奥密克戎与德尔塔新冠临床特征异同点对中国防疫政策的启示
摘要
目的：分析对比中国区域局部爆发omicron和delta SARS-CoV-2感染疫苗接种与症状分型以及核酸转阴时间、入院风险人群的危险因素，并分析其对发展中国家新冠防疫政策的启示。
方法：研究对象来自中国福建局部区域爆发新冠疫情的所有Sars-Cov-2核酸阳性病例。包括奥密克戎组：2022年3月13日-5月6日泉州奥密克戎BA.2进化分支共3265例，德尔塔组：2021年9月莆田德尔塔B.1.167.2感染患者共226例。比较分析奥密克戎与德尔塔临床表现异同点，多元有序logistics回归分析疫苗接种剂数、不同疫苗接种次数及接种后时间对病情严重程度的影响；Logistic回归分析普通型患者（入院风险人群）的危险因素分析，利用R 4.1.2数据分析软件核酸转阴时间及其影响因素。
结果：与Delta组相比，Omicron组传播快，总体较德尔塔组轻；重型危重型发生率较低（0.09% vs 2.65%）。奥密克戎患者较德尔塔更容易出现咽痛（OR 15.62,95% CI:5.29-61,9）,头痛肌肉痛（OR 6.23，95% CI:2.63-15.84 ），更不容易出现乏力（OR 0.028,95% CI:0.15-0.50）及发热（OR 0.14,95% CI:0.09-0.22)，疫苗接种的剂数和Omicron组的临床严重程度显著负相关（P<0.001），各种接种剂量后不同时间比较，加强针接种后21天对奥密克戎新冠感染后的保护性最强。与德尔塔组不同，年龄、奥密克戎组基础疾病为发展为普通型（入院风险人群）最重要的独立危险因素，而咽痛为重要的保护因素。奥密克戎组核酸转阴时间较德尔塔组短（15[12,19]vs16[12,22]，P＜0.05），与德尔塔类似，年龄水平、出现发热及咳嗽、严重程度分型与核酸转阴时间呈正相关，而与疫苗接种或反映接种疫苗有关的急性IgM水平呈负相关。
结论：奥密克戎组德尔塔组病情总体较轻，接种疫苗对减轻奥密克戎疾病严重程度有帮助，对加快核酸转阴时间从而减少疫情传播有益；高龄老人、基础疾病作为重要的入院风险及转危重症人群值得关注和重点保护。
关键词：新冠疫情 奥密克戎毒株 德尔塔毒株 疫苗接种 核酸转阴时间 入院风险 防疫策略
前言
奥密克戎变异株于2021年11月9日在博茨瓦纳中首次被发现，此后出现在一名从南非抵达香港的旅行者身上，并很快波及全球。[1] 2021年11月输入我国香港、中国大陆天津，并波及多个地区，近期上海疫情造成近60余万人感染。[2] 泉州奥密克戎疫情与上海同源，为BA.2进化分支，共造成3265例感染患者。
已报道奥密克戎毒株的传染性增强，较德尔塔明显增快（RO值9.5 VS 3.4），[3] 较德尔塔毒株潜伏期缩短（3.6 d vs 4.6d）[4]。奥密克戎较德尔塔的嗜鼻性更加明显，嗜肺性较低，导致临床表现以上呼吸道症状更加明显，肺炎发生率较低。[5] 且奥密克戎毒力下降，临床表现减轻，住院风险显著降低，约为德尔塔50-70%，[6] 死亡率下降，约为德尔塔的一半 [7]。接种疫苗对奥密克戎具有保护力，[8] 可使住院风险下降, 但奥密克戎S蛋白的突变会减弱中和抗体的效力，导致免疫逃逸，削弱现有疫苗的效力而出现突破性感染，[9, 10] 且加强针接种后存在一定时效性，[8] 故新冠疫情远还没有终止。另外，南非的一项研究曾预测奥密克戎流行的第100天感染人数可达到1亿，预计死亡人数可达16万，病死率约0.58%。[7] WHO近期公布奥密克戎感染仍引起83万的超额死亡。[11] 在香港1-3月爆发的Omicron病毒株疫情导致9115死亡，粗死亡率达0.76%。[12] 故奥密克戎感染导致的危害及严重性仍不可忽视，如何制定合理的防疫政策为目前国际关注的热点问题。
目前没有详细的公开报告调查在发展中国家（低收入国家）疫苗接种与感染Omicron症状分型和核酸转阴时间、普通型患者（相当于需入院人群）风险。[13] 故我们拟比较分析中国区域爆发的omicron与德尔塔疫情中所有感染者接种疫苗与不同临床症状分型之间的关系；核酸转阴时间、普通型（相当于入院风险人群）患者危险因素，以期为这些人口基数大、免疫屏障较为薄弱的国家或地区在奥密克戎流行期间的公共卫生政策提供参考。
研究设计和研究对象
