刘万里：为何新冠肺炎患者康复后会出现“复阳”及如何应对
刘万里 生命科学学院PI（教学科研系列研究员），清华大学-北京大学生命科学联合中心PI。
研究领域：分子免疫学、细胞生物学、分子疫苗学。应用高速高分辨率的活细胞单分子荧光成像技术，并结合传统的免疫学、生物化学和生物物理研究手段，致力于B淋巴细胞功能研究。正在开展的工作包括：（1）B淋巴细胞活化的分子机制及调控机制的研究；（2）B淋巴细胞异常活化导致的自身免疫疾病及淋巴癌和白血病的研究；（3）抗体记忆的分子机制；（4）B淋巴细胞感受机械力的生物学；（5）病原微生物作用于B淋巴细胞活化途径的免疫逃逸新机制；（6）构建基于上述知识的新型疫苗和新型药物。
近来出现新冠肺炎患者康复后再阳性的情况，引起社会极大关注。但是必须说明，新冠肺炎患者康复后出现再阳性的情况，不是普遍现象，只是在个别地区，个别医院，较低比例的出院患者中有报道。放眼全国，乃至全球的新冠肺炎患者治疗情况，康复后再现阳性比例不高（例如，全国范围内的“复阳”案例只在康复出院者的千分之一的水平）。
究其原因，较为复杂，笔者认为原因之一可能跟国家卫健委实行的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》早期版本中，临床诊断标准对于病毒核酸检测方法的过分依赖有一定的相关性。方法学上来说，基于核酸的病毒检测方法，能够快速建立，快速量产，快速应用于临床实践，因此能够在抗疫过程中发挥了巨大作用，这是其优势。但是任何方法，都有其局限性。此类方法在之前主要检测的是病人咽拭子采集的上呼吸道样本，但是按照目前的科学认知，COVID-19病毒主要感染病人的下呼吸道及肺部，由于考虑到临床大规模采样的实际可操作性，目前主要是对病人的上呼吸道样本进行咽拭子采样，以此来间接的评价病人的下呼吸道及肺部的病毒存在情况，因此这里存在病人样本实际取样部位和病毒主要事实存在部位的时空差异性问题。另外，任何检测方法，都有检测灵敏度的下限。因此可以想象，当针对病人进行咽拭子采上呼吸道样本包含病毒量达不到检测下限的时候，病毒核酸检测方法从理论上就会存在一定的假阴性问题。这一问题，其实在我国抗疫早期，确诊新冠病毒感染者的时候也曾经出现过，一些临床症状（例如根据肺部CT检测）非常接近新冠患者的病人，对其进行基于咽拭子的上呼吸道采样，对这些样本使用病毒核酸检测方法检测，却无法确认这些病人为新冠病毒核酸阳性（也就是之前临床检测，反复提到的核酸检测的假阴性问题）。当时，国家卫健委及时更新了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，明确可以通过临床症状检测，而非一定要100%的依赖病毒核酸检测，予以确诊新冠病毒感染者。类似的，在2020年3月4日，国家卫健委更新《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，当日发布执行的第七版本中，在病毒检测方面增加了血清学证据，明确提出“新冠病毒特异性IgM抗体多在发病3-5天后出现阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期有四倍及以上增高”；同时也改进了病原学检查的证据，明确提出核酸检测在咽拭子外，“检测下呼吸道样本（痰、或气道抽取物）会更加准确”，同时也对临床研究的最新发现（比如部分病人的消化道排泄物中检测到病毒的情况等），明确了“血液、粪便等样本中可检测病毒核酸”的说明。针对出院康复者的管控措施，升级为，“应继续进行14天的隔离管理和健康状况监测”。因此，笔者认为国家卫健委针对此问题的后续应对是及时、科学和准确的，采用此更新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，严把病人康复出院标准，病人复阳案例的比例应该会进一步降低。
