当年惊艳医学界的CAR-T，现在怎么样了？
作者：凤梨
2012年，一位年仅七岁的白血病女孩采用CAR-T疗法后得以痊愈，这个经典治疗案例惊艳了肿瘤医学界，成为了CAR-T疗法探索史上的一个关键节点，那么现在的CAR-T怎么样了？
? 西达基奥仑赛“出海”
时至今日，已有8款药物获批上市，其中就有继2021年在中国上市的阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液之后，于今年2月8日正式在美国获批上市的西达基奥仑赛，它是首款走出国门的中国原创CAR-T细胞治疗药物，由中国药业传奇生物自主研发。
西达基奥仑赛在国内多个创新药物申请上市受挫的背景下“出海”，实现了“零的突破”，可是与“失之东隅，收之桑榆”的兴奋并存的还有三大风险，一是前期投入巨大，二是品种研发和审批存在不确定性，三是如今的CAR-T赛场拥挤，竞争激烈。
目前西达基奥仑赛的商业化处于稳定发展阶段，为了让全球患者更及时地接触西达基奥仑赛疗法，传奇生物方面还启动了五项临床试验，同时在中国、美国、比利时建设生产中心。
西达基奥仑赛用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，其完全缓解率与阿基仑赛和瑞基奥仑赛一样，都能达到50%以上。最新的临床数据表明，此疗法的总缓解率为98%，完全缓解率为83%，两年无进展生存率和总生存率分别是60%和74%。
虽然西达基奥仑赛尚未在中国上市，但该公司首席执行官、首席财务官黄颖曾表示，目前正在积极与中国药审中心沟通完成入组和申报。而早已上市的两款CAR-T产品，今年又有了新动作。此前研发了瑞基奥仑赛注射液的药明巨诺在2月27日宣布，可用于治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤的CAR-T产品“倍诺达”第二个适应症上市申请已被中国药监局受理。
没过多久，复星凯特在3月2日传出消息，公司第二批CAR-T “FKC889”针对既往接受过二线及以上治疗后复发或难治性套细胞淋巴癌的临床试验申请也获得中国药监局批准。
复兴凯特上一款CAR-T产品阿基仑赛注射液截止今年2月末，已列入23个省市的城市惠民保和超过40项商业保险，备案的治疗中心就多达75家，同时已有约百名患者进入治疗流程。
众所周知，CAR-T是医学界的“新宠”，全球为其已“内卷”到白热化阶段。据相关报告显示，全球在CAR-T细胞免疫疗法领域的专利申请约有2.1万件，中国研究CAR-T领域的药企主力军申请了2600多件，仅次于美国。
弗若斯特沙利文认为，2021年中国CAR-T市场规模约为2亿元，预计到2024年将增长至53亿元，至2030年市场规模有望达到289亿元。如若中国在CAR-T领域持续深耕，在未来占据该领域更大一部分的全球市场份额也不是不可能。
? CAR-T向实体瘤“下战书”
CAR-T表现卓越，但只是相对于血液、淋巴系统肿瘤领域而言的，实体瘤目前还是CAR-T的短板，但它富有潜力的一面并没有因此被掩盖，依旧像宝藏一样等待着人们去挖掘。
考虑到实体瘤相比血液肿瘤有更高的发病率，我国已有多个CAR-T产品“转战”实体瘤。传奇生物就是其中之一，该公司目前已经开发了面向胃癌、卵巢癌、肝癌等多条管线的研发。而科济药业“一马当先”，其研发的CAR-T产品CT041已经在实体瘤领域小有成就。
CT041用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要针对胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。CT041不仅成为了全球首个唯一进入的确证性Ⅱ期临床试验的实体瘤CAR-T细胞候选产品，而且在2022年被FDA授予“再生医学先进疗法”的资格。
相关研究显示，输注CT041后，胃癌患者的客观缓解率为57.1%，疾病控制率为75%。而对于消化系统肿瘤，客观缓解率为48.6%，疾病控制率为73.0%。值得一提的是，患者在治疗的28天内，未曾发生过神经毒性综合征、≥3级细胞因子释放综合征以及治疗相关死亡事件。所有患者的客观缓解率和疾病控制率分别为48.6%和73.0%，而中位无进展生存期为3.7个月，6个月时的总生存率为80.1%。
出自文献【5】
前段时间，郑州大学第一附属医院在生物细胞治疗中心张毅团队和淋巴瘤诊疗中心张明智团队的带领下开展了CD19/BCMA双靶点CAR- T细胞的临床试验，并成功救治了3例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，这3例受试者输注CAR-T细胞1个月后综合评估均为完全缓解。其中，有1例双肺多发肿瘤侵犯患者接受CAR-T细胞治疗后的相关副作用可控，且随访6个月仍处于完全缓解状态。
