2022 ASCO ｜ 肝癌摘要选读
今年的ASCO会议终于可以线下召开。这里照例挑选一些我感兴趣的研究做读书笔记，包括肝细胞癌和胆道系统肿瘤。
肝细胞癌
系统治疗
HIMALYA研究中的患者报告结局（#4074）
在HIMAYALA研究中，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗+替西木单抗联合治疗（D+T方案，STRIDE用法）达到了OS方面优效的终点，度伐利尤单抗单药治疗达到了OS方面非劣效的终点。我们知道，索拉非尼这样的小分子靶向药物往往因为治疗相关的不良反应会影响患者的生活质量，而免疫治疗对患者生活质量的影响很小，因此这项患者报告结局（PRO）的研究结果基本上就没有悬念了。
在多个疾病相关生活质量方面，STRIDE组和度伐利尤单抗单药组均优于索拉非尼，包括乏力、食欲减退、腹痛、身体机能（PF）、整体的健康状态/生活质量等方面（GHS/QoL），具体数据见下表。
KEYNOTE-394研究中患者报告结局（#4088）
KEYNOTE-394研究是在亚太地区开展的一项随机对照研究（晚期肝癌的二线治疗：帕博利珠单抗 vs 安慰剂）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗可以显著改善患者的生存期。
这是对患者生活质量的报道。与基线相比，在随机分组12周后，两组患者的生活质量都出现显著下降，其中安慰剂组下降更多，QLQ-C30的GHS/QoL评分分别下降了3.97和8.40（P=0.0142），EQ-5D VAS评分则分别下降了2.74 和6.94（P=0.003）。而GHS/QoL的至恶化时间则两组之间差异不显著（HR=0.85，95% CI，0.58-1.25，P=0.1993）。这个分析结果也基本上符合预期，与安慰剂相比，PD-1抗体的不良反应引起的生活质量下降比较有限，而单药治疗有一些疗效，所以出现了患者生活质量的恶化比对照组稍好一些。
仑伐替尼联合免疫治疗用于中晚期肝癌的一线治疗（#4107、#4115 、#4111）
仑伐替尼联合帕博利珠单抗等PD-1抗体的III期研究还正在做。但KEYNOTE-524研究中，仑伐替尼帕博利珠单抗（“可乐组合”）的疗效数据非常具有吸引力，所以仑伐替尼联合各种PD-1抗体在国内得到了广泛应用。
? 在德国开展的多中心II期研究中（AIO-HEP-0218/ass研究），仑伐替尼联合纳武利尤单抗被用于晚期肝癌一线治疗，总共入组了50例受试者，RECIST v1.1 评价的ORR为28%，中位PFS 9.0月，中位OS 27.1月。G3及以上治疗相关AE发生率59.1%。整体而言，这些数据跟可乐组合比较相似。
? 一项在国内开展的多中心的II期研究中，仑伐替尼与KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）联合被作为晚期肝癌的一线治疗。一共入组了55 例中晚期患者，在可评估的52例患者中，RECIST v1.1标准评估的ORR为51.9%，中位PFS9.3月，中位OS未达到。治疗安全性方面，G3治疗相关AE为27.3%（这个数据偏低了），4例（7.2%）患者死于KN046相关的不良反应，包括1例低钠血症、2例免疫性肺炎、1例原因未知。
? 还有一项回顾性研究报道了在纤维板层细胞癌中使用仑伐替尼+纳武利尤单抗中的经验（#4111）。在14例接受该方案作为新辅助治疗的患者中，3例CR，3例PR， ORR达到了43%。14例初始不可切除的患者中，2例达到了转化手术切除的目的，4例不需要接受手术切除（3例CR，1例射频消融）。很高兴看到这样的数据，靶向联合免疫治疗同样惠及了这种少见病理分型的肝癌患者。
非病毒性肝炎相关肝癌接受系统治疗的疗效对比（#4069）