研究对象：中国2021年至今福建区域新冠疫情爆发的所有经荧光实时 PCR 且二代测序证实的新冠核酸阳性病例。分为Omicron组：对 2022 年 3月 月 13 日到 5 月 6 日期间中国福建泉州奥密克戎BA.2进化分支的3265位感染患者，Delta组：2021年9月发生的中国大陆莆田德尔塔B.1.167.2 的226例感染患者。[14] 区别于既往国外研究[15]仅纳入有症状人群，本研究纳入区域爆发疫情的所有核酸阳性病例，包括无症状及轻型患者。使用标准化的数据收集表从电子病历中收集临床和实验数据，所有患者被记录的临床数据包括症状体征及治疗预后等，在实验室数据方面，包括来自 SARS-Cov-2 RT-PCR 测到的入院循环阈值（CT）值及血清学结果，血清学结果包括全血细胞，生化检测，血凝功能检测、C 反应蛋白检测，IL-6 检测。所有结果均为入院后 24 小时测得，病程第 7天开始每天采鼻咽拭子直至核酸转阴，核酸转阴时间定义为患者病程开始到患者连续间隔 24 小时以上两次同时采集鼻咽拭子阴性，符合此标准者才能解除隔离。奥密克戎组根据研究结果将核酸转阴时间定义为CT值大35，[16] 区别于德尔塔组标准，核酸CT值大于40以上为阴性 [14]。
治疗方面，根据病情严重程度分为无症状轻症（胸片显示无肺炎），中度（胸部影像提示肺炎）、重度（SpO2<93%,需要补充氧气）或危重症（需要入住RICU 或机械通气），奥密克戎组无症状、轻型的患者给予方舱隔离治疗，普通型及以上的患者入院接受住院评估和隔离治疗，中医治疗给予中药辨证辩证施治，监测生命体征，体温及呼吸困难情况，SpO2低于 93%患者给予吸氧处理，对于3-5日内病情进展不稳定，无禁忌症的患者给予奈玛特韦/利托那韦抗病毒治疗，对于病程早期有高危因素、病毒载量较高、病情进展较快的患者给予特殊免疫治疗，COVID19免疫球蛋白、中和抗体或恢复期血浆。糖皮质激素仅用于特定需要的人群，抗生素用于考虑合并细菌感染的患者，符合出院标准的予以出院处置。[16] 德尔塔组全部收入院治疗，由于奈玛特韦/利托那韦尚未上市，未使用该药，而当时使用的特殊Covid-19的免疫药物为中和抗体BRII196/198，其余同奥密克戎组。[14] 所有患者获得知情同意，并经泉州市第一医院(伦理号No. 202212)和莆田学院附属医院(伦理号No.202152)伦理委员会通过。
统计分析
描述性分析，连续参数的数据表示为平均值（方差），或中位数（四分位距（IQR））和分类变量的频率（百分比）。利用IBM SPSS Stastistic25数据分析软件，对于类别变量，若相应指标列联表的单元格内存在小于5的样本量则采用Fisher’s precision probability test，其余均采用Chi Square test。对于数值变量，采用Wilcoxon rank sum test进行检验。其中若P值小于0.05认为具备显著的统计学意义。多元有序logistic回归分析分析疫苗接种对代表病情严重程度的症状分型的影响，并分别探究不同疫苗接种剂量及接种后时间组合对病情转危重的保护作用，多类别有序Logistic回归模型分析普通型（入院风险人群）的可能危险因素。利用R 4.1.2数据分析软件构建核酸转阴时间危险因素，双尾 P 值小于 0.05 认为具有统计学意义。
结果
1、基线资料表
本研究的人口学特征（见表1），奥密克戎组与德尔塔组比较感染人群总数为3265 vs 266，中位年龄较德尔塔组为（ 36v[25,48]s 32[9,46]），基础疾病最多同为高血压（5.61%vs2.65）和糖尿病（2.62%vs 4.87），但奥密克戎组还有特殊妊娠期妇女16名。[14]
根据中国疫苗接种策略及实施情况，Omicron组，0-2岁未接种疫苗，12岁以下的人群疫苗接种以二针为主（53.09%），而在12岁以上的感染人群中疫苗接种则以三针为主（49.23%）。Delta组中12 岁以下的儿童均没有接种疫苗，而在 12 岁及以上的患者中，大部分都接种过疫苗，并且以二针为主（88.59%）。（见表1）
表 1.奥密克戎组与德尔塔组基线资料表
2、奥密克戎组及德尔塔组临床特征比较
与Delta组相比，Omicron组的严重程度更轻（P＜0.05），无症状（61.13%vs2.21%），轻型（31.82%vs36.73%），普通型（2.76%vs58.41%），重型（0.06%vs1.77%），危重型（0.03%vs0.88%）（补充材料表1），随年龄增大，发生重型危重型的几率升高。Omicron组总体临床表现更轻（补充材料表1）。随机选取奥密克戎组无症状、轻型及普通型90例与德尔塔220例进行logistics回归分析发现，奥密克戎患者较德尔塔更容易出现咽痛（OR 15.62,95% CI 5.29-61,9）,头痛肌肉痛（OR 6.23，95% CI 2.63-15.84 ），更不容易出现乏力（OR 0.028,95% CI0.15-0.50）及发热（OR 0.14,95% CI0.09-0.22)。
