深耕抗病毒领域20年，技术积淀助力新冠药物开发
艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征（AIDS），与其他病毒性感染疾病相比，艾滋病最大的区别在于其几乎没有自愈性，并且截至目前还没有能够彻底治愈艾滋病的药物和疫苗，大多数患者需要终生服药以抑制病毒。
受访企业供图
全球每年艾滋病新增感染者数百万，目前主要采用的鸡尾酒疗法虽可以减少单一用药产生的抗药性，其弊端除了给药频率较高以外，长期治疗不可避免地会出现毒副作用，病患产生耐药病毒，依从性变差等问题，在历经几十年的科学研究中，大量数据表明，长效药物或缓释制剂可以为艾滋病的治疗和预防提供新的选择，可以有效解决因长期接受抗病毒治疗所产生的问题。
在治疗手段上，仿制药和进口药物此前一直是国内市场的主角，本土企业的创新药物则屈指可数。前沿生物注射用艾可宁（通用名：艾博韦泰）的上市打破了国外药企在抗艾滋病药物领域的垄断，建立起了中国在该领域的创新壁垒。
作为艾可宁背后的研发企业，前沿生物也于2020年10月在科创板挂牌上市。在科创板开市三周年之际，《每日经济新闻》记者专访了前沿生物董事长、首席科学家谢东。
面对市场需求 我国首款艾滋病原创新药应运而生
当前我国在抗艾滋病毒领域的形势非常严峻，艾滋病的发病率及死亡率逐年呈上升趋势。根据国家疾病预防控制局披露的数据，2021年，全国共报告传染病6233537例，死亡22198人；其中，艾滋病报告发病60154例，死亡19623例，发病率为4.2669/10万，死亡率高达1.3919/10万，死亡人数居全国甲乙类传染病的首位。
据了解，目前针对艾滋病的治疗应用最为广泛的是“鸡尾酒疗法”，该疗法最先由美国华裔科学家何大一提出，是指使用三种或者三种以上不同作用机制的抗逆转录病毒药物进行治疗，除了有效抑制艾滋病毒在患者体内的复制，该疗法还可以减轻单一药物的抗药性。因为该疗法的显著特点是多种药物混合使用，类似鸡尾酒的调配，也因此被人们称之为鸡尾酒疗法。
世界卫生组织（WHO）和中国艾滋病诊疗指南均建议，一旦确诊艾滋病，应立即开始联合抗逆转录病毒治疗并终生维持，且当初治方案对患者无效或不耐受时，即需进行换药。全球每年HIV新增感染者数百万，因此临床上亟需更多便捷、安全、高效的抗病毒药物。但是，国内艾滋病用药水平却相对落后，临床用药选择较少且以国家免费仿制药、老药为主，缺乏长效药物。
谢东于1993年在美国约翰霍普金斯大学取得博士学位，并先后担任约翰霍普金斯大学生物量热中心执行主任、美国国家肿瘤研究所（NCI）生物物理实验室主任等职务，在此期间，谢东领导和参与了多个艾滋病新药全球开发与上市工作。
谢东告诉记者，目前全球大约有三十多款针对艾滋病的药物，其中多数为口服药，尽管多款口服药在鸡尾酒疗法下临床效果突出，但药物的毒副作用也会给患者身体带来极大负担，并且长期使用也容易导致患者出现耐药现象。“所以我们当时设计艾可宁的另外一个特点，就是它具有全新的作用机制，它不仅是长效注射，还对现有的耐药病毒全部有效，这一特性也使得患者在出现多重耐药的情况下，艾可宁能够成为一个救命药。”
在此契机下，艾可宁应运而生。2018年6月5日，前沿生物自主研发的国家一类新药艾可宁获得国家药品监督管理局批准上市。作为我国首个治疗艾滋病的原创新药、全球首个抗艾滋病病毒（HIV）长效融合抑制剂，填补了国内抗艾滋病创新药的空白。
“艾可宁在分子结构、多肽序列及化学修饰、作用靶点以及在人体内的分布与代谢上均实现了技术突破。”谢东介绍，首先在作用机制上，艾可宁与靶点HIV膜蛋白gp41结合，抑制病毒膜与人体CD4+T细胞膜融合，作用于HIV病毒感染的第一环节。由于作用靶点gp41存在于所有HIV-1病毒，没有病毒嗜性等选择性，因此艾可宁对主要流行HIV病毒包括耐药病毒都有效。
第二个特点则是艾可宁长效注射的给药方式，艾可宁在人体内具有11~12天长半衰期，大幅长于一般多肽药物2~3小时的体内半衰期，因而仅需每周注射一次，用药频率低，提升了用药依从性及便利性，更易被医患所接受。
此外，艾可宁属于多肽药物，其在体内经水解变成氨基酸和水，不经过肝脏代谢，副作用低，安全性高；而口服药物则主要是通过肝肾代谢，艾可宁独特的代谢路径使其成为目前药物相互作用最小的一类抗艾滋病药物，适用于需要同时治疗多种并发症的患者。“正是由于药物相互作用较小的特点，艾可宁在全国的住院市场推广效果比较好，可能是目前使用最多的药物之一。”谢东表示。