尽管在国内，90%左右的肝癌患者都合并乙肝感染，只有很少比例的患者是非病毒性肝炎相关的肝癌。最近几年，越来越多的声音提示，非病毒性肝炎相关肝癌患者对免疫治疗的疗效有限（尽管最近的HIMALAYA研究提示，这类患者对D+T双免疫治疗同样获益）。这些回顾性研究比较了这类肝癌患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A 方案）、仑伐替尼或索拉非尼治疗的疗效，结果显示，这类患者对仑伐替尼获益更多。当然，介于回顾性研究的局限，尽管使用了统计学方法平衡了接受不同药物治疗患者的基线状态，但结果的可信性还需要进一步核实。
仑伐替尼单药治疗的缓解特征（#4078）
在REFELCT研究（晚期肝癌一线治疗：仑伐替尼 vs 索拉非尼）和临床实践中，仑伐替尼的抗肿瘤活性都令人印象深刻。在REFELCT试验中，仑伐替尼组以RECIST v1.1和 mRECIST标准评估的ORR分别为18.8%和40.6%，但当时肿瘤缓解的特征没有详细报道。这项对REFELCT研究的再分析，结果显示：
? 在18.8%的RECIST v1.1标准评估的缓解患者中，中位至缓解时间（TTR）2.8月，中位缓解持续时间（DOR）7.4月，这些患者的中位OS达到了23.4月；
? 在40.6%的mRECIST标准评估的缓解患者中，中位TTR 1.9月，中位DOR 7.3月。另外，在不同基线特征的患者中，ORR比较相似。
抗生素的使用可能会降低肝癌患者免疫治疗的疗效？（#4089）
一直存在这样的玄学，就是抗生素的使用可能会改变肠道菌群，从而会降低免疫治疗的抗肿瘤疗效。这项大型的回顾性研究试图回答肝癌的治疗是否也存在这个现象。研究一共纳入了4098名接受免疫检查点抑制剂、小分子靶向药物、VEGF抑制剂和安慰剂干预的患者，分析在治疗开始前后30天内的抗生素使用史是否与这些干预的疗效相关。结果发现，抗生素的使用跟接受任何治疗或者安慰剂干预的不良预后都相关，而且看起来相关性都差不多（PFS的HR=1.29，OS的HR=1.36）。这也就意味着，在接受药物或者安慰剂干预的前后合并感染的患者，预后不佳，而并不是抗生素的使用降低了免疫治疗的疗效。
阿替利珠单抗的抗药抗体可能会降低T+A治疗的疗效（#4105）
T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）是目前晚期肝癌的标准一线治疗，但阿替利珠单抗的抗药抗体（ADA）发生率相对较高。ADA可能会降低药物的血药浓度，从而影响疗效，因此ADA的临床意义值得研究。这项在韩国开展的前瞻性研究评价的是在使用T+A方案第2周期时ADA的浓度与疗效的关系。
研究发现，接受治疗的17.4%的患者在第2周期时产生了较高的血清ADA浓度（≥1000 ng/ml），这些患者的阿替利珠单抗的血药浓度低于其他患者，T细胞对药物的应答也较低。疗效方面，这些患者的ORR较低（11% vs 34%），PFS和OS均较短。这一结果在两个队列中均得到了验证。
局部治疗与系统治疗的联合
HAIC与系统治疗的联合（#4073和#4106）
肝动脉灌注化疗（HAIC）作为一种局部治疗在国内得到了广泛应用，已经有多项报道其与系统治疗联合的疗效和安全性数据。今年有两项来自国内的研究分别评价了HAIC联合双达方案（贝伐珠单抗类似物+信迪利单抗）或双艾方案（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）的单中心单臂研究数据。
? 在HAIC联合双艾的研究中（TRIPLET研究），29例可评估的受试者均为BCLC C期，双艾方案用的是标准剂量。RECIST v1.1和mRECIST评价的ORR分别是70.96%和87.10%。中位PFS是9.37月，1年OS 85.8%。G3及以上AE为74.19%。
