从新药研发角度再多说两句阿兹夫定

　　申明：仅代表个人观点，不代表任何组织与单位

　　之前的文章重点说了阿兹夫定的遗传毒性、生殖毒性对新冠这个适应症的影响（）。可以说有这样的毒性问题，阿兹夫定并不适合用于新冠，特别是目前国内批准的普通型新冠肺炎。

　　这里想再从新药研发角度说说阿兹夫定以及它的毒性问题。因为很多人在说这些毒理实验的剂量是不是太高，是不是与现实无关。从新药研发需要考虑的一些问题来讨论，可以帮助大家理解为什么这些极高剂量的毒理实验仍然非常重要，仍然应该作为一个药物是否该用于某个疾病治疗的重要考量。

　　阿兹夫定药本来是作为HIV药物研发的，属于国产创新药。它实际是对标一个非常重要的HIV治疗药物——拉米夫定。拉米夫定是核苷类逆转录酶抑制剂。很多人都知道HIV治疗是靠鸡尾酒疗法。鸡尾酒疗法的意思就是几种不同的HIV抗病毒药物同时使用，这样就可以解决HIV突变能力强，对单药能迅速产生耐药的问题。而核苷类逆转录酶抑制剂，像拉米夫定这样的，就是鸡尾酒疗法里的核心成分，比如在一些现在仍在使用的三药组合里就有它。

　　如果去看国内对阿兹夫定的报道，除了这次新冠之外，以前HIV主要集中在解决拉米夫定的耐药问题，比拉米夫定更强效，体内存留时间更久等，总之就是比拉米夫定好。

　　其实这类报道反应出的是，国内媒体对新药研发的定位理解不是很深入。当然如果参考阿兹夫定的结果，可以说很多做药物研发的，可能对新药研发的定位也有偏颇。

　　国内药品报道很喜欢强调一个概念叫填补国内空白。以前国内没有一个药，我做出来了，就是好。这个不能说完全没道理，但不是真的合理的新药研发目标。新药研发应该首先瞄准的是未满足的医疗需求。是什么样的病人缺乏治疗手段，或者现有治疗手段有什么缺陷，这才是新药研发需要瞄准的方向。

　　这和国内空白不一样。你从国内空白角度考虑，那拉米夫定是国外研发的，你做个和能取代拉米夫定的，就是填补空白了。不管病人需不需要——即使病人拉米夫定用得好好的，没问题，你去做出个国替，就是填补空白。

　　可如果从医疗需求出发，你就要考虑HIV患者需要什么，比如现在用含拉米夫定的鸡尾酒疗法的患者，有什么需要改进的？如果有效性不够，那么就从有效性改进，如果安全性不好，那么从安全性改进。

　　你有这样一个定位，那么你研发的新药会是什么？会是针对现在实际未满足的需求，做出来的其实不光是填补国内空白，还是填补国际空白——因为这个很可能是全世界都存在的医疗未满足问题。

　　有这样的定位后，我们再来看HIV的治疗。鸡尾酒疗法的出现可以说是完全改变了HIV患者的生存。在鸡尾酒疗法出现前，这是绝症，感染了没几年好活的。现在有了鸡尾酒疗法，很多患者其实已经是一个慢性病了，他（他）可以长期生存。但他（她）也没有被治愈，也就是说通过长期服药，换得对疾病的长期控制。

　　那在这种情况下，HIV药物还有什么搞头呢？你当然可以理想远大，要搞治愈，但这个应该不是鸡尾酒疗法能做的。那鸡尾酒疗法就没搞头了吗？当然不是，你要考虑，当一个病成为慢性病，当鸡尾酒疗法变成长期服用的药物时，有没有值得改进的地方？

　　顺着这个思路下来，你就会明白，一个需要长期服用的药物，至少两个方面可以考虑改，一个是便捷性，如果你有一个长效药物，那么患者长期服药时依从性就好了，换来的会是更好的实际效果。另一个是安全性，人家不是不治之症了，是能长期存活的，总要讲点生活质量的吧？

　　那就阿兹夫定对标拉米夫定来说，有这些解决实际未满足医疗需求的作用吗？应该是没有。从人数不多的二期临床试验来看，阿兹夫定的不良反应没有比拉米夫定好。而且更关键的是，阿兹夫定的遗传毒性几个实验都是阳性，而拉米夫定不是。