下面，笔者结合基础免疫学，介绍下IgM和IgG类型的抗体介导的免疫力在抵御新冠病毒中的重要作用，进而解释为何国家卫健委在更新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中明确加入血清学指标。人类社会一直伴随着瘟疫的阴影，例如，古希腊历史学家和文学家，修昔底德（希腊文Θουκυδ?δη? 、英文Thucydides），就曾经这样描述发生在公元前430年的雅典的一场瘟疫，“染病而垂死的病人，只能被那些已经曾经染病但是侥幸康复的人给予照顾。这些康复者虽然每天照料染病者，但是他们对此并不担心，因为他们了解这次瘟疫的疾病特征和进程。的确，他们很清楚，在这次瘟疫的袭击中，幸存者将不会被瘟疫第二次感染，至少不会被第二次攻击而丧命”。根据笔者认知，这可能是人类历史上第一次针对记忆性免疫力的描述。经过两千年的漫长求索，现代免疫学研究已经较为系统深入地解析其中的生物学原理：某种病毒感染机体后，感染者的各种免疫机制被激活，尤其是获得性免疫系统的抗体应答反应。具体来说，患者在第一周内产生低亲和力低水平的IgM亚型的抗体，通过血液中的补体系统等消灭病原体，这是第一波的特异性免疫力；在第二周开始产生高亲和力高水平的IgG亚型的抗体，通过不同亚型IgG抗体恒定区的受体介导的免疫学效应，积极调动机体整个免疫系统高效的安全的清除病原体，进而保护机体健康。更重要的是，针对该种病毒的记忆性免疫力通常能够长期存在在康复者体内，从而有效抵御病毒的再次攻击。在此免疫学原理的作用下，人类已经彻底清除天花病毒，接近根除脊髓灰质炎病毒，并且对其他一些类似的严重危害人类健康乃至生命的恶性传染病，比如麻疹、风疹和白喉等，也给予了极为有效的控制。
B淋巴细胞是机体负责产生抗体并形成记忆性免疫力的效应细胞。它通过其细胞质膜表面的B淋巴细胞抗原受体特异性识别入侵病原体，启动细胞活化和增殖，进而产生抗体，抵御异己，并形成记忆型免疫力。因此抗原特异性B淋巴细胞免疫识别和免疫活化的分子机制及与相关疾病的研究，长期以来都是免疫学研究中的热点和难点之一，具有重要的科学意义和经济、社会价值。该领域抗体的自我非我选择原理、抗体的蛋白结构解析、抗体的基因编码机理以及抗体的单克隆化制备技术等相关研究和发现，多次被授予诺贝尔奖。针对康复者获得的抗体介导的针对曾经感染过的病毒的记忆性免疫力，其长期保护机制虽然目前尚未研究透彻，但是一般认为以如下三种方式长期存在于机体内，从而长期的保护人体健康：（1）包括血液在内的体液中能够长期检测到的病毒特异性的IgG类型抗体（例如，有研究报道，在接种疫苗预防天花疾病的人类个体，其血液中的识别天花病毒的IgG抗体半衰期为惊人的90年以上）；（2）包括淋巴结在内的组织器官中长期存在且自我更新的病毒特异性的记忆性B细胞；（3）包括在骨髓中检测到的长寿命的持续分泌病毒特异性IgG抗体的浆细胞。需要指出的是，针对此次新冠肺炎患者康复后出现再阳性的情况，有临床研究发现 “复阳”患者的共性之一就是其免疫系统未能完全恢复，这些复阳病人的外周血中的淋巴细胞的数量、绝对值比正常水平低20%～30%。因此，笔者认为国家卫健委在2020年3月4日，及时更新《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，在病毒检测方面增加了血清学证据 “新冠病毒特异性IgM抗体多在发病3-5天后出现阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期有四倍及以上增高”，是必要，及时、科学和准确的。
最后，笔者需要说明，第一，上述观点都是针对免疫力健全的主流人群介绍的，对于免疫力并未处在健全状态者（例如有相关慢性疾病的基础患者）情况会很复杂，并不能完全照搬适用；第二，上述观点是针对病毒没有发生大规模变异的情况下介绍的，如果该新冠病毒发生变异，而且变异程度超出了记忆性免疫力的识别能力（所幸，目前并未有科学证据说明这种情况已经发生），那么情况也会变得更加复杂。由于篇幅所限，不再一一阐述。