与德尔塔组比较，Omicron组出现肺炎（2.85%vs59.73%，P＜0.05）和呼吸衰竭（0.06%vs2.65%，P＜0.05）比例显著降低，重症患者比例下降（0.09%vs 2.65%），病情危重情况主要基础疾病有关，而非病毒感染导致的ARDS有关，两组均没有出现死亡病例（见补充材料表1）。
补充材料表1.奥密克戎感染组及德尔塔感染组临床特征比较
3、疫苗接种对奥密克戎组病情严重程度的影响
利用有序多类别logical回归分析Omicron感染人群严重程度和疫苗的关系（见表2）表明，疫苗接种剂量的增多可以降低病情严重程度（P<0.01,OR=0.803,95%CI:（0.742-0.868），通过疫苗接种分层的变异谱系和病情严重程度之间的关联，无论是将疫苗接种分为七种情况（No vaccination，<21 days post dose one，≥21 days post dose one，but no dose two，<21 days post dose two，≥21 days post dose two，but no dose three，<21 days post dose three，≥21 days post dose three ），（表3-1，图1A）或者将疫苗接种分为五种情况（No vaccination，<21 days post dose one，≥21 days post dose one to <21 days post dose two，≥21 days post dose two to <21 days post dose three，≥21 days post dose three）
以未接种疫苗的个体感染了Omicron作为参考类别（表3-2，图1B），我们的模型显示接种3剂≥21天可以显著降低代表病情严重程度的临床分型（OR 0.618(95% CI（0.475-0.803）vs OR 0.627（ 95% CI（0.482-0.815））。[17]
表2 疫苗接种与奥密克戎症状分型之间的关系
表格3-1奥密克戎感染组疫苗接种七个阶段与代表病情严重程度的临床分型相之间的相关分析
表3-2奥密克戎感染组疫苗接种五个阶段与代表病情严重程度的临床分型相之间的相关分析
图1：不同疫苗接种剂次和间隔时间对奥密克戎感染疾病严重程度的影响（A）7种不同的接种剂量和间隔，（B）5种不同的接种剂量和间隔。以未接种疫苗感染Omicron的患者作为参考类别，采用多变量有序逻辑回归模型分析疫苗接种剂量和时间间隔时间对患者疾病严重程度的影响。疫苗剂量作为自变量，以「无症状」、「轻型」和「普通型」三种临床症状类别作为因变量，指定为疾病严重程度的增加，3名重症和危重患者被排除在分析之外。
4、奥密克戎新冠患者核酸转阴时间以及影响因素。
我们的结果表明Omicron组较Delta感染组核酸转阴时间短（15[12,19]vs16[12,22]，P＜0.05）.我们还通过数据分析软件对数据进行建模可以发现与德尔塔组相仿，发热、病情严重程度分型与核酸转阴时间呈正相关，同时奥密克戎组还存在女性、年龄水平、咳嗽也与核酸转阴时间呈正相关，与疫苗接种呈负相关（见表4），较德尔塔不同，入院核酸CT值不影响核酸转阴时间无关，因未检测急性期新冠抗体IgM滴度，未分析其与核酸转阴时间关系。[14]
表4：奥密克戎感染组核酸转阴时间影响因素分析
5、Omicron与德尔塔组发展为普通型（入院风险人群）的危险因素分析
我们进行了Omicron普通型（相当于入院风险人群）的危险因素分析（见表5），由于该组不同症状分型人数严重失衡，表格采用R 4.1.2从无症状和轻型的患者中分别随机抽取出90例无症状与轻型的样本，并和90例普通型样本构成新的270例数据集，构建无序多类别logistic回归模型进行分析。以无症状患者作为参照，发现发热、咽痛、嗅觉缺失、咳嗽是发展为轻型的危险因素，而以轻型作为参照，发现基础疾病为最重要的独立危险因素，咽痛这一上呼吸道感染症状为发展为普通型的保护因素，这一方面与德尔塔组明显不同，后者发现高龄和咳嗽是发展为普通型的危险因素，而二针疫苗则是保护因素。