? 在HAIC联合双达的研究中，30例受试者，CNLC IIb-IIIb期，贝伐珠单抗使用的是减半剂量。mRECIST标准评价的ORR 66.7%，有14例患者接受了转化手术切除，3例接受了射频消融。没有G3/4治疗相关AE发生。
肝动脉化疗栓塞（TACE）联合 HepG2 裂解物体外刺激的 DC 细胞疫苗治疗中期肝癌（ImmunoTACE）（#4012）
在这项在英国开展的随机对照的2期研究中，55例中期肝癌患者按照 1:1 的比例随机接受TACE联合DC疫苗治疗或TACE单独治疗。主要终点方面，RECIST v1.1评估的PFS分别为18.6和10.4月（HR=0.43，P=0.02），中位OS则分别为25.7月和21.5月（HR=0.61，95% CI，0.22-1.02）。DC疫苗也提高了 TACE的缓解率，以RECIST v1.1标准评价的ORR分别为54%和29%，mRECIST标准评价的ORR分别为75%和54%。此外，DC疫苗治疗较为安全，最主要的不良反应是寒战、乏力和恶心。
寡转移的肝癌患者接受立体定向放疗（SBRT）联合信迪利单抗单抗治疗（#4071）
这是来自复旦大学附属中山医院放疗科的报道。入组的是寡转移（转移灶或复发灶数目 ≤5）的肝癌患者，接受SBRT立体定向放疗联合信迪利单抗免疫治疗。一共入组了25例患者，共32个病灶。主要终点方面，中位PFS未达到，1年PFS 70%，次要终点方面，局部控制率极好，ORR达到了96%，1年生存率未报道。治疗较为安全，仅1例患者出现了治疗相关的3级以上不良事件（肌炎3级）。对于寡转移的患者，如果转移灶在肝外或者在肝内但难以通过射频消融处理，SBRT联合免疫治疗不失为一个很好的选择。
根治性治疗后的辅助治疗
肝动脉灌注化疗（HAIC）用于合并微血管癌栓的肝癌患者术后辅助治疗的随机对照研究（#4013）
这是来自于中山大学肿瘤防治中心的报道。在这项多中心的随机对照研究中，伴有微血管癌栓的肝癌患者在手术后按照1:1的比例接受1-2周期的HAIC辅助治疗或者常规随访。一共入组了315例患者。在ITT人群中，主要终点方面，HAIC辅助治疗显著改善患者的RFS（recurrence free survival，无复发生存期）（中位RFS：27.0 vs 11.3 月，P=0.001）；中位OS未达到，HAIC 组的1、2、3年生存率分别为94.7%、87.6%、80.5%和91.9%、85.9%、77.0%。另外，HAIC作为辅助治疗安全性很好。这些疗效数据看，在RFS的获益显著，HAIC应该可以跟TACE治疗一样，可以成为肝癌的辅助治疗手段之一。
胆道系统肿瘤（BTC）
一线治疗的改进
TOPAZ-1研究的再分析：患者报告结局和各地区的分层分析（#4070和#4075）
今年年初的ASCO GI会议上，公布了其阳性结果。对于不可切除或晚期的BTC患者，与标准的吉西他滨+顺铂（GC）化疗相比，增加了度伐利尤单抗可以进一步延长患者的OS，因此度伐利尤单抗+GC方案应该可以成为BTC患者的标准系统治疗方案。正如前述，与安慰剂相比，免疫治疗一般并不会降低患者的生活质量。因此在PRO方面的分析结果也几乎没有悬念，在 GC化疗的基础上增加度伐利尤单抗，几乎在所有维度上都没有影响患者的健康相关生活质量（见下表），除了有些影响食欲。
TOPAZ-1研究还根据患者所在地区做了疗效的分层分析，分为亚洲地区、世界上的其他地区（RoW）和除了南美洲的RoW。从下表的OS终点的HR值和 95% 置信区间上限看，亚洲人群相对从免疫治疗中获益更多。
吉西他滨+顺铂+CPI-613/Devimistat 用于BTC的一线治疗（#4094）
