干货满满！罗氏公布后期研发管线最新进展（附PPT）
▎药明康德内容团队编辑
日前，罗氏（Roche）公司举行了一年一度的医药日（Pharma Day 2022）活动。在医药日活动上，该公司的高管介绍了公司的多款处于后期临床开发的研发项目的最新进展。今天，药明康德内容团队将与读者分享罗氏医药日的精彩内容。
利用不同治疗模式开发肿瘤学创新疗法
在肿瘤学领域，罗氏旨在利用多种不同的模式，开发肿瘤学创新疗法。今年，罗氏与Poseida Therapeutics达成，首次将“现货型”CAR-T疗法的研发平台纳入罗氏的研发管线。罗氏表示，现货型CAR-T疗法具有解决第一代细胞疗法多种局限性的潜力，而且Poseida拥有差异化的技术平台，开发的CAR-T疗法可能具有更好的临床安全性、持久性和疗效，与罗氏的双特异性抗体疗法管线构成良好的互补。
图片来源：罗氏官网
Glofitamab: 携带两个CD20结合域的双
在双特异性抗体领域，罗氏的CD20/CD3双特异性抗体已经获得欧盟委员会有条件批准，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者，它代表着一种无化疗的现货型免疫治疗选择。
该公司的另一款CD20/CD3双特异性抗体glofitamab在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的2期临床试验中已经达到主要终点，在接受过多种前期治疗的高度难治性患者中达到39.4%的完全缓解率。罗氏已经向欧洲药品管理局递交了上市申请，并且计划在今年向美国FDA递交上市申请。
▲Glofitamab双特异性抗体简介（图片来源：罗氏官网）
Cevostamab：治疗多发性骨髓瘤的双特异性抗体
罗氏表示，cevostamab是首个针对FcRH5的靶向疗法。FcRH5受体在所有骨髓瘤细胞中表达，而且在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中的表达水平高于正常B细胞。Cevostamab通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到多发性骨髓瘤细胞周围，激活它们杀死骨髓瘤细胞。
在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验中，cevostamab达到57%的客观缓解率（ORR），33%的患者达到非常好的部分缓解。
▲Cevostamab简介（图片来源：罗氏官网）
RG6234：潜在“best-in-class”的GPRC5D双特异性抗体
罗氏表示，GPRC5D是多发性骨髓瘤最具特异性的靶点之一，RG6234具有独特的双特异性抗体结构，包含两个与靶点结合的蛋白域和一个与CD3结合的蛋白域。在1期临床试验中，它达到71.4%的ORR，其中52.4%的患者达到非常好的部分缓解。
▲RG6234简介（图片来源：罗氏官网）
Inavolisib：潜在“best-in-class”PIK3α抑制剂
PIK3CA是在很多肿瘤中都会发生突变的致癌基因，inavolisib的独特之处在于它不但能够更具特异性地抑制PIK3α活性，而且可以引发产生突变的PIK3α的降解，从而更有效地抑制PIK3信号通路。它作为单药或与其它抗癌疗法联用已经在治疗携带PIK3CA突变的实体瘤患者中表现出抗癌活性。
它目前正在3期临床试验中，与palbociclib和fulvestrant联用，一线治疗携带PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。
▲Inavolisib简介（图片来源：罗氏官网）
GDC-6036：进入3期临床开发的KRAS G12C抑制剂
KRAS是最常出现突变的致癌基因之一，GDC-6036是一款不可逆共价KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C突变体结合，将其锁定在失活构象。
在治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者的1期临床试验中，GDC-6036分别获得53%和35%的未确认ORR。目前用于治疗经治NSCLC患者的3期临床试验已经启动。
▲GDC-6036在治疗携带KRAS G12C突变的多种癌症中表现出可喜抗癌活性（图片来源：罗氏官网）
靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体
