首份新冠影响神经系统研究：有患者在出现新冠症状前突发偏瘫
SARS-CoV、MERS-CoV等其他呼吸道病毒入侵神经系统的案例并不罕见，那新冠病毒对患者神经系统又有怎么样的影响？当地时间4月10日，华中科技大学同济医学院联合美国圣约瑟夫医院的研究团队在顶级期刊《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了一篇文章“Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China”。
在这项研究中，214名患者有超过三成（36.4%）出现神经系统症状。神经临床症状分主要为3类：中枢神经系统症状（头晕、头痛、意识障碍、急性脑血管疾病、共济失调、癫痫发作）；外周神经系统症状（味觉损伤，嗅觉损伤，视觉损伤和神经疼痛）；骨骼肌损伤。
这是首份详细揭示新冠病毒影响神经系统的文章。在此前大量的临床观察性报告中，COVID-19被大家熟知的症状是发热、咳嗽、腹泻、疲劳等，同时也会表现出肺部CT异常。不过，新冠病毒对患者神经系统的影响还研究较少。
论文通讯作者为华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科主任胡波教授、神经内科李亚男教授。此前的2月25日，他们已率先发表在预印版平台medRxiv上发表了该项研究，当时尚未经同行评议。
这是一项回顾性病例观察研究，数据收集时间从2020年1月16日至2020年2月19日，患者来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的主区、西院、肿瘤中心。研究纳入了214名经实验室确诊为新冠病毒感染的住院患者。患者临床资料从电子病历中提取，所有神经症状资料由2名专业的神经科医生筛查。
值得注意的是，其中相当比例患者的神经系统症状出现在发病早期。有患者起初因突发偏瘫来到急诊科就诊，当时并无COVID-19典型症状。也有部分一开始有发烧和头痛症状，在最初认为排除COVID-19后被送到神经内科病房。然而，几天后，这部分患者出现了典型的COVID-19症状。
研究团队提醒，对于COVID-19患者，尤其对于可能导致死亡的严重患者，需要密切关注其神经学表现。此外，在COVID-19流行期，医生在看到患者出现这些神经系统表现时，应考虑其新冠病毒感染的可能性，避免延误诊断或误诊，同时预防病毒传播。
除该项研究之外，首都医科大学附属北京地坛医院曾在3月4日公布，此前的2月25日，首例新冠肺炎合并脑炎患者从该院顺利出院。北京地坛医院重症医学科、检验科及中国疾控中心传染病所联合工作组对该患者采集的脑脊液标本进行宏基因组二代测序、鉴定可能的感染病原体过程中，排除了其他病原体，获得了新冠病毒基因组序列。
主持该患者救治工作的北京地坛医院ICU主任刘景院同样提醒：患者出现意识障碍，一定要考虑病毒有可能攻击中枢神经系统。
神经系统症状在新冠严重患者中明显多于非严重患者
214例确诊患者平均年龄为52.7岁，其中男性患者87例（40.7%）。在这些患者中，83例（38.8%）至少有以下1种基础疾病：51例有高血压（23.8%）、30例有糖尿病（14.0%）、15例有心脑血管疾病（7.0%）和13例有恶性肿瘤(6.1%)。患者发病时最常见的症状为发热（132[61.7%]）、咳嗽（107[50.0%]）和厌食（68[31.8%]）。
其中78例（36.4%）患者有神经系统症状：中枢神经症状（53例[24.8%]）、外周神经系统（19例[8.9%]）、骨骼肌损伤（23例[10.7%]）。
在有中枢神经症状的患者中，最常见的报告症状是头晕（36[16.8%]）和头痛（28[13.1%]）。在有外周神经症状的患者中，最常见的报告症状是味觉损伤（12例[5.6%]）和嗅觉障碍（11例[5.1%]）。
214例患者中，88例患者（41.1%）为严重患者，126例患者（58.9%）为非严重患者。其中严重患者年龄明显偏大（平均年龄，58.2岁vs 48.9岁;），也更有可能患有其他基础疾病（42 [47.7%]vs 41 [32.5%]），尤其是高血压（32例(36.4%)vs 19例(15.1%)）。
此外，神经系统症状在严重患者中明显多于非严重患者（40 [45.5%]vs 38 [30.2%]）。患者症状包括急性脑血管疾病（5例[5.7%] vs. 1例[0.8%])，严重组5例患者中4例为缺血性脑卒中，另1例脑出血且最终在呼吸衰竭后死亡，非严重组的这1例为缺血性脑卒中；意识障碍（13例 [14.8%]vs 3例 [2.4%]）；骨骼肌损伤（17例[19.3%]vs 6例[4.8%]）。
论文中提到，在重症组中，有1例癫痫发作，肢体抽搐，口吐白沫，持续3分钟意识丧失。