CPI-613是一种脂酸盐类似物的中间体，可抑制三羧酸循环的丙酮酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶，可以在肿瘤细胞的线粒体内增强化疗的细胞毒性。这项在研的1b/2期研究要探索用药剂量和初步疗效。在1b期的研究中，入组了20例BTC患者，初步疗效看起来不错，ORR达到了40%（大概率高于GC化疗的历史数据），中位PFS未达到，9月PFS预期在68.1%左右，中位OS为16.3月。摘要里没有报道安全性数据，但认为安全可耐受。
吉西他滨+顺铂+安罗替尼+信迪利单抗用于BTC的一线治疗（#4100）
这是来自于浙江肿瘤医院的一项随机对照研究，将晚期或者不可切除BTC患者按照1:1的比例随机接受GC方案标准化疗或GC方案增加安罗替尼和信迪利单抗治疗。目前已经入组了48例患者。中期分析表明，GC+安罗替尼+信迪利单抗组和GC组的1年OS分别为52.5%和36.3%（P=0.437），中位PFS分别为 6.4月和5月（P=0.014），ORR分别为37.5%和26.7%，联合治疗组的G3/4 治疗相关AE发生率较高，两组分别为69.2%和38.7%。尽管目前GC+度伐利尤单抗是BTC的标准一线治疗方案，但是疗效还不够满意，在免疫治疗的基础上增加多靶点的小分子靶向药物可以进一步提高抗肿瘤活性，例如仑伐替尼、安罗替尼等，都是有吸引力的做法。
吉西他滨+替吉奥+特瑞普利单抗用于BTC的一线治疗（#4081）
这是一项来自复旦大学附属中山医院肿瘤内科的单臂研究，在时公布过初步的研究结果，当时报告的是34例患者的数据。目前这项研究已经完成，总共入组了50例BTC患者。疗效方面，中位PFS 7.0月，中位OS 15.0 月。在可评估的49例患者中，ORR 30.6%。安全性方面，3-4级治疗相关的不良反应主要是白细胞减少（38.0%），中性粒细胞减少（32%），皮疹（6%）等。在生物标志物的探索性研究中，CPS ≥1的患者有更长的PFS，而肿瘤突变负荷则与PFS不相关。目前BTC的标准治疗方案应是吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗，从这项研究看来，如果患者对铂类化疗不能耐受，则也可以将顺铂换成替吉奥。最近，这项研究已经全文发表了，有兴趣的可以去看看详细数据。
后线治疗的探索
DS8201 用于表达HER2的BTC后线治疗（#4006）
DS8201是靶向HER2的抗体偶联药物，在肺癌和乳腺癌领域已经获得了惊人的疗效数据。部分BTC也会表达 HER2，其中以胆囊癌的比例相对较高。在这项单臂的2期研究中，研究者募集了一组表达HER2的BTC患者，包括阳性者（IHC3+ or IHC2+/ISH+）22例，低表达者8例。HER2阳性的患者中，ORR达到了36.4%，包括2例 CR，中位PFS和中位OS分别为4.4月和7.1月。在HER2低表达的患者同样可以观察到疗效，ORR为12.5%。相较而言，治疗的不良反应还是相对较高，G3级以上AE发生率达到了81.3%；有25%的患者出现了不同级别的间质性肺炎。
曲妥珠单抗+FOLFOX用于高表达HER2的BTC 的二线治疗（KCSG-HB19-14）（#4096）
这是一项来自于韩国的单臂研究，入组的是HER2高表达BTC患者，在标准的二线化疗FOLFOX的基础上增加了曲妥珠单抗。一共入组了34例受试者，中位随访了9.9月，ORR达到了29.4%，这显然高于FOLFOX用于二线化疗时忽略不计的ORR，中位PFS 5.1 月，中位OS未达到。G3及以上的治疗相关AE发生率85.3%，主要是粒细胞减少和外周神经病，看起来主要还是化疗的不良反应。现在HER2阳性的BTC的二线选择还是比较多样的，虽然还没有随机对照研究的数据，但曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 应该是一个不错的选择，可获得 23%的ORR，但AE发生率要比这个曲妥珠单抗+化疗低很多。
度伐利尤单抗+曲美木单抗（D+T）用于 BTC 的二线治疗
