VEXAS综合征你知道吗？一文了解疾病特点及治疗进展｜临床必备
医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。
2020年12月，美国国立卫生研究院（NIH）的研究者首次描述VEXAS综合征：空泡（Vacuoles）、E1酶（E1Enzyme）、X-连锁（X-Linked）、自体炎症（Autoinflammatory）和体细胞（Somatic）。VEXAS综合征是一种起源不明的系统性自身炎症性疾病，目前患病率未知，但并不罕见。它是一种与X基因有关的疾病，因此多见于男性。
VEXAS综合征的尚缺少安全有效的治疗药物，预后较差。有学者建议，对患有全身炎症、血液系统疾病以及髓系和红系前体细胞空泡化的成年患者检测UBA1基因突变，以促进早期诊断并改善预后。
首次发现
NIH研究小组筛选了2560人的外显子和基因组，其中1477人因未确诊的复发性发热、全身炎症或两者兼有而被转诊；1083人因非典型、未分类疾病而被转诊。研究者发现25名男性的UBA1基因发生了体细胞突变，该基因与蛋白质的泛素化系统有关。这种变异具有多种功能（例如调节蛋白质更新，尤其是参与细胞周期、细胞凋亡和信号转导的蛋白质更新），可能解释了VEXAS患者的临床异质性。泛素化也参与非蛋白水解功能，如多蛋白复合物的组装、细胞内信号、炎症信号和DNA修复。
流行病学
VEXAS综合征主要见于男性，女性可能受到未突变等位基因的保护。但也有报道发现极少数VEXAS综合征女性患者。这类女性患者为获得性X染色体单体或X染色体的结构性缺失。VEXAS综合征的确诊年龄范围为47~83岁，这表明该病发病较晚或早期诊断不足。
临床表现
VEXAS综合征患者通常表现为全身炎症性疾病，伴不明原因的发热，病变还会累及肺、皮肤、血管和关节等器官/系统。大多数患者表现为结节性多动脉炎、复发性多软骨炎等其他炎症性疾病的特征性临床体征，而且VEXAS综合征患者出现血液系统病变的风险较高。在NIH研究的25名患者中观察到以下表现：大细胞性贫血（96%）、静脉血栓栓塞（44%）、骨髓增生异常综合征（MDS，24%），以及意义不明的多发性骨髓瘤或单克隆丙种球蛋白病（20%）。
VEXAS综合征患者中，血清炎症标志物水平升高，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-8、白细胞介素-6、干扰素诱导蛋白-10、干扰素-γ和C反应蛋白。此外，VEXAS综合征患者还存在先天性免疫信号通路的异常激活。VEXAS综合征的早期识别与诊断较困难，对于伴有进行性血液学异常的难治性炎症性疾病患者，均应考虑VEXAS综合征的诊断。
治疗进展
目前为止，还没有针对VEXAS综合征持续有效的治疗方法。患者通常需要大剂量糖皮质激素，预后较差。在NIH研究中，40%的患者在5年内死于疾病或治疗相关并发症。根据对当前VEXAS综合征病理生理机制的理解，学界提出两种治疗策略：靶向和根除UBA1突变细胞以及阻断炎症级联反应。
1.糖皮质激素
大剂量糖皮质激素是唯一能暂时有效缓解严重炎症的药物，但临床应用存在较大局限。糖皮质激素可有效改善患者全身炎症表现，但几乎完全依赖于大剂量的持续治疗。大剂量糖皮质激素的持续使用会导致严重的不良事件，主要是感染和心血管事件。而减低剂量的糖皮质激素对炎症症状控制不佳，甚至导致病情发作。
2.阿扎胞苷
阿扎胞苷（azacitidine）是一种胞嘧啶核苷类似物，广泛用于治疗MDS。一项纳入11例确诊VEXAS综合征的MDS患者的研究显示，阿扎胞苷治疗有效率达46%。阿扎胞苷与改善炎症症状的相关性及机制尚未明确，但现有数据提示阿扎胞苷可用于治疗VEXAS综合征，尤其是同时伴随DNMT3A突变的病例。
3.JAK抑制剂
JAK抑制剂对全身炎症性疾病的某些表现有效，尤其是皮肤受累。1例VEXAS综合征患者应用阿扎胞苷后，使用芦可替尼作为单药治疗，观察到皮肤病变显著消退，而激素剂量未增加，这提示JAK抑制剂可能有效。
4.生物制剂
VEXAS综合征患者编码IL?6的基因表达上调，提示阻断IL?6通路的靶向治疗可能是一种有效的治疗手段。然而，迄今为止还没有IL-6抑制剂托珠单抗治疗VEXAS综合征临床过程的详细报道。阿那白滞素是一种IL?1受体拮抗剂，有助于降低炎症反应的发生和缓解疼痛，但其治疗VEXAS综合征疗效未明。一项研究的12例VEXAS综合征患者经阿那白滞素治疗后，2例患者病情稳定达1.5~2年，1例患者疗效不明显，4例患者皮下注射部位出现严重局部反应。
5.其他治疗
甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、秋水仙碱、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司等免疫抑制剂也可用于治疗VEXAS综合征，但大多数治疗仅暂时有效，而且缺少有关疗效的临床数据支持。此外，有报道称，使用造血干细胞移植（HSCT）治疗VEXAS综合征。
参考文献：
1.ave You Heard of VEXAS Syndrome? - Medscape - Dec 09, 2022.
2.张越,王化泉. VEXAS综合征的研究进展[J]. 中华医学杂志,2022,102(36):2895-2898. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220305-00464.