值得注意的是，除了出现脑血管疾病和意识障碍外，大部分神经系统症状还出现在发病早期（中位时间1-2天）。在这项研究中的6例出现急性脑血管病的患者，2例是因突发偏瘫来到急诊科就诊，当时并无COVID-19典型症状，如发热、咳嗽、厌食、腹泻。随后肺部CT显示他们肺部异常，后期核酸检测后被确诊为COVID-19。
也有部分一开始有发烧和头痛症状，在最初经血常规检测和肺部CT筛查排除COVID-19后被送到神经内科病房。然而，几天后，这部分患者出现了典型的COVID-19症状，如咳嗽、喉痛、淋巴细胞计数、肺CT毛玻璃样阴影。经核酸检测阳性后确诊为COVID-19，最终转到隔离病房。
在实验室检测结果方面，与非严重患者相比，严重患者炎症反应增加较多，包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、C反应蛋白水平升高。严重患者D-二聚体水平高于非严重患者，提示耗竭性凝血系统。此外，严重患者还累及多个脏器，如严重的肝脏（乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶水平升高）、肾脏（血尿素氮和肌酐水平升高）和骨骼肌损伤（肌酐激酶水平升高）。
研究团队发现，与无中枢神经系统症状的患者相比，有中枢神经系统症状的患者淋巴细胞水平、血小板计数较低，血尿素氮水平较高。在严重组中，结果类似；但在非严重组中，有无中枢神经系统症状的患者的实验室检查结果没有表现出显著差异。
另外，研究团队发现，外周神经症状患者与无外周神经症状患者的实验室检查结果没有显著差异。严重组和非严重组中均得出相似结论。
对骨骼肌损伤症状患者来说，不管严重组还是非严重组，与骨骼肌损伤的患者相比，有骨骼肌损伤患者的肌酸激酶水平显著升高。同时，骨骼肌损伤患者有较高的中性粒细胞计数、较低的淋巴细胞计数、较高的C反应蛋白水平和较高的D-二聚体水平。临床表现异常为炎症反应及凝血功能增强。
此外，研究者们发现骨骼肌损伤患者存在多脏器损害，包括肝脏（乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶水平升高）和肾脏（血尿素氮和肌酐水平升高）异常更为严重。
在严重组中，骨骼肌损伤患者淋巴细胞计数下降，肝脏损伤加重（乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶水平升高），肾脏损伤加重(肌酐水平升高)。
或与于神经系统和骨骼肌中存在新冠病毒受体ACE2有关
对于患者神经系统受影响的原因，研究团队分析，目前ACE2（血管紧张素转化酶2）被认为是新冠病毒的功能受体，这种受体存在于多种人体器官，包括神经系统和骨骼肌。“ACE2的表达和分布提示我们，新冠病毒可能通过直接或间接的机制导致某些神经系统症状。”
目前掌握的证据是，COVID-19患者尸检结果显示脑组织充血水肿，部分神经元退化。而其他的冠状病毒感染中也被证实存在神经损伤，如SARS-CoV和MERS-CoV。此前有研究人员在对SARS-CoV患者进行尸检时发现，患者的脑脊液和脑组织中检测到SARS-CoV核酸。
在这项研究中，中枢性神经系统症状是COVID-19患者神经系统损伤的主要表现形式。研究团队认为，其病理机制可能与新冠病毒的中枢神经系统入侵有关，类似于SARS和MERS病毒。与其他呼吸道病毒一样，新冠病毒可能通过血行或逆行神经元途径入侵中枢神经系统。
研究团队还发现。有中枢神经系统症状的患者淋巴细胞计数低于无中枢神经系统症状的患者。这种现象可能提示伴有中枢神经系统症状COVID-19患者的免疫抑制，特别是在严重组中。此外，他们发现严重感染患者的D-二聚体水平高于非严重感染患者，这可能是严重患者更容易发生脑血管疾病的原因。
与之前的研究一致，肌肉症状在这项研究中也很常见。研究团队推测，该症状是由于骨骼肌损伤导致，肌酸激酶水平升高证实了这一点。他们发现有肌肉症状的病人比没有肌肉症状的病人有更高的肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平。此外，严重患者的肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平远远高于非严重患者。
这种损伤可能与骨骼肌中的ACE2有关。不过，使用相同受体的SARS-CoV在患者尸检中并未在骨骼肌中检测到。因此，新冠病毒是否通过与ACE2结合而感染骨骼肌细胞还有待进一步研究。另一个可能的原因是感染介导的有害免疫反应导致神经系统异常，血清中促炎细胞因子的显著升高可能导致骨骼肌损伤。
研究团队总结认为，新冠病毒可感染神经系统、骨骼肌和呼吸道。严重感染的患者神经系统受累较大，包括急性脑血管疾病、意识障碍、骨骼肌损伤等。他们的临床情况可能会恶化，病人可能迅速死亡。
他们在讨论环节指出，对于COVID-19患者，尤其对于可能导致死亡的严重患者，需要密切关注其神经学表现。此外，在COVID-19流行期，医生在看到患者出现这些神经系统表现时，应考虑其新冠病毒感染的可能性，避免延误诊断或误诊，同时预防病毒传播。