　　一些人说，这些遗传毒性实验剂量都比较高，要到临床试验里观察。遗传毒性是对一个药品风险的评估。这个不是说去临床试验里观察的。

　　临床试验不可能做那么久，也不太可能有那么多人。像阿兹夫定HIV上市的试验，一个二期试验，每个组43人，3个组用了阿兹夫定的鸡尾酒，一个用了拉米夫定的鸡尾酒。如果你能在那么少的人里看出遗传毒性，那你不是在给人吃药，你大概是在往人身上扔原子弹。

　　遗传毒性实验的目的是什么？就是帮助我们分析一个药有没有潜在的相关风险。即便里面用的剂量比较高，但出现阳性了，那就告诉我们要考虑这方面的风险。阿兹夫定是三个不同的遗传毒性实验全部阳性，可以说是不能忽略的一个风险。

　　有这样的风险是不是这个药就绝对不能用？这也不是，第一个HIV药物AZT，就是有明确的遗传毒性的，它也是核苷类药物，照样给很多HIV病人用了，也挽救了很多生命。

　　但问题是AZT是第一个HIV药，那时HIV是绝症，别无选择的。绝症第一个药的安全性宽容程度，能和一个慢性病的第N个药的宽容程度比吗？甚至可以这么说，拉米夫定用得好好的，如果不是安全性有改善，为什么要换呢？

　　为什么要用一个遗传毒性实验结果有风险的药去替一个没风险的药？如果做药的出发点是为了病人，那我觉得是找不出理由的。

　　有人可能还是觉得遗传毒性、生殖毒性那些实验标准太严，可能与现实没关联。但要考虑到这些毒性问题的后果严重性，以及在临床试验阶段鉴别的困难性，只能通过这种严苛的实验去排除。

　　可以去看看“反应停”沙利度胺，这个药作为孕妇止吐剂上市的时候直接略过了毒理实验，后来在欧洲导致大量新生儿畸形。可去做毒理实验，在动物里的胚胎致畸剂量还是高于人身上的使用剂量的。参考这个，你就会明白，即使遗传毒性、生殖毒性实验里的剂量比人里的高，为什么还是要把这个作为一种风险去思考。

　　在药品安全性有效性分析的时候，你不能老站在药品（或者药厂）这一边，说这个药哪里哪里好，有效性指标一个不行看看另一个，总一个行的；安全性上这也不是问题那也不是问题。药品是死的，不用你在乎，药厂，这家倒了，那家又起了，你也不用操心。关键是要站在病人角度，这个药，对病人来说，能不能真的帮助到他（她），对他（她）来说，是不是一个安全的选择。

　　如果你站在HIV病人角度，阿兹夫定与拉米夫定两个药，你有什么理由说该去选阿兹夫定？至少我觉得非常困难。

　　那又为什么要上市阿兹夫定呢？一些人可能觉得填补国内空白还是很重要的。这一条，在其它药上可能还有那么一丁点道理，但在阿兹夫定上，可能还挺难适用的。为什么？因为阿兹夫定对标的拉米夫定专利早过期了。国内完全可以去做仿制药，价格也可以很低。

　　这其实也是填补国内空白这种新药研发思路的危害。它很容易找错需要填的空白。

　　最后再回到新冠，考虑到这个普通型患者绝大部分可以自愈，以及有其它治疗药物存在，阿兹夫定的遗传毒性、生殖毒性风险就更为突出了。如果有人还要纠结剂量，这些是否会真的出现。那我觉得最简单的办法，就是去参考FDA怎么评审默克口服药。这个药也是有潜在致突变性，但遗传毒性、生殖毒性实验结果比阿兹夫定的要好（没像阿兹夫定每个都阳，要是每个都阳，默克估计也不敢申请了）。但FDA审核的时候照样重点提了这种风险，对适用人群做了严格限制的。

　　同一个病毒，同一个病，怎么别人觉得有问题的风险，我们就没问题了呢？换个角度想一下，如果阿兹夫定不是国产，以它的有效性、安全性——包括这些毒性风险，能在中国获批吗？