新冠疫情：全球721万例！阿斯利康BTK抑制剂Calquence：改善大多数重症
2020年06月09日讯 /生物谷BIOON/ --目前，国外新冠肺炎疫情仍在迅速蔓延。根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》，截止2020年06月09日18时，全球累计确诊超过721.7万例，国外累计确诊713.2万例、死亡40.4万例。其中，美国累计确诊202.6万例，死亡11.3万例。
新冠疫情形势空前严峻，各国政府正在紧急授权，将有潜力的药物/疗法用于重症新冠肺炎的治疗，其中包括抗逆转录病毒药物、抗疟疾药物、抗炎药、康复期血浆等。当前，有多家药企已经投身新型冠状病毒肺炎（COVID-19）药物/疫苗研发行列。
近日，阿斯利康宣布，发表于《科学免疫学》（Science Immunology）上的研究结果显示，抗癌药BTK抑制剂Calquence（acalabrutinib，阿卡替尼）可减少炎症标志物，并改善重症COVID-19患者的临床预后。文章标题为：Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severe COVID-19。
这篇文章中，由19例患有COVID-19疾病和严重缺氧和/或炎症的住院患者组成的同行评议病例系列，是由包括阿斯利康科学家在内的美国研究人员合作完成，由美国国立卫生研究院（NIH）国立癌症研究所（NCI）的Wyndham Wilson博士和Louis Staudt博士领导。
文章描述了对由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的严重呼吸系统疾病患者使用Calquence治疗的效果。病毒诱导的超免疫反应或“细胞因子风暴”被认为是这些患者呼吸系统疾病的主要致病机制，有证据表明，失调的BTK依赖性肺巨噬细胞信号传导介导了这种细胞因子风暴，并在COVID-19肺炎中发挥作用。
根据文章，19例重症COVID-19（11例补充氧气、8例机械通气）住院患者进行了Calquence标签外（off-label）用药，其中的18例在基线时有增加的氧气需求。在10-14天疗程中，Calquence改善了大多数患者的氧合，通常在1-3天内，并且没有明显的毒性。
炎症指标——C反应蛋白（CRP）和白细胞介素6（IL-6）在大多数患者中很快恢复正常，淋巴细胞减少症也很快恢复正常，相应地氧合改善。在Calquence治疗结束时，补氧队列中有72.7%（8/11）的患者已停止补氧，呼吸室内空气；机械通气队列中有50%（4/8）的患者已成功拔管、25%（2/8）的患者呼吸室内空气。
体外分析显示，与健康志愿者的血液单核细胞相比，重症COVID-19患者的血液单核细胞显示出显著升高的BTK活动（自身磷酸化）和增加的IL-6产生。
这些结果表明，用BTK抑制剂靶向过度宿主炎症是重症COVID-19的一种治疗策略。基于该结果，阿斯利康已启动了一项验证性的国际前瞻性随机对照临床试验。
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁José Baselga表示：“支持调查使用Calquence治疗重症COVID-19患者有很强的科学依据。在此次病例系列中展现出的令人鼓舞的初步数据，为启动全球II期试验、特别是CALAVI项目提供了信息。我们期待在这些试验中尽快完成招募并获得数据，以进一步了解这种潜在的治疗方法对患者意味着什么。”
COVID-19患者中BTK依赖性超敏免疫反应模型（点击图片查看大图）
CALAVI项目：今年4月中旬，阿斯利康宣布启动CALAVI项目，评估Calquence治疗重症患者COVID-19感染相关的过度免疫反应（细胞因子风暴）的潜力。该项目包括2项随机、开放标签、多中心、全球性临床试验，一项在美国开展，一项在美国以外地区（包括欧洲、日本、南美）开展，评估Calquence联合最佳支持治疗（BSC）、单用BSC治疗有呼吸系统并发症的COVID-19住院患者，主要疗效指标是治疗后存活且无呼吸衰竭的患者数量。
COVID-19：这是由严重急性呼吸道综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的一种新的大流行性疾病。大多数COVID-19病例（约80%）是轻度呼吸道疾病。然而，部分患者需要住院治疗，主要是由于肺炎，并可迅速发展为严重急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症（ARDS），这与高死亡率相关。通过调节肺巨噬细胞、树突状细胞和/或中性粒细胞，病毒诱导的细胞因子风暴或“超免疫反应”被认为是这些患者中ARDS的主要致病机制。
Calquence：这是新一代选择性BTK抑制剂，与BTK共价结合，从而抑制其活性。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、运输、趋化和粘附所必需的多个通路的激活。在美国和其他一些国家，Calquence被批准用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及套细胞淋巴瘤（MCL）。
BTK抑制：在肺巨噬细胞中，BTK是TNFa、IL-6、IL-10和MCP-1等多种细胞因子和趋化因子产生的关键调节因子。BTK抑制降低了这些细胞因子的产生，因此是减少COVID-19呼吸系统并发症的一个有前途的策略。
有证据表明，失调的BTK依赖性巨噬细胞信号可能是SARS-COV-2过度炎症反应的核心，并在COVID-19肺炎和ARDS中发挥作用。巨噬细胞中的TLR3、TLR7和TLR8能识别SARS-COV-2等病毒的单链RNA，并通过BTK依赖性激活NF-kB和IRF3启动信号传导，从而触发多种炎性细胞因子和趋化因子的产生。在淋巴结恶性肿瘤患者中，治疗性抑制BTK导致促炎细胞因子和趋化因子降低，这支持了BTK抑制的作用。在小鼠流感模型中，也观察到了类似的发现，BTK抑制也降低了这些炎症介质，并将小鼠从致命的急性肺损伤中解救出来。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Calquence showed promising clinical improvement in majority of 19 hospitalised COVID-19 patients