但不容忽视的是，多肽药物的特性也决定了艾可宁在生产工艺上的复杂。在艾可宁的生产供应方面，前沿生物确定了自建产能与外包合作“两条腿走路”的方式。“尤其是对于艾滋病这样的慢性病，患者需要长期服药，一旦停药就可能出现病情加重甚至传染给他人的风险，所以为了保证药品供应链的稳定性和安全性，我们采取的策略是一方面自主生产，另一方面与合作伙伴来共同保证（供应）。”目前，前沿生物还在着力扩大自建产能，南京江宁的制剂生产基地已进入设备调试阶段、四川金堂的原料药生产基地的生产线已经竣工验收，为艾可宁的生产提供充足产能。
在谢东看来，艾滋病药物在上市的整个流程中要特别注意与产能的匹配。“对于艾滋病这样的慢性病，依照我们过去的经验，销售要达到峰值大约需要5到7年的时间，艾可宁是在2018年上市的，我们也按照这个时间点进行了相应的产能匹配。”
纳入医保后尚未实现“以量换价” 未来怎么做好商业化？
根据灼识咨询报告，2018年，北美、中西欧等发达地区抗艾滋病病毒药物市场规模达到309.7亿美元，占据全球整体市场规模的91.2%。发展中国家市场占据整体药物市场的4.12%，市场规模约为14.0亿美元。其中，中国的抗艾滋病病毒药物市场从2013年的7.9亿元增加到2018年的20.2亿元，年均复合增长率20.7%。预计至2023年，中国的抗艾滋病病毒药物市场将达49.6亿元。
随着市场规模的扩大，国内抗艾药物也面临着支付方式上的变革。方正证券在研报中指出，目前国家集中采购免费治疗方式正在向“政府免费治疗+医保支付+自费市场”相结合的支付方式转变，其中医保及自费药物市场规模有望进一步扩大。预计到2027年，国内抗艾滋病药物格局中，医保支付渠道可占六成左右，政府免费治疗渠道和高端自费市场渠道各自约占两成。
2021年年报显示，前沿生物全年共实现营业收入4050.29万元，主要由艾可宁在国内的销售收入构成。2020年12月，艾可宁通过谈判被纳入国家医保。2021年3月，医保目录正式执行。尽管艾可宁在2021年的销量从2020年的7万支升至11.18万支，同比增长59.75%，但由于纳入医保后销售价格大幅下调，艾可宁全年销售收入反而有所下滑。
前沿生物解释称，国内市场方面，2021年下半年由于受疫情影响，全国多省、市地区的传染病专科定点医院及公共卫生中心出现停诊或封院情况，人员通行、物流运输亦受到阻碍，艾可宁的产品销售受到较大程度的影响。
“我们的市场医学团队也在积极筹划，在受疫情影响的情况下，如何能够让患者得到有效的治疗。”谢东说，具体而言，公司将双管齐下改善目前艾可宁营收增长乏力的困境，“一个是继续扩大我们的营销团队，以期覆盖更多医院和患者。第二，我们也在探索一种新的营销模式，在我们历经三四年的医学推广下，艾可宁的特点以及品牌影响力已经在医生和患者群体里有了基础，之后我们还会和区域性的经销商合作，让伙伴们替我们覆盖更多的医院和领域。”
不过，人工费用、市场推广费等销售费用也水涨船高。在过去的一年中，前沿生物持续扩充商业化团队，销售费用由上年同期的3706.85万元增长到6018.45万元，同比增长62.36%。截至2021年底，公司已搭建国内HIV防治领域覆盖医疗机构最广的营销体系，艾可宁共计进入全国200余家HIV定点治疗医院及100余家DTP药房，公司计划到2023年实现覆盖300家定点医院及DTP药房。
创新药的研发成本极高，加上国内集采和医保谈判等政策的实施，国产创新药已很难仅靠国内市场收回研发成本，“出海”开发国际市场也就成了行业共识。一直以来，美国市场凭借庞大市场份额以及FDA认证所赋予的认可度，往往是创新药企“出海”的第一站。不过，现在也有越来越多的企业将新兴市场国家视为国际化发展的突破口。
目前，艾可宁已在厄瓜多尔、柬埔寨、阿塞拜疆等国获批上市，向哈萨克斯坦及白俄罗斯提交了注册申请，截至2021年末已累计向8个国家提交注册申请。公司也同步在布局其他发展中国家的市场，其中相对比较大的是俄罗斯和南非市场，注册要求会更高，注册周期也相应更长。
谢东在谈到艾可宁的出海之路时提到，在海外进行市场推广时，首要考虑的就是定价问题，公司要先做好患者人群的分析，评估在当地与同领域药物竞争时产品是否具备竞争力；其次则要紧密结合当地药品的支付体系，很多抗病毒药物是由国际组织或者政府统一采购的，也有一部分是自费或是由保险机构支付。