表5：奥密克戎组发生普通型（入院风险人群）的危险因素分析
Omicron变异体已成为世界上占主导地位的 VOC，包括多个亚系，称为 BA.1、BA.2 和 BA.3，BA.4，BA.5。[1, 18] 奥密克戎和德尔塔疫情相比，病情严重程度明显下降，死亡率下降，本组数据获得与既往研究一致的结果。[19] 在此情况下，全球各地防疫政策发生改变，对于人口基数大的发展中国家，防疫政策的调整各不相同，尚缺乏一些重要数据以支持更好的防疫措施的制定。
不同国家采取接种疫苗应对新冠疫情，但疫苗接种对Omicron疫情严重程度及阻断疫情传播是否有益尚不够明确。我们的研究表明，奥密克戎组病例超过86%患者接种了2剂灭活疫苗，超过45%患者接种了第3针加强针，均出现疫苗接种后突破性感染。这与既往研究符合，奥密克戎S蛋白因至少存在32个突变位点，大大减弱疫苗接种后中和抗体的效力，导致免疫逃逸，从而引起突破性感染。[9, 10] 但我们还发现接种疫苗次数与奥密克戎病情严重的临床分型显著负相关，提示疫苗接种可有效减少病情严重程度，而加强针接种后大于21天预防病情转重帮助最大，这与既往研究提出加强针接种后第2-4周效果最佳的研究结果是相似的。[8] 注射加强针疫苗有助于回升因omicron 毒株变异带来的中和抗体效价减弱的情况。[8] 且可引起特异型T细胞免疫从而增强对患者的保护力，[20] 其诱发的记忆B细胞在对抗Omicron中也发挥重要作用 [21]。因此，加强针疫苗接种对Omicron病毒株的防治意义重大。但有研究也表明加强针20周之后效果下降，[8] 是否在加强针之后接种第四针疫苗是目前应对Omicron变体疫情的一个热点问题。最近一项研究表明，接种第四针疫苗能有效降低至少4个月前接种加强针的人发生 Covid-19 相关结果的短期风险。[22] 而以色列的一项小型研究则表示，第四剂 COVID-19 疫苗可将抗体恢复到第三剂后观察到的水平，但对 SARS-CoV-2 感染几乎没有提供额外的保护。[23] 因此，是否需要接种第四针疫苗仍有待进一步研究证实。除此之外，部分国家研发针对omicron特殊毒株的新型疫苗，可能也是应对新毒株疫情的重要手段，其有效性有待进一步观察研究。[24]
为了进一步了解入院风险人群的危险因素，在Omicron感染组中，我们发现基础疾病为独立危险因素，出现咽痛则是重要的保护因素之一。咽痛为上呼吸道感染的表现之一，为Omicron区别于delta感染的重要临床表现之一（补充材料表2），[13] 可能与奥密克戎毒株具有嗜鼻性强，嗜肺性弱的特性有关 [5]。出现咽痛表现可能提示临床表现以上呼吸道感染为主，而累及肺部引起普通型的概率下降。而与delta组不同的是，[14]我们发现基础疾病为奥密克戎组发展为普通型的独立危险因素，从重型危重型患者来看，奥密克戎发展为重型的3例患者也是与其基础疾病未得到有效控制有关，与德尔塔组重型主要与原发病导致的ARDS有关不同。奥密克戎毒株致病力减弱，但对于存在基础疾病患者，免疫功能低下，奥密克戎感染可能作为促发因素导致基础疾病加重，从而使这部分人群仍面临病情加重甚至有生命威胁。[2] 故在Omicron防疫过程中需要重点关注基础疾病人群，给予接种疫苗、重点保护、早期干预控制基础疾病，以尽量减少转为普通型患者（住院风险人群）的概率，从而最大程度减少病情转危重情况，并减少因医疗资源不足，医疗挤兑导致医疗秩序混乱。
Omicron组总体核酸转酸转阴时间低于莆田delta病毒株，除了考虑与本次加强针疫苗接种客观原因之外，还需要考虑核酸转阴标准由CT值大于40调整为大于35，导致的出院标准下降有关。[16] 研究表明，核酸CT值大于34的患者几乎无法排泄病毒颗粒。[25] 而中国局部区域疫情爆发实践也证明，较低的核酸转阴标准并未引起疫情扩散，但大大缩短隔离时间，缓解医疗资源。除此之外，进一步分析发现女性，高龄、病情严重程度与核酸转阴时间呈显著正相关，而疫苗接种是核酸转阴时间缩短的保护因素，尤其是接种2针或3针疫苗。病情严重程度影响核酸转阴时间，这与之前delta组结果相似，疾病越严重，往往意味着患者的康复越慢，病毒清除越慢。[14] 高龄老年人多为基础疾病较多，免疫功能相对低下的人群，可能是病毒难以清除的重要原因。[26] 而疫苗接种可能使机体产生中和抗体，有助于减轻病情严重程度，促进病毒清除。这些结果提示我们，在疫情防控中应当考虑给与老年人、有基础疾病人群给予密切关注，对这类人群积极给予疫苗接种，有助于加速Omicron病毒的清除。