这是在法国开展的多中心研究。接受过铂类化疗进展后的BTC患者使用D+T方案作为二线治疗。研究之初使用的是小剂量T药使用4次后停药，后来改成了大剂量的T药使用一次，即T300+D或称STRIDE方案。总共入组了106例患者，6月OS 59.2%，中位OS 8.0 月，PFS 2.5月，ORR 9.7%。整体而言， BTC接受单免疫或者双免疫治疗抗肿瘤活性都必要一般，还是需要联合化疗或者小分子靶向药物。而对于有特定靶点变异的患者（例如HER2、FGFR2、IDH1等），还应该积极寻求针对这些特定的靶向药物进行二线治疗。
硼替佐米用于PTEN缺陷的肝内胆管癌的治疗（#4092）
硼替佐米是一种蛋白酶抑制。这是一项来自于东方肝胆外科医院的小型的II期研究。既往的机制研究显示，硼替佐米用于PTEN缺陷的肝内胆管癌具有一定的抗肿瘤活性。研究者筛选了130例患者，其中15（11.5%）的患者PTEN缺陷入组了这个研究。在13例可评估的患者中，3例（23.1%）患者出现了肿瘤缓解，中位PFS 2.3月，中位OS 9.6月。一线治疗失败的BTC患者推荐接受基因检测，如有PTEN的缺陷，硼替佐米应该值得一试。
Neratinib 用于HER2突变的胆道系统肿瘤（#4079）
我们知道HER2高表达或扩增的胆管癌患者使用抗HER2的药物（例如前述的 DS8201）具有较强的治疗价值，但是少有针对HER2突变的药物。Neratinib 是一个不可逆的泛HER2抑制剂，在这个叫做SUMMIT的篮子研究中，募集了一组HER2突变的BTC患者。共有25例接受常规治疗进展的患者入组本研究，其中11例是胆管癌、10例胆囊癌、4例壶腹部癌，S310F突变占48%，V777L 突变占17%。疗效相对一般，ORR为16%，中位PFS和OS分别为2.8和5.4月。腹泻是最主要的不良反应。
对BTC进行基因分析并发现免疫治疗的优势人群（#4083）
这是斯隆凯特琳医院（MSK）对1190例患者，共1346个样本进行基因组分析的结果。这种大宗的基因检测结果还是相对少见，对于针对特定靶点的药物开发应该很有意义。一些干预价值的靶点包括：IDH1突变（13%），IDH2突变（3%）, FGFR2融合（9%），ERBB2扩增（5%）、BRAF V600E突变（2%）、RNF43变异（2%）、POLE变异（2%）、 NTRK1融合（<1%）。
一些同源重组缺陷（HRD）的患者可能是免疫治疗的潜在优势人群，包括BRCA1/2、PALB2和BAP1的致病性改变，MSI-H（MSIsensor ≥10），以及肿瘤突变负担（TMB）>10。大约有17%的患者符合这些特征之一，其中32例接受了免疫检查点抑制剂治疗。这32例患者的疗效数据的确不错，中位PFS达到了5.6月，中位OS达到了33.4月。
根治性治疗后的辅助治疗
GC方案与卡培他滨对比用于肝外胆管癌辅助治疗的随机对照研究（STAMP）（#4019）
基于BILCAP研究，卡培他滨成为了BTC手术后的标准辅助治疗方案。今年 ASCO GI会议上日本学者开展的JCOG1202 ASCOT研究提示替吉奥也可以作为一种辅助治疗。一般来说，晚期肿瘤使用有效的化疗方案可能可以潜在用于预防肿瘤复发。这项在韩国开展的随机对照研究就是将吉西他滨+顺铂的方案（GC）与标准的卡培他滨进行对比，用于伴有淋巴结转移的肝外胆管癌患者的辅助治疗。研究一共入组了101例患者，在中位随访28.7月后，主要终点方面，GC和卡培他滨组的中位DFS分别为14.3月和11.1月（HR=0.96，P=0.86），中位OS均为35.7月（HR=1.08，P=0.81）。看起来两组的疗效相似，但是GC组的G3-4 AE要高很多，两组分别为84%和16%。因此，吉西他滨仍然应该是BTC辅助治疗的标准，替吉奥可以作为一种替代。
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