配合治疗，美妥昔单抗潜在的市场可能更大。该药净利润率约30-35%，即销售稳定后为华神贡献的净利润可达到2.59-3.02亿元，折合EPS为1.68-1.96元。
该药即将上市，2007年公司主要精力在于市场推广，公司正在进行营销队伍的培训，营销模式主要是产品经理负责制，通过学术培训来指导医生用药。由于治疗其它癌症的单抗药物在国内已获得许多医生认可，而且该药的临床治疗效果明显好于其他治疗方案，我们认为推广起来医生对美妥昔单抗的认知和接受程度将会较高。
2007年将是奠定基础之年，2008年能否放量取决于该药在大范围人群中使用效果。我们分乐观、中性、悲观三种情形对美妥昔单抗的销售进行分析，假设2007年公司销售2000针，从2008年起，3年、5年、8年使用患者人数达到1.5万人(不考虑增长情况)。基于美妥昔单抗的高技术壁垒和突出的治疗功效，我们预计该药未来爆发性增长的可能性较大。
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