[27] 但是现实世界中许多老年患有基础疾病的患者会顾虑接种疫苗的风险，据Chunmei Li等近期的研究表明，灭活疫苗在患有基础疾病的老年人中是安全且耐受性良好的。[28] 故在老年人有基础疾病的人群中接种3剂疫苗是一件非常有必要的事。[29] 另外，总体中位核酸转阴时间15天提示，如果Omicron感染无症状及轻型患者采用居家隔离的方式，仍然至少需要隔离15天以上的时间才能最大程度减少其传播性，而老年人，尤其是有基础疾病患者应该适当延长居家隔离的时间，美国曾一度进行居家隔离五天，戴口罩五天的方式防疫，结果发现并不能达到有效抑制病毒传播的作用。[30]
综上，通过比较分析中国区域爆发奥密克戎及德尔塔组数据，接种疫苗仍可引起突破性感染，但可减少发展病情变重风险，减少奥密克戎发展为入院风险人群，且可加快核酸转阴时间从而减少疫情传播；高龄老人、基础疾病作为重要的入院风险及转危重症人群值得关注和重点保护。
由于中国动态清零政策导致所有患者进行集中隔离观察及救治，故我们研究以局部区域爆发德尔塔疫情的临床数据为基础，比较分析分析区域局部爆发的奥密克戎疫情临床数据，较既往研究不同，纳入所有的核酸阳性人群，可反映奥密克戎新冠自然发病全过程，有助于了解该毒株感染的临床特征及自然转归，且本次疫情为奥密克戎BA.2进化分支，与原始株B.1.1.529的传播性及特点有所不同。本研究纳入人群有完整的疫苗接种剂数及接种时间，结合患者临床症状分型，可以客观反映疫苗接种对临床分型的影响，弥补既往这部分数据缺乏的现状。本研究对所有患者进行胸部CT检测，因而可以更加准确反映奥密克戎累及肺部导致普通型的真实情况，并对普通型人群进行危险因素分析。对所有患者严格动态监测患者核酸CT值，可以较为准确反映感染病毒后的核酸转阴及病毒清楚过程及时间，且可以分析核酸转阴时间的危险因素。这两份研究在此前研究中因数据难以获得，故未进行全面分析。
为加深广大同行对Omicron疫情的了解，泉州抗疫专家组共同努力，将抗击Omicron疫情的经验进行总结并以论文形式于2022年11月在杂志《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》上刊出，题名为：「The effects of vaccination on the disease severity and factors for viral clearance and hospitalization in Omicron-infected patients: A retrospective observational cohort study from recent regional outbreaks in China」。（引文：Li H, Zhu X, Yu R, et al. The effects of vaccination on the disease severity and factors for viral clearance and hospitalization in Omicron-infected patients: A retrospective observational cohort study from recent regional outbreaks in China. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:988694. Published 2022 Nov 7. doi:10.3389/fcimb.2022.988694）
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作者：李鸿茹#，朱雄鹏#，于荣国#，钱欣#，黄煜#，陈晓平#，林海滨，郑辉明，张翼，林家荣，邓艳琴，钟文，纪月娇，李晴，方嘉斌，杨晓洁，林榕，陈苏芳，苏智军*，谢宝松*，李红*
泉州抗疫专家组：2022年3月福建泉州出现区域爆发Omicron感染，共累及3265名患者，受福建省卫健委指派，来自福建省多家医院组成的专家组赴泉州指导抗疫工作，与泉州市第一医院为主的医务人员勠力同心，共同奋战近1月，终于将疫情扑灭。本文由于篇幅关系无法一一署名，在此一并致谢！
特别感谢李鸿茹老师给《呼吸界》的投稿！
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry