福奇：服用Paxlovid治疗新冠，转阴3天后复阳，症状却更严重！
2022年6月15日，美国国家过敏症和传染病研究所发布消息，该研究所所长Anthony Fauci（简称“福奇”）博士（图1）新冠病毒检测结果呈阳性，症状轻微。此前，福奇博士已经接种过2针新冠疫苗加强针，正在服用辉瑞抗病毒药物Paxlovid。6月28日，福奇博士在全球健康论坛表示：“新冠检测阳性后，在接下来的五天我服用了Paxlovid进行治疗。随后三天的连续新冠抗原检测均显示为阴性，但是第四天却显示为阳性，而且Paxlovid治疗复阳后出现的症状比最初感染出现的症状更严重。”
图1 福奇博士（图源：News week）
福奇：服用Paxlovid治新冠，转阴三天后复阳，且症状更严重！
作为白宫首席医疗顾问，福奇博士此前告诉CNN（Cable News Network），81岁的自己尚未感染过新冠，但自己感染的风险相对较大。福奇博士在一场关于加强全球卫生安全的会议上分享了感染新冠的经历：他在感觉“喉咙发痒”后，进行了新冠病毒检测，结果呈阳性。由于年纪较大，症状轻微，不符合入院标准，于是他选择服用Paxlovid治疗。服药5天后，连续三天检测呈阴性，但在第四天他“惊讶又失望”地发现自己新冠复阳，并出现低烧、疼痛、流鼻涕和“轻度咳嗽”等此前未有的症状。随后，他打电话给个人医生，医生又给他开了一个为期5天的Paxlovid疗程。
福奇博士认为虽然这种“Paxlovid反弹”现象很常见，但Paxlovid仍然是防重症的有效药物。6月29日，福奇博士表示：“接受Paxlovid治疗后，我没有出现重症。一些症状也基本都消失了，但目前仍有一些鼻塞。我知道人们听到‘Paxlovid反弹’时会有一些疑惑，但是不要将这种反弹与Paxlovid治疗的最初目的相混淆，Paxlovid并不是要防止病毒感染反弹，而是为了防止你重症住院。但是，我还是希望看到将Paxlovid治疗5天与10天的结果进行比较，看看是否可以通过延长5天的治疗时间来防止‘Paxlovid反弹’的研究。”
迄今为止，美国已有660000多位患者服用Paxlovid治疗。不仅是福奇博士，很多服用Paxlovid的患者报告说，在完成为期五天的治疗后，他们的新冠症状再次出现。白宫冠状病毒协调员Ashish K. Jha博士表示：“数据普遍显示，使用Paxlovid的患者中有2%至5%出现新冠症状反弹，有些数据表明这一比率甚至高达7%至8%。”目前，美国疾病预防与控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）表示尚不清楚到底有多少人出现了“Paxlovid反弹”症状（图2）。
图2 CDC发布Paxlovid反弹健康咨询（图源：[1]）
MMWR：“Paxlovid反弹”的真实数据
2022年6月21日，南加州大学科研团队在Morbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）发表题为 “Hospitalization and Emergency Department Encounters for COVID-19 After Paxlovid Treatment — California, December 2021–May 2022” 的研究报告（图3）。研究发现在服用Paxlovid的5到15天内，有不到1%的人在急诊室就诊或因COVID-19检测结果呈阳性而住院；大约一半有复发症状的人年龄超过65岁，超过四分之三的人有基础性疾病；Paxlovid可防止轻症和中症发展成重症。
图3 研究报告（图源：[2]）
在此项研究中，研究人员通过查阅大型综合医疗保健系统（Kaiser Permanente Southern California，KPSC）的电子健康记录数据，检查了2021年12月至2022年5月期间在加利福尼亚州接受Paxlovid处方的5287人的医疗记录，以了解有多少人可能会出现“Paxlovid反弹”（表1）。
表1 研究样本信息
数据来源：[2]∣制表：生物探索编辑团队
结果发现：
1、服用Paxlovid 5-15天内，因新冠肺炎相关疾病住院或急诊就诊占所有患者的比例<1%
在Paxlovid治疗后的5-15天内，因新冠肺炎出现了6次(0.11%)住院和39次(0.74%)急诊，约占患者人数的0.85%
2、无论治疗或疫苗接种状态如何，新冠症状的复发可能是某些人感染新冠病毒的自然病程的一部分
被确定为与新冠肺炎相关的住院或急诊科就诊的患者中未接种或接种1剂COVID-19疫苗的比例更高（45人中有8人；17.8%）；在六名住院患者中，5人接种了3剂COVID-19疫苗，1人接种了单剂疫苗。
3、大约一半有复发症状的人年龄超过65岁，超过四分之三的人有基础性疾病
45名患者中有21名（46.7%）年龄≥65岁，35名（77.8%）至少有一种记录在案的潜在疾病。与所有接受治疗的患者（5287名中的514名；9.7%）相比，所有住院患者都有合并症或高龄。
4、Paxlovid可防止轻症和中症发展成重症
在此项研究仍然有一些局限，至少有以下五个方面：
1、首先与新冠肺炎症状一致的患者入院和就诊次数都被用作新冠肺炎严重程度的代理指标。这些情况可能包括因无关疾病而寻求护理的入院事件。尽管进行了病历审查以验证与新冠肺炎相关的疾病或症状，但由于新冠肺炎相关症状的非特异性性质，可能存在错误分类；
2、没有接受Paxlovid治疗的轻度至中度新冠肺炎患者的对照人群，因此无法确定Paxlovid治疗的相对益处，也无法将其与接受新冠疫苗接种的总体益处区分开来。然而，来自随机对照试验和大规模观察性研究的数据表明，尽管有时研究人群因年龄或疫苗接种状况而异，Paxlovid对新冠肺炎相关的住院和死亡具有保护作用；
3、没有系统地收集治疗开始和依从性的数据，因此，治疗不完整的人可能被错误地归类为完成了整个Paxlovid疗程；
4、患者可能会因为方便而不是疾病的严重程度而寻求治疗。这些限制将导致Paxlovid治疗后急性新冠肺炎案例数量的高估，影响了统计结果；
5、成员通常在KPSC寻求护理，并且KPSC会定期从加利福尼亚免疫登记处收到有关外部疫苗接种的数据。
CID：“Paxlovid反弹”占比约为0.8%
2022年6月14日，美国梅奥诊所研究团队在Clinical Infectious Diseases（CID）发表题为 “Rebound Phenomenon after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment of Coronavirus Disease-2019 in High-Risk Persons” 的研究成果（图4）[3]。研究发现在接受Paxlovid治疗的483名高危患者中，只有约0.8%的人出现反弹症状，这些症状通常很轻微。
图4 研究成果（图源：[3]）
此项研究旨在评估接受NM/R（nirmatrelvir-ritonavir）治疗的患者的发病率、临床过程和结果来深入了解“Paxlovid反弹”现象。研究人员对罗切斯特梅奥诊所接受NM/R治疗的轻度至中度新冠患者进行了回顾性审查（表2），发现在483名接受尼马瑞韦/利托那韦治疗新冠肺炎的高危患者的队列中，两名患者（0.4%）需要在第30天住院；四名已完全接种新冠疫苗的患者（0.8%）在中位数治疗9天后出现症状反弹，一般为轻度；所有患者在没有额外的新冠肺炎定向治疗的情况下症状全部缓解。
表2 接受NM/R治疗的轻至中度新冠感染患者的基线人口统计数据
数据来源：[3]∣制表：生物探索编辑团队
注：BMI：Body Mass Index；MASS：Monoclonal Antibody Screening Score；IQR：Interquartile range；ICU：Intensive Care Unit
此项研究存在局限性。首先，本研究病例数较少，无法确定全部影响因素；其次，四名反弹患者有多种潜在的合并症，并且在NM/R前90多天接种了新冠疫苗；再者，图表审查的回顾性和对症状反弹的主观评估存在挑战。为了降低确定偏倚的风险，研究人员对所有接种NM/R的患者都进行了密切的临床随访，并通过新冠肺炎远程监测计划监控自我报告症状的进展；最后，这项研究的结果应该在特定患者队列的背景下进行解释，他们的疫苗接种率很高，但免疫功能低下的个体代表性不足。
针对“Paxlovid反弹”发生的原因，研究人员认为是Paxlovid治疗完成后，新冠病毒恢复复制能力并引发了表现为临床症状复发的继发性免疫介导反应。美国加州大学医学院研究团队的研究也表明出现Paxlovid反弹症状的原因可能为到达病毒感染的细胞的药物量不足以阻止病毒复制[4]。此前，辉瑞已向FDA报告了几起此类病例，在NM/R完成后的第10天或第14天，<2%的患者新冠病毒RNA水平出现反弹。
针对“Paxlovid反弹”现象，CDC表示：“新冠症状的短暂恢复可能是某些人新冠病毒感染自然史的一部分，与Paxlovid治疗无关，也与疫苗接种状态无关。反弹并不代表患者再次感染冠状病毒，或对Paxlovid产生耐药性。Paxlovid继续被推荐用于在进展为严重疾病的高风险人群中对轻度至中度新冠肺炎进行早期治疗。”
题图来源：新华社，仅用于学术交流。
撰文|文竞择
排版|乔维钧
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参考资料：
[1] https://emergency.cdc.gov/han/2022/pdf/CDC_HAN_467.pdf
[2]Malden DE, Hong V, Lewin BJ, et al. Hospitalization and Emergency Department Encounters for COVID-19 After Paxlovid Treatment — California, December 2021–May 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:830-833. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7125e2
[3]Ranganath N, O'Horo JC, Challener DW, et al. Rebound Phenomenon after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment of Coronavirus Disease-2019 in High-Risk Persons. Clin Infect Dis. 2022 Jun 14:ciac481. doi: 10.1093/cid/ciac481. Epub ahead of print. PMID: 35698452.
[4]Carlin AF, Clark AE, Chaillon A, et al. Virologic and Immunologic Characterization of COVID-19 Recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment. Res Sq [Preprint]. 2022 May 18:rs.3.rs-1662783. doi: 10.21203/rs.3.rs-1662783/v1. PMID: 35611335; PMCID: PMC9128786.
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