今年，百时美施贵宝的LAG-3抗体relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo构成的组合疗法Opdualag获得，展现了同时靶向LAG-3与PD-1信号通路的抗癌潜力。罗氏正在开发同时靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体疗法，在临床前研究中，它与PD-1抗体和LAG-3抗体构成的组合疗法相比，显示出更好的抗癌活性，并且能够优先靶向具有抗癌活性的肿瘤浸润淋巴细胞。
在剂量递增1期临床试验中，这一双特异性抗体对接受过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗或未接受过CPI治疗的患者均显示出抗癌活性。
图片来源：罗氏官网
非肿瘤血液学疾病研发管线
Crovalimab：已在中国递交监管申请的补体抑制剂
Crovalimab是一款靶向补体蛋白C5的可循环使用的单克隆抗体。它与C5结合可以诱导C5蛋白的降解，然后这一抗体可以通过与FcRn受体结合，重新被释放到细胞外，与其它C5蛋白结合。因此它在较低的剂量就可以达到迅速和持久的补体通路抑制。
这款抗体疗法在中国进行的3期临床试验已经达到。Crovalimab在中国递交的新药申请也已被拟纳入优先审评，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者，有望在明年上半年获得批准。
▲Crovalimab简介（图片来源：罗氏官网）
SPK-8011：血友病A基因疗法
罗氏与旗下Spark Therapeutics公司联合开发的SPK-8011是一款治疗血友病A的，利用AAV载体表达密码子经过优化的凝血因子VIII的转基因。1/2期临床试验结果显示，18名接受治疗的患者中16名患者维持稳定、持久的因子VIII活性，并且年出血率降低91.5%。检验这一疗法的3期临床试验预计在明年第一季度获得结果。
▲SPK-8011简介（图片来源：罗氏官网）
神经科学、免疫学和罕见病研发管线
治疗阿尔茨海默病的多款在研疗法
在治疗阿尔茨海默病方面，罗氏的抗Aβ单克隆抗体gantenerumab用于治疗未出现症状/轻度阿尔茨海默病患者的两项3期临床试验预计将在今年11月的医学会议上公布结果。这是阿尔茨海默病新药开发领域备受关注的临床试验之一。
罗氏还在开发大脑穿梭系统，可以帮助将gantenerumab穿过血脑屏障，在大脑中达到更高的药物浓度。该公司同时还有两款靶向tau蛋白的抗体疗法正在研发中。
▲治疗阿尔茨海默病的早期临床开发项目（图片来源：罗氏官网）
SRP-9001：治疗杜氏肌营养不良的基因疗法
SRP-9001是罗氏与Sarepta Therapeutics公司联合开发的治疗杜氏肌营养不良（DMD）的基因疗法，它通过AAV载体将表达微抗肌萎缩蛋白的转基因递送到肌肉组织中。正在进行中的1期临床试验显示，接受SRP-9001治疗的DMD患者的运动功能指标与外部对照组相比，获得具有临床意义的统计显著改善。
Sarepta Therapeutics曾经表示，计划通过加速批准通道，向美国FDA递交这一基因疗法的上市申请。
▲SRP-9001简介（图片来源：罗氏官网）
Rugonersen：治疗天使综合征的反义寡核苷酸疗法
天使综合征（Angelman’s Syndrome）患者中，来自母亲的UBE3A等位基因缺失或者受损，而来自父亲的UBE3A等位基因受到长非编码反义寡核苷酸（UBE3A-ATS）的抑制，导致UBE3A蛋白表达缺失。
Rugonersen是一种具有选择性的反义寡核苷酸（ASO）疗法，它可以高效降低UBE3A-ATS的表达，从而提高UBE3A的mRNA和蛋白表达水平。
▲Rugonersen简介（图片来源：罗氏官网）
罗氏制药首席执行官Bill Anderson先生表示，展望未来，罗氏仍将致力于创新，利用多种新兴技术平台进行创新疗法开发。在减轻社会负担的同时，持续为患者造福。
图片来源：罗氏官网
罗氏医药日报告还涵盖了罗氏在眼科等其它领域的研发进展，限于篇幅，本文不做一一详解，向药明康德微信号发送信息“罗氏”（如下图），即可获得下载链接，下载罗氏医药日报告PPT。
参考资料：
[1] Roche Pharma Day 2022. Retrieved September 19, 2022, from https://assets.cwp.roche.com/f/126832/x/d9b67dc4fe/pharma-day-2022_09112022_final.pdf
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