“以艾可宁为例，我们当时选了60多个国家，将近1800万的感染者，其中900万人在进行药物治疗，而适合艾可宁的患者大约有130多万人，综合考虑到产品的上市周期、成本、竞争优势等因素，我们制定了分步的产品推广策略。商业化推广上，我们还是要在当地找到艾滋病治疗领域中最领先的公司进行合作，我们通过授权，给他们提供医疗和医学事务信息上的支持，他们则在当地帮助我们进行推广。同时，我们也在探索新模式，例如在欧洲等地实现药物的特殊进口，希望以多样化形式实现‘出海’。”
谢东对于艾可宁未来在海外市场的拓展抱有乐观预期，在不远的将来，国际市场有望进一步扩大公司的营收。“此外，我们还在拓展多元化的营收模式，重点布局与HIV治疗相关的新型药物、HIV病载及耐药检测产品，实现多元化营收，提升市场推广团队人均销售金额。对处于研发中后期阶段的在研产品，寻找意向合作方，实现产品商业化授权收入。”
开辟新冠药物管线 聚焦中、重度住院患者
新冠疫苗的接种构筑了疫情防控的第一道防线，然而奥密克戎等变异毒株的出现，使全球疫情又出现局部波动和扩散。在突破性感染风险加剧的背景下，针对新冠疫情不同阶段的治疗和预防需求，一个涵盖疫苗、抗病毒药物、中和抗体等的多层次防治体系亟待构建。
在7月11日举行的第三届中国抗病毒药物研发大会上，谢东在主题演讲中提到：变异病毒株的流行，带来全球住院患者数持续攀升，累计已超千万人。目前全球潜在着包括老龄、患有基础病、未接种疫苗以及免疫缺陷的庞大人口基数的高危群体，他们和新冠住院患者一样，长期面临高危风险，而全球目前仅有一款吉利德的瑞德西韦用于新冠住院患者的治疗用药，全球中、重度住院患者高危人群对抗新冠病毒药物有长期、刚性的需求。
前沿生物正在开发一款抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂FB2001。FB2001的Ⅰ期临床试验已在中、美两国完成，研究结果显示FB2001对主要流行的SARSCoV-2变异病毒株阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎等变异毒株均具有高效广谱抑制活性，同时具有良好的临床安全性和耐受性。FB2001拟适用人群为全球新冠住院患者，这类患者主要包括高龄、患有基础疾病、低免疫力及未接种疫苗的高风险人群，该类群体在新冠疫情下面临的风险远高于青壮年群体，并且大多都有进行相关基础疾病的药物治疗。
据记者了解，当下新冠药物的研发主要集中在两个靶点，一个是核苷类RdRp抑制剂，另一个是3CL蛋白酶。“在过去的四十年中，最成功的抗病毒药物主要就是针对艾滋病以及丙肝、乙肝的药物，这三类药物主要也是由核苷类药物和蛋白酶抑制剂所组成的。当时在对新冠病毒做完初步分析后，我们也觉得这两个应该就是最好的靶点。之后，国内外研发新冠药物的企业中，进展最快、效果最好的也基本都是在HIV和肝炎领域有长期布局的这几个企业。”谢东告诉《每日经济新闻》记者。
谢东认为，基于这两类靶点所研发出的新冠药物各有优劣：“比如核苷类RdRp抑制剂，它的制造成本与合成门槛都比较低，生物利用度比较高，但它可能存在的一个缺点是耐药屏障比较低，美国已经有报告在新冠患者体内发现了瑞德西韦耐药变体，这一点需要高度关注。”
3CL蛋白酶已经在艾滋病和肝炎上取得了临床成功，其优点在于药效和抗病毒活性一般都比较强，但也有在HIV和肝炎的药物中发现存在血脂异常、刺激肠胃等副作用；此外，3CL蛋白酶的代谢速度较快，有时候就需要和药代动力学增强剂联用，就像辉瑞的Paxlovid等基于3CL蛋白酶研制的口服药，大多需要和利托那韦联用以延长单位剂量发挥抗病毒效果的时间。
谢东强调，FB2001能够很好地弥补3CL蛋白酶药物在这一点上的劣势，FB2001无需联合药代动力学增强剂，可以减少因使用药代动力学增强剂出现的潜在药物相互作用风险，从而满足新冠肺炎住院患者对副作用低、药物相互作用小的抗新冠病毒药物的需求。
基于FB2001明确的作用机制，以及小分子药物易于雾化吸入的特点，前沿生物也开展了FB2001雾化吸入给药方式进行新冠感染暴露后预防的相关研究。“新冠病毒是一个经呼吸道传染的病毒，其主要靶器官在呼吸道和肺部，经雾化和滴鼻给药，可能具有更好的预防和治疗效果。通过暴露后预防，阻断密接者的感染和传播，对新冠防疫具有重大的意义。”谢东表示。
每日经济新闻
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