治疗前列腺癌（PCa），CAR-T也不“含糊”。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是PCa的分子靶点，有超过90%的PCa细胞表面出现了PSMA的过表达。过去20年里，许多人针对这个特点展开过大量的研究，时至今日，它不但热度未减，还成为了CAR-T细胞治疗最可靠的靶点。
从第一代到第二代，靶向PSMA的CAR-T抗肿瘤的能力越来越强。
出自文献【1】
后来又有研究团队证明了表达显性负效应的TGF-βRⅡ（dnTGF-βRII）能增强CAR-T细胞治疗PCa的疗效，一项临床实验的结论与其大同小异。该实验中有13名受试者接受了CART-PSMA-TGFβRDN细胞治疗，经过评估，发现有五名患者（38.5%）病情稳定，一位患者的肿瘤消退，前列腺特异性抗原（PSA）下降了36%。总体上，中位总生存期为15.9个月，无进展生存期为4.4个月。
今年2月17日，Poseida Therapeutics公司在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会上公布了P-PSMA-101的1期临床试验中期结果。试验的14例患者中PSA水平明显下降的占比71%，下降>50%的占比36%。有一例患者的肿瘤完全消除，总体上，他们自诊断以来的平均中位时间为6.4年。
? 基于纳米抗体的CAR-T细胞疗法
CAR-T被医学界寄予厚望，但它尚不能做到尽善尽美，细胞因子释放综合征（CRS）、巨噬细胞活化综合征、神经毒性等副作用影响着疗效，肿瘤微环境（TME）的存在等局限性限制了CAR-T“大施拳脚”。这些问题亟待解决，世界各地的科学家们一直在研究的路上。
今年2月底，FDA批准了第一个基于VHH的CAR-T产品ciltacabtagene autoleucel。这个基于纳米抗体的CAR-Ts在临床前和临床环境中的有效性与基于单链抗体片段（scFv）的CAR-Ts相同。但论优势，前者更胜一筹。
出自文献【3】
纳米抗体具备低免疫原性、稳定性、特异性，拥有高亲和力，而且开发过程简单可行，用它治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）患者获得的疗效很不错，总效率为97%，完全缓解率为67%，12个月无进展生存率和总生存率分别是77%和89%。但是试验期间，几乎所有患者都出现了不同程度的副作用，包括CRS、神经毒性、血液学不良反应等。
有相关文献认为通过装载CAR基因的纳米颗粒和基因编程工具在体内诱导形成具有多功能的CAR-T细胞，可以克服当前CAR-T细胞的障碍，比如CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合症、免疫抑制微环境以及体外CAR-T细胞的制作困难。这样的方法不仅可以增强对肿瘤的靶向杀伤，而且能逆转T细胞衰竭状态。
出自文献【4】
由此可见，体内诱导的CAR-T细胞有望取代目前的CAR-T细胞治疗，并将我们带入“In-Vivo”时代。
结语：
随着学术界、产业界对CAR-T的研发热情的高涨，国内外的CAR-T将日臻完善，造福于全人类！
参考文献
[1] Wang F, Li Z, Feng X, et al. Advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer[J]. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 2022, 25(1): 11-26.
[2] Narayan V, Barber-Rotenberg J S, Jung I Y, et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial[J]. Nature medicine, 2022, 28(4): 724-734.
[3] Safarzadeh Kozani P, Naseri A, Mirarefin S M J, et al. Nanobody-based CAR-T cells for cancer immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-18.
[4]Xin T, Cheng L, Zhou C, et al. In-Vivo Induced CAR-T Cell for the Potential Breakthrough to Overcome the Barriers of Current CAR-T Cell Therapy[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12.
[5] Qi C, Gong J, Li J, et al. Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results[J]. Nature Medicine, 2